PRODIGE 24-ACCORD研究解讀

【簡評(píng)】

PRODIGE 24-ACCORD研究應(yīng)該說是2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上胰腺癌領(lǐng)域最吸引眼球的口頭報(bào)告。該研究旨在比較改良的FOLFIRINOX三藥方案對(duì)照單藥吉西他濱在胰腺癌輔助治療中的效果，令人振奮的不僅在于主要終點(diǎn)無疾病生存期（disease-free survival，DFS）接近1倍的提高（21.6個(gè)月vs12.8個(gè)月），也在于所有研究者更為看重的次要終點(diǎn)之一總生存期（overall survival，OS）的大幅度提高（54.4個(gè)月vs35.0個(gè)月）。

該研究是胰腺癌領(lǐng)域首項(xiàng)OS超過50個(gè)月的研究，也是胰腺癌研究領(lǐng)域OS最長的研究。它夯實(shí)了改良的FOLFIRINOX三藥方案在胰腺癌治療中的堅(jiān)實(shí)地位，也無愧于N Engl J Med點(diǎn)評(píng)之“胰腺癌的一線希望”。然而興奮之余，仍有以下問題需要我們冷靜思考：

⑴橫向比較CON-001、ESPAC04、JASPAC01和PRODIGE 24-ACCORD等多項(xiàng)胰腺癌輔助治療的研究，可以看出無論對(duì)照組和治療組如何設(shè)置，各研究中吉西他濱單藥組的DFS或無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）穩(wěn)定在11～13個(gè)月，由此間接證實(shí)了PRODIGE 24-ACCORD研究具有相當(dāng)?shù)拇硇?；而不同的是，PRODIGE 24-ACCORD研究中，兩組的OS均較以往研究有了明顯的延長，特別是吉西他濱單藥組的OS達(dá)到了空前新高，可想而知，OS的延長主要得益于進(jìn)展后一線治療方案的進(jìn)步。如吉西他濱組75.8%的患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后應(yīng)用了FOLFIRINOX方案，而三藥組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后也有白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案選擇；那么，改良的三藥方案的優(yōu)勢(shì)究竟是在于輔助治療還是晚期的一線治療，三藥組OS的延長是得益于晚期一線治療還是輔助治療，都是值得思考和進(jìn)一步探究的問題。

⑵在本項(xiàng)研究報(bào)道之前，日本的JASPAC01是最為矚目的胰腺癌輔助治療的研究，術(shù)后僅應(yīng)用S-1（替吉奧）單藥就獲得了不劣于甚至優(yōu)于吉西他濱單藥的OS數(shù)據(jù)，且兩組的不良反應(yīng)相似；而本項(xiàng)研究中，盡管三藥方案較吉西他濱無論DFS還是OS都有了大幅的提高，但相應(yīng)的骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉及黏膜炎等多項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著增加。那么在臨床實(shí)踐中，一個(gè)是單藥口服不良反應(yīng)較輕、依從性較好的輔助治療方案，另一個(gè)是三藥靜脈輸注且不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，DFS或RFS相似，但OS有一定優(yōu)勢(shì)的方案，又該如何選擇？試想，在亞洲人群中，S-1單藥對(duì)照改良的FOLFIRNOX輔助治療胰腺癌術(shù)后患者的臨床研究又會(huì)是怎樣的結(jié)果？

⑶胰腺癌的治療盡管有了一線曙光，但與其他瘤譜的靶向及免疫治療時(shí)代仍有很遙遠(yuǎn)的距離，畢竟我們還停留在化療時(shí)代。正如Kindler教授對(duì)該研究的點(diǎn)評(píng)中所說，是否術(shù)后給予6個(gè)月的輔助化療就是適合的治療順序？是否術(shù)前給予改良的三藥方案能夠進(jìn)一步提高生存率？三藥方案是否可降低切緣陽性者的局部復(fù)發(fā)率？放療在這類患者圍手術(shù)期治療中的地位又是如何？胰腺癌的化療時(shí)代仍有很多臨床問題需要進(jìn)一步的前瞻性臨床研究來回答，期待中國學(xué)者能為胰腺癌的治療提供更多的證據(jù)。

