聯(lián)合抗瘧藥治療紅斑狼瘡對其生存率的影響*

王 帆，馮學兵，孫凌云

南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院 風濕免疫科，南京 210008

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病死率較正常人群高4倍的多系統(tǒng)自身免疫性疾病[1]。盡管糖皮質激素和免疫抑制劑的使用已經顯著改善了SLE患者的預后，但疾病的復發(fā)和長期使用這兩類藥物的副作用仍然使得該病患者死亡率較高。

抗瘧藥物被用于治療SLE的歷史已有數十年，羥氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）和氯喹（chloroquine，CQ）均為抗瘧藥物，現(xiàn)以抗瘧藥統(tǒng)稱，是目前治療SLE的基礎用藥?？汞懰幫ㄟ^調節(jié)免疫機制，有改善生存質量[2]、預防器官損傷[3]、降低膽固醇[4]和抗血栓形成[5]等作用。目前對抗瘧藥的研究多見于歐美研究者，我國臨床上抗瘧藥對SLE患者長期預后的作用還有待進一步分析。本文回顧性收集住院患者資料，以是否使用抗瘧藥分組，進行大于15年的長期隨訪，比較兩組生存率，為我國SLE患者的抗瘧藥使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過電話、門診和住院部隨訪了自1999年1月1日~2009年12月31日首次在我院風濕免疫科住院的SLE患者，最終的生存狀態(tài)截止至2015年4月，如患者失訪則被排除在研究之外。所有病例符合1997年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準。

將此SLE病例分兩類：常規(guī)治療組和常規(guī)治療基礎上聯(lián)用HCQ或CQ的抗瘧組。

1.2 觀察指標

調閱符合入組時間的患者的住院病歷，使用HCQ或者CQ的患者為使用抗瘧藥組，沒有使用HCQ或CQ的患者為未使用抗瘧藥組。記錄患者的入院時間、診斷時間、病程、入院年齡、性別、隨訪時間、生存狀態(tài)。若死亡則死亡時間為隨訪終點。病情評估使用SLE疾病活動性指數（SLEDAI）[6]表示病情活動度，使用SLE國際臨床協(xié)作組（SLICC）/美國風濕病學會（ACR）損傷指數（SDI）[7]評估臟器損害。按照研究項目記錄患者臟器和系統(tǒng)受累情況[8]：①皮膚黏膜：皮疹、黏膜潰瘍、皮膚血管炎、脫發(fā)、指端血管梗死、血管性水腫等；②骨骼肌肉：關節(jié)炎、肌炎、肌痛；③神經精神：頭痛、腦血管炎、腦血管病、脫髓鞘綜合征、脊髓病、小腦共濟失調、精神病等；④心臟呼吸：心肌炎、肺間質病變、肺泡出血/血管炎、心衰、心律失常等；⑤消化系統(tǒng)：腹膜炎、腹水、肝功能異常、腸系膜血管炎、狼瘡性胃腸炎等；⑥眼部：角膜炎、視網膜炎、視神經炎；⑦腎臟：蛋白尿、血尿、血清肌酐上升、腎小球濾過率異常等；⑧血液系統(tǒng)：溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少。

記錄患者自身抗體是否陽性：抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、抗磷脂抗體。記錄患者用藥情況，包括激素、環(huán)磷酰胺和其它免疫抑制劑（如來氟米特、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、酶酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素等）。

1.3 統(tǒng)計學處理

用GraphPad Prism 5.0軟件作數據處理。生存分析用SPSS17.0軟件進行Kaplan-meirer法繪制生存曲線，生存率的比較用Log Rank檢驗。計量資料用均數±標準差（s）表示，均數比較使用 t檢驗；計數資料采用例數與百分數（n，%）表示，率的比較使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本信息

