重組人血小板生成素對化療后血小板減少癥患者白細胞計數(shù)和炎性因子的影響

潘佳 繆東 李國杰

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院血液科，河南 開封 475000)

化療是目前治療急性白血病的最主要方式，其目的主要是為了抑制白血病細胞的生長和繁殖，控制白血病細胞進展。由于對腫瘤細胞缺乏特異性，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時會對人體正常細胞造成影響，導(dǎo)致機體某些正常功能受到抑制，引起惡心嘔吐、脫發(fā)、血小板減少癥等一系列副作用，尤以血小板減少癥最為嚴重。

研究顯示，白細胞計數(shù)低于20×109·L-1時出血傾向的風(fēng)險顯著增加，如果發(fā)生腦出血或消化道出血則可能危及患者生命[1]。輸注血小板、重組白細胞介素-11(Recombinant interleukin-11，rhIL-11)是治療急性白血病化療后血小板減少癥的主要方法。前者起效時間短，預(yù)防出血和止血效果好，多用于危急重癥；后者雖然證實有效，但副作用較多，特別是可致死的心臟毒性，導(dǎo)致治療風(fēng)險較大[2-3]。重組人血小板生成素(Recombinant interleukin-11，rhTPO)是一種促進巨核細胞和PLT 生成生長因子，被批準用于惡性腫瘤化療引起的白細胞減少。本研究報道了rhTPO治療急性白血病化療后血小板減少癥的臨床效果，同時探討了對患者炎性因子水平的影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

所有113例納入對象均為我院在2016年1月至2018年6月收治的符合《血液病診斷與療效標準》[4]的急性白血病患者。

納入標準：(1)符合急性白血病診斷標準；(2)接受2個周期以上化療；(3)白細胞計數(shù)<70×109·L-1。

排除標準：(1)未能接受2個周期以上化療；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并感染或免疫系統(tǒng)疾??；(4)肝腎功能嚴重不全；(5)潛在出血傾向。

將所有患者按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和研究組。對照組51例患者中男性27例、女性24例，年齡19～68歲，平均年齡46.1±10.5歲，病程1～3年，平均病程1.74±0.51年腫瘤類型：急性髓系白血病34例、急性淋巴細胞白血病17例，急性髓系白血病化療方案：DA方案9例、ID方案7例、TA方案5例、MA方案4例、EA方案4例、HA方案5例，急性淋巴細胞白血病化療方案：均為VDP方案。研究組52例患者中男性29例、女性23例，年齡21～73歲，平均年齡47.0±13.6歲，，病程1～4年，平均病程1.69±0.60年，腫瘤類型：急性髓系白血病37例、急性淋巴細胞白血病15例，急性髓系白血病化療方案：DA方案11例、ID方案7例、TA方案7例、MA方案5例、EA方案3例、HA方案4例，急性淋巴細胞白血病化療方案：均為VDP方案。比較兩組患者得性別、年齡、腫瘤類型、化療方案等基本資料，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

研究組：皮下注射rh-TPO治療，15000 U·d-1，血小板計數(shù)低于30×109·L-1時開始使用，用藥時間7～14 d，當血小板計數(shù)升高至超過50×109·L-1或者用藥時間達到14d時停止用藥。

對照組：皮下注射rhIL-11治療，1.5mg·d-1，血小板計數(shù)低于30×109·L-1時開始使用，用藥時間7～14 d，當血小板計數(shù)升高至超過50×109·L-1或者用藥時間達到14 d時停止用藥。

1.3 觀察指標

1.3.1白細胞計數(shù)水平

抽取患者入院時和治療2 d、7 d、14 d時的空腹靜脈血，檢測血常規(guī)并記錄血小板計數(shù)，同時記錄兩組患者血小板計數(shù)水平<50×109·L-1持續(xù)時間，恢復(fù)至>70×109·L-1所需時間和恢復(fù)至>100×109·L-1所需時間。