本期分享的是2018年12月在N Engl J Med上發(fā)表的PRODIGE 24-ACCORD研究，旨在比較改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX，即伊立替康+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）和吉西他濱單藥方案在胰腺癌輔助治療中的療效和安全性[1]。

1 研究背景

胰腺癌被稱為“癌中之王”。雖然胰腺癌并不是最常見的惡性腫瘤，全球每年發(fā)病人數(shù)約46萬，發(fā)病率為4.8/10萬，發(fā)病率在各類惡性腫瘤中排第15位。但是每年死亡人數(shù)約43萬，死亡率為4.4/10萬，幾乎和發(fā)病率相當(dāng)，在各類腫瘤死亡率排名中上升至第9位[2]。全球大部分國家的胰腺癌5年生存率不足10%[3]，出診時(shí)能夠手術(shù)切除的患者只占20%。術(shù)后無輔助化療的患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間為6個(gè)月，即使接受輔助治療后大部分患者的總生存期（overall survival，OS）仍短于3年。

對(duì)于胰腺癌的治療，手術(shù)切除是潛在根治胰腺癌的唯一手段。根據(jù)是否手術(shù)切除可以將胰腺癌大致分為可切除、臨界可切除和不可切除幾類。對(duì)于臨界可切除和不可切除的胰腺癌患者以化療為主，盡可能爭取手術(shù)切除的機(jī)會(huì)?？汕谐囊认侔┗颊呤走x手術(shù)治療，而輔助化療或輔助放化療是術(shù)后治療必不可少的一部分（圖1）。

圖1 胰腺癌治療框架Fig.1 Treatment framework of pancreatic cancer

回顧胰腺癌輔助治療研究的變遷：2001年ESPAC-1是胰腺癌輔助治療的研究，采用氟尿嘧啶單藥輔助化療對(duì)比單純手術(shù)治療，結(jié)果顯示，OS和5年生存率有明顯獲益[4]；2007年CONKO-001研究結(jié)果顯示，吉西他濱單藥輔助化療對(duì)比單純手術(shù)OS和無病生存期（disease-free survival，DFS）也有明顯的延長[5]。之后的研究對(duì)比氟尿嘧啶單藥和吉西他濱單藥的效果差異。RTOG 9704和ESPAC3結(jié)果顯示，提示氟尿嘧啶單藥和吉西他濱單藥的效果不分伯仲[6-7]。2016年日本發(fā)表的JASPAC1研究，在胰腺癌輔助治療中對(duì)比吉西他濱與替吉奧（氟尿嘧啶類口服衍生物）的療效，結(jié)論是替吉奧明顯優(yōu)于吉西他濱，中位OS分別為46.5和25.5個(gè)月，存在明顯獲益[8]。但是該研究結(jié)果爭議很大，且替吉奧在西方并未被廣泛推廣，因此替吉奧并不被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）等指南推薦（圖2）。

因此，目前的指南推薦基本仍以吉西他濱單藥和氟尿嘧啶單藥作為輔助化療的基石。隨著其他研究的推進(jìn)，研究者也在尋找有效率更高的輔助治療方案，包括免疫治療、聯(lián)合化療和靶向治療。免疫治療基本在晚期胰腺癌一、二線的研究中均宣告失敗，靶向治療厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱單藥化療的方案在不可切除胰腺癌的臨床研究中，獲得了0.3個(gè)月的生存期獲益（P=0.038）[9]，這是很典型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而并沒有實(shí)際臨床意義的研究。厄洛替尼在CONKO 005研究中也被推至輔助治療中，不出意外，這是個(gè)陰性的結(jié)果[10]。