共入組SLE患者200例，其中使用抗瘧藥的106例，未使用抗瘧藥的94例，見表1。使用抗瘧藥組平均年齡33.0±10.4歲，入院時平均病程4.4±7.2年，女性有100例，占94.3%；而未使用抗瘧藥組平均年齡36.8±10.9歲，較使用組年齡稍長，入院時平均病程4.8±6.2年，女性有88例，占93.6%。兩組患者性別、病程、疾病活動度的SLEDAI評分、器官損傷評分SDI等無統(tǒng)計學差異。使用抗瘧藥組皮膚黏膜受累者所占比例較高，共72人，占67.9%；未使用抗瘧藥組皮膚黏膜受累者所占比例較低，共39人，占41.5%。在神經精神、心臟呼吸、消化系統(tǒng)、眼部、腎臟及血液系統(tǒng)等受累方面，兩組無統(tǒng)計學差異。兩組在自身抗體譜：抗dsDNA抗體、抗Sm抗體和抗磷脂抗體并無不同。兩組在用藥方面：使用激素、環(huán)磷酰胺、其它免疫抑制劑的比例也無統(tǒng)計學差異。

2.2 生存分析

使用抗瘧藥組至隨訪時止，共有10人死亡；未使用抗瘧藥組死亡21人。對兩組患者進行生存率比較：使用抗瘧藥組 1、3、5、10、15 年生存率分別為97.1%、93.3%、93.3%、91.9%、91.9%； 未使用抗瘧藥組，上述年份的生存率分別為90.4%、85.1%、80.9%、77.4%、74.1%。兩組生存曲線見圖1，生存率存在統(tǒng)計學差異（P=0.01）。提示抗瘧藥對SLE患者有保護作用，能提高生存率。

表1 兩組患者基本信息比較±s，n（%）]

表1 兩組患者基本信息比較±s，n（%）]

項目 使用抗瘧藥（n=106）未用抗瘧藥（n=94） t/χ2 P年齡/歲 33.0±10.4 36.8±10.9 2.53 0.01性別（女） 100（94.3） 88（93.6） 0.05 0.83病程 4.4±7.2 4.8±6.2 0.48 0.63入院 SLEDAI 14.2±7.9 13.8±8.8 0.35 0.72入院 SDI（≥1） 1.3±0.6 1.7±0.8 1.57 0.12皮膚黏膜受累 72（67.9） 39（41.5） 14.10 0.00神經精神受累 4（3.8） 7（7.4） 1.29 0.26心臟呼吸受累 25（23.6） 32（34.0） 2.67 0.10消化系統(tǒng)受累 27（25.5） 21（22.3） 0.27 0.60眼部受累 0（0.0） 1（1.1） 1.13 0.29腎臟受累 64（60.4） 64（68.1） 1.29 0.26血液系統(tǒng)受累 49（46.2） 39（41.5） 0.45 0.50抗 dsDNA（+） 48（45.3） 35（37.2） 3.01 0.22抗 Sm（+） 33（31.1） 25（26.6） 1.59 0.45抗磷脂抗體（+） 13（12.3） 8（8.5） 1.42 0.49激素 105（99.1） 92（97.9） 0.47 0.49環(huán)磷酰胺 72（67.9） 61（64.9） 0.21 0.65其它免疫抑制劑 12（11.3） 7（7.4） 0.87 0.35

圖1 兩組SLE患者生存率比較

3 討 論

2007年歐洲風濕病聯(lián)盟（European League A-gainst Rheumatism，EULAR）專家共識認為，HCQ 為治療SLE的基礎用藥。本院200例首次入院且未失訪的SLE患者，隨訪時間長達16年，結果顯示，使用抗瘧藥的患者1年和3年生存率分別為97.1%和93.3%，而未使用抗瘧藥患者，1年和3年的生存率分別為90.4%和85.1%；1年和3年的短期生存率使用抗瘧藥組有上升趨勢；5、10、15年的長期生存率，使用抗瘧藥組和未使用抗瘧藥組的分別為93.3%、91.9%、91.9%和80.9%、77.4%、74.1%；比較兩組總生存率存在統(tǒng)計學差異（P=0.01）。因此，HCQ和CQ兩種抗瘧藥在長期治療中可以改善SLE患者生存率。

HCQ和CQ均為4-氨基喹啉衍生物抗瘧藥。CQ的側鏈為乙基，HCQ的側鏈為羥乙基，其毒性較CQ低，臨床上選用亦多。HCQ口服給藥后大部分經胃腸道吸收，體內分布廣泛，如皮膚、視網膜色素上皮、肝臟和脾臟等，可通過胎盤，在人體半衰期5～40天，需4～6個月達到穩(wěn)態(tài)，最后由腎臟排出。