1.3.2炎性因子水平

抽取患者入院時和治療2 d、7 d、14 d時的空腹靜脈血，采用ELISA法檢測IL-4和IL-8水平。

1.3.3不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 白細胞計數(shù)比較

兩組患者入院時和治療2 d時血小板計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療7 d和14 d時研究組患者血小板計數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。研究組患者血小板計數(shù)水平<50×109·L-1持續(xù)時間，恢復(fù)至>70×109·L-1所需時間和恢復(fù)至>100×109·L-1所需時間均短于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前白細胞計數(shù)水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

表2 兩組患者血小板計數(shù)改善時間比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.2 炎性因子水平比較

兩組患者入院時和治療2d時IL-4和IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療7d和14d時研究組患者IL-4和IL-8水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組中發(fā)生惡心和輕微頭痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.87%，對照組中發(fā)生發(fā)熱2例、惡心嘔吐2例、心動過速1例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.20%。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

骨髓抑制是化療的必然并發(fā)癥，可引起的血小板減少，導(dǎo)致發(fā)生出血相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險顯著增加，影響患者治療進程和規(guī)范性，難以達到理想的治療效果。IL-11是由骨髓基質(zhì)細胞分泌的細胞因子。其生理作用與人體內(nèi)源性白細胞介素類似，具有多向刺激造血作用。rhIL-11是臨床用于治療血小板減少癥的藥物之一[5]。研究顯示，rhIL-11可在造血干細胞和巨核祖細胞增殖的各個階段發(fā)揮作用，促進巨核細胞的成熟分化，進而升高血小板數(shù)量，同時rhIL-11還有增強血小板功能的作用。但隨著臨床應(yīng)用的增多，也發(fā)現(xiàn)了rhIL-11的不足之處，即較高的副作用發(fā)生率。rhIL-11常見的副作用有水鈉潴留、頭痛、乏力、惡心嘔吐等，除此之外rhIL-11還具有顯著的心臟副反應(yīng)，如心律失常、心源性暈厥等[6]。我們在實際臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，rhIL-11起效時間較長，對于治療反復(fù)輸注血小板無效者和難治性急性白血病化療后血小板減少效果不佳。

rhTPO屬于血小板刺激因子，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理作用與內(nèi)源性血小板生成素類似，并具有較高的特異性。體外基礎(chǔ)研究證實，rhTPO在巨核細胞增殖、分化、成熟和分裂成有功能的血小板的過程中扮演重要角色，能夠特異性地升高血小板[7]。同時，研究還表明rhTPO可與IL-11、干細胞因子(Stem cell factor，SCF)、促紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)等產(chǎn)生協(xié)同作用，有助于血小板的快速恢復(fù)，且維持在較高水平。本研究結(jié)果顯示，rhTPO治療7d和14d時患者白細胞計數(shù)水平高于rhIL-11治療的患者。同時患者白細胞計數(shù)升高至較高水平(70×109·L-1、100×109·L-1)的時間更短，提示rhTPO升高血小板起效時間更快。炎性因子在急性白血病發(fā)病、進展中有重要意義，我們也比較了兩組患者治療期間患者IL-4和IL-8水平的變化情況，結(jié)果顯示rhTPO治療的患者治療7d和14d時的IL-4和IL-8水平顯示低于rhIL-11治療的患者，與陶紅等[8]的報道一致，提示rhTPO還有減輕炎性反應(yīng)的作用。關(guān)于rhTPO的不良反應(yīng)，報道常見發(fā)熱、肌肉酸痛、乏力等，本研究中rhTPO治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于rhIL-11治療的患者，但無統(tǒng)計學(xué)差異，與王文嫻等[9]報道不一致，可能與本研究納入的樣本量較小有關(guān)。

總之，相比于rhIL-11，rhTPO能夠在較短時間內(nèi)恢復(fù)急性白血病患者白細胞計數(shù)至較高水平并保持，同時也有助于降低炎性因子水平，治療期間不良反應(yīng)較少。