在聯(lián)合化療當(dāng)中，ESPAC4研究結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)比吉西他濱單藥，取得了3個(gè)月的臨床OS獲益[11]。雖然這個(gè)結(jié)果作為Ⅰ類證據(jù)寫入了NCCN胰腺癌指南的輔助治療方案選擇，但并沒有撼動(dòng)吉西他濱單藥和氟尿嘧啶單藥在胰腺癌輔助治療中的地位[12]。

圖2 胰腺癌輔助治療研究變遷Fig.2 Transition of pancreatic cancer adjuvant treatment

能否借鑒晚期胰腺癌的化療方案呢？晚期胰腺癌中非常有名的PRODIGE研究和MPACT研究，分別關(guān)于FOLFIRINOX方案對(duì)比吉西他濱單藥[13]和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比吉西他濱單藥[14]，這兩項(xiàng)研究都獲得了顯著性差異的結(jié)果。FOLFIRINOX方案及吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案都成為晚期胰腺癌的一線治療。既然在晚期胰腺癌當(dāng)中有顯著效果，這樣的聯(lián)合化療方案是否能推至輔助治療中？該研究探討的是改良和FOLFIRINOX方案對(duì)比吉西他濱單藥在胰腺癌輔助治療中的療效和安全性。

2 研究設(shè)計(jì)

該研究是研究者發(fā)起的多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，優(yōu)效性設(shè)計(jì)涉及到法國和加拿大的77個(gè)中心。隨機(jī)化是采用獨(dú)立的基于網(wǎng)絡(luò)的中央隨機(jī)化系統(tǒng)，采用1∶1設(shè)計(jì)；分層因素包括了不同中心、切除狀態(tài)（R0或R1）、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN0或pN1），對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者還進(jìn)一步區(qū)分淋巴結(jié)檢查數(shù)是否≥12。主要研究終點(diǎn)為DFS；次要研究終點(diǎn)包括OS、腫瘤特異生存、無轉(zhuǎn)移生存率和不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)參照美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0版本。

該研究如果按照方案中的標(biāo)準(zhǔn)入組3年、觀察3年總共6年的參數(shù)計(jì)算，預(yù)計(jì)3年DFS從17%提高至27%，危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）估計(jì)為0.74，需要事件數(shù)346例，樣本量是390例。而方案中計(jì)算的事件數(shù)相仿，為342例，但是考慮到失訪等因素，樣本量最終被設(shè)定為490例。

該研究的入排標(biāo)準(zhǔn)中，只納入胰腺導(dǎo)管癌患者，排除了R2切除的患者，本研究將入組的患者年齡放寬到了79歲，納入年齡是18～79歲。入組標(biāo)準(zhǔn)里還包括了術(shù)前未接受過放化療、需要在術(shù)后3～12周接受放化療的患者，排除了CA19-9＞180 U/mL的、有轉(zhuǎn)移的或有既往癌癥史的患者?？紤]到新方案在血液學(xué)、周圍神經(jīng)和消化系統(tǒng)上的毒性強(qiáng)，血液學(xué)、肝腎功能要求患者達(dá)標(biāo)，排除存在神經(jīng)病變、結(jié)直腸閉塞、嚴(yán)重腹瀉及果糖不耐受的患者。

該研究是一種毒性更大的聯(lián)合治療方案對(duì)比常規(guī)治療在胰腺癌輔助治療中的嘗試，因此對(duì)于藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)非常關(guān)鍵。研究過程中是否需要調(diào)整劑量？萬一出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)是否該繼續(xù)試驗(yàn)？該研究對(duì)30例患者先進(jìn)行2個(gè)周期的治療（伊立替康初始劑量采用180 mg/m2），如果3～4級(jí)腹瀉發(fā)生率不超過5%，可以維持180 mg/m2，否則需要降低劑量至150 mg/m2。而對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，雖然多階段設(shè)計(jì)和成組序貫設(shè)計(jì)已被廣泛用于各類試驗(yàn)確定終止原則，但是都依賴于入組固定數(shù)量患者之后進(jìn)行的期中分析。由于嚴(yán)重不良反應(yīng)可能發(fā)生在早期階段，在入組固定數(shù)量患者后再進(jìn)行期中分析在倫理上實(shí)際是存在問題的[15]。因此需要進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括了α消耗法、Pocock法和O’Brien-Fleming法二項(xiàng)式概率界值法[16]。本研究在終止規(guī)則參數(shù)取α=10%，r=4。如果出現(xiàn)了2例因不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡，并且出現(xiàn)在前9例入組的患者中，那么應(yīng)立即終止試驗(yàn)，以此類推（表1）。

表1 PRODIGE 24-ACCORD研究因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止規(guī)則Tab.1 PRODIGE 24-ACCORD research termination rules based on toxic deaths(n)

治療方案中，吉西他濱單藥組采用吉西他濱1 000 mg/m2；聯(lián)合化療組采用奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、氟尿嘧啶2.4 g/m2的方案。兩組均治療24周，之后的隨訪為2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行腫瘤和CA19-9的評(píng)估，2年之后每6個(gè)月進(jìn)行腫瘤和CA19-9的評(píng)估（圖3）。

圖3 治療和隨訪流程Fig.3 Treatment and follow-up procedures

本研究中設(shè)置了1次期中分析：當(dāng)發(fā)生1/3事件數(shù)（即113個(gè)事件時(shí)）進(jìn)行期中分析。根據(jù)O’Brien-Fleming法設(shè)計(jì)的規(guī)則，終止試驗(yàn)條件被設(shè)為有效終止（P≤0.000）、無效終止（P≥0.970）。預(yù)計(jì)開始入組后約2年時(shí)（300例入組時(shí)）進(jìn)行。本研究的分析數(shù)據(jù)集當(dāng)中，療效相關(guān)結(jié)局評(píng)價(jià)使用意向性治療（intention-totreatment，ITT）集。ITT集是基于想要接受治療的受試者（即計(jì)劃好的治療進(jìn)程），而不是基于實(shí)際給與的治療措施為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在優(yōu)效性設(shè)計(jì)的研究中結(jié)果通常比較保守。而符合方案（per protocol，PP）集僅對(duì)完成執(zhí)行研究方案的受試者進(jìn)行分析，剔除了中途退出者，通常會(huì)夸大兩組間的差異，因此本研究未使用。本研究對(duì)于安全性相關(guān)結(jié)果使用安全集的患者人群，安全集指至少接受1次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)發(fā)生率以安全集病例為分母。

3 研究結(jié)果

該研究最終納入分析ITT集的兩組分別為247和246例患者，安全集分別為238和243例（圖4）[1]。在ITT人群中，兩組的基線情況基本均衡。主要研究終點(diǎn)DFS為21.6個(gè)月vs12.8個(gè)月（HR=0.58，95% CI：0.46～0.73）。次要研究終點(diǎn)OS為54.4個(gè)月vs35.0個(gè)月（HR=0.64，95%CI：0.48～0.86），無轉(zhuǎn)移生存時(shí)間和腫瘤特異性生存時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）[1]。因此主要研究終點(diǎn)和次要研究終點(diǎn)都達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性要求。

圖4 患者的隨機(jī)化和治療情況Fig.4 Randomization and treatment of the patients

圖5 mFOLFIRINOX與吉西他濱組DFS率、OS率、無轉(zhuǎn)移生存率及腫瘤特異性生存率Fig.5 Comparison of DFS,OS,metastasis-free survival and cancer-specific survival between mFOLFIRINOX and gemcitabine groups

分層分析研究結(jié)果顯示，mFOLFIRINOX方案在T3或T4，N+或R1切緣等不良預(yù)后因素亞組中仍有獲益。但是在分化程度差、上靜脈切除及CA19-9＞90 U/mL這3個(gè)不良預(yù)后的亞組中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于這3個(gè)亞組的患者數(shù)比較少導(dǎo)致可信限過寬進(jìn)而未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6）[1]。

較好的療效是以較重的不良反應(yīng)為代價(jià)的。對(duì)比吉西他濱單藥方案3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為54.9%，mFOLFIRINOX方案的發(fā)生率為75.9%，顯著高于吉西他濱單藥方案。主要的不良反應(yīng)除了血液學(xué)相關(guān)的不良反應(yīng)外，非血液學(xué)相關(guān)的不良反應(yīng)有腹瀉、肝功能異常、乏力、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹痛及黏膜炎；在血液學(xué)毒性中，除了血小板減低這一不良反應(yīng)發(fā)生率是吉西他濱組比mFOLFIRINOX組有所升高，其他的不良反應(yīng)發(fā)生率都是mFOLFIRINOX組明顯升高；兩組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少事件發(fā)生率相似（28.4%vs26.0%），但是mFOLFIRINOX組的預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的患者比例明顯升高（62.2%vs3.7%）。伊立替康特異性的腹瀉也存在明顯差異，即使mFOLFIRINOX組已經(jīng)將伊立替康的劑量降至150 mg/m2，3/4級(jí)腹瀉發(fā)生率也有18.6%，而吉西他濱組只有3.7%（表2）[1]。

該研究也對(duì)預(yù)后的影響因素進(jìn)行了單因素和多因素的分析。單因素分析結(jié)果顯示，治療方案、腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、切緣是否陽性及門靜脈的切除是對(duì)預(yù)后有影響的。研究者采用逐步回歸的方法得出，治療、腫瘤的分級(jí)及門靜脈切除是3個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素（表3）。

4 討論與思考

該研究結(jié)果顯示，mFOLFIRINOX組有明顯的生存獲益。那本研究中吉西他濱組的療效和既往研究中吉西他濱的療效是否存在差異？該研究中，吉西他濱組中位DFS（12.8個(gè)月）與其他既往研究結(jié)果（11.0～13.0個(gè)月）類似，但中位OS在吉西他濱組（35個(gè)月）明顯長于既往研究（20～26個(gè)月，表4）?？赡苁且?yàn)榧魉麨I組75.8%的患者在復(fù)發(fā)后使用了FOLFIRINOX方案，由于FOLFIRINOX方案在晚期胰腺癌中的獲益優(yōu)勢(shì)明顯，這一批患者的OS相比既往研究有了很大提升（表5）。

圖6 治療獲益的影響因素Fig.6 Factors influencing treatment benefit

表2 治療期間的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse events during treatment＊[n (%)]

表3 DFS影響因素多因素分析結(jié)果Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors for DFS

表4 吉西他濱組用藥在不同研究中的DFS與OSTab.4 DFS and OS of gemcitabine group in different studies

表5 PRODIGE 24-ACCORD研究胰腺癌患者復(fù)發(fā)后治療方案Tab.5 Treatments after relapse of pancreatic cancer in PRODIGE 24-ACCORD research＊[n (%)]

改良方案的不良反應(yīng)分析：mFOLFIRINOX方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較吉西他濱單藥組明顯增加，但研究者認(rèn)為在可控范圍內(nèi)。有趣的是，該研究將受試者的年齡上限提高到79歲，結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率在＜70歲組和≥70歲組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mFOLFIRINOX方案的應(yīng)用主要應(yīng)該基于患者的體力狀況評(píng)分及合并癥，而不應(yīng)該僅基于年齡分組[17]。因此即使對(duì)老年患者，如果體力狀況較好并且合并癥較少，也可以嘗試使用mFOLFIRINOX方案。

另外，ｍFOLFIRINOX方案和標(biāo)準(zhǔn)的FOLFIRINOX方案之間的對(duì)比，背景里提到轉(zhuǎn)移性胰腺癌的PRODIGE研究中應(yīng)用的是標(biāo)準(zhǔn)