兩藥為弱堿性分子，通過增加細胞內室的pH值來干擾吞噬功能，破壞自體抗原（親和力低）的選擇性遞呈，但不影響外源性抗原[9]。除了改變抗原遞呈，兩藥還可能阻斷T細胞在有絲分裂原或同種抗原刺激下的增殖反應。多項實驗數據顯示，抗瘧藥對細胞因子［白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-17、IL-22、干擾素 α（IFNα）和 γ 和/或腫瘤壞死因子（TNFα）］產生抑制作用[10]。有關 HCQ與細胞凋亡關系有兩種說法：HCQ已被證明能誘導外周血淋巴細胞凋亡[11]；但一些實驗結果表明，HCQ對淋巴細胞具有抗凋亡作用。在SLE患者中，這種抗凋亡作用似乎與其干擾巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞中的抗原加工有關[12]。其他作用機制包括抑制DNA聚合酶或抑制磷脂酶A2的活性。最近有這樣一種觀點，即在SLE中HCQ的關鍵活性可能是對toll樣受體 （Toll-like receptor，TLR）激活的抑制。TLRs是與先天免疫有關的受體，似乎在包括SLE在內的自身免疫疾病中具有特別重要的作用[13]。TLRs最早是以其區(qū)分微生物大分子和宿主組織的能力而聞名，從而快速激活先天免疫系統(tǒng)。然而，近年來越來越明顯的是，某些特定的宿主分子，特別是核酸，可以作為內源性TLR配體，可能促進對受損組織的反應。酸性溶酶體環(huán)境有利于核酸與細胞內TLR的結合。如前所見，HCQ抑制細胞內定位的TLRs（如 TLR3、7、8、9）的信號依賴的內質體酸化。在過去的十年中，HCQ和CQ對TLRs與核酸配體相互作用的抑制作用已經得到證實。Leadbetter EA等[14]在轉基因小鼠模型中已經證明，激活的淋巴細胞產生類風濕因子需要激活TLR9。在這項研究中，CQ通過抑制內質體中TLR9來阻斷類風濕因子的產生。Sacre K等[15]研究表明，接受HCQ治療的SLE患者的漿細胞樣樹突狀細胞在TLR-9和TLR-7激動劑刺激下不能產生IFNα和TNFα（這些細胞組成性表達 TLR9和 TLR7）[15]。最后，正如 Lafyatis R 等所強調的[13]是，HCQ 體內濃度（高于 1 000 ng·mL-1）與隨后的SLE發(fā)作頻率降低相關[16]，與能夠在體外阻斷細胞內TLR的濃度范圍相同[14]。

在本研究中，使用抗瘧藥的患者皮膚黏膜受損的比例較高，這與該類藥物對皮膚病變有確切療效有關，故SLE伴皮損患者更傾向于使用抗瘧藥。在兩組患者中，未使用抗瘧藥組的年齡稍長，此為本研究的選擇偏倚，但是長期的觀察性隊列研究對疾病的分析也很重要，因為SLE患者是一組異質性人群，這樣的研究反而比隨機對照篩選出的均一性的人群更符合實際，也更接近于臨床用藥實際[17]。本研究表明，使用抗瘧藥組的 1、3、5、10、15 年生存率均比未使用抗瘧藥組要高，且差異有統(tǒng)計學意義。該結果與多項國際研究結果一致：一項平均隨訪41.8個月的多民族（包括高加索人、非裔美國人、墨西哥人等）的研究顯示，使用HCQ可以提高生存率[2]。另一項在西班牙開展的歷時15年的研究表明，服用HCQ者累計生存率顯著高于未服用者[18]。其它有關抗瘧藥治療SLE的研究還證實，HCQ能減少新發(fā)臟器損害[19]，減少感染發(fā)生率[20]，降低膽固醇[4]以及抗血栓形成[5]。相比于國外較全面的研究，我國抗瘧藥對SLE患者的保護作用的研究還較少，觀察療效的時間較短，只在14天左右[21]，較長的可達7個月[22]，且多為疾病活動性評估，長期隨訪的預后判斷資料很少。

綜上所述，抗瘧藥（包括HCQ和CQ）對我國的SLE患者有保護作用，可以改善患者的長期預后，但必須承認，本研究為單中心回顧性研究，有一定的局限性，未來需進一步開展前瞻性、隨機對照的大樣本量研究，提供更有力的證據支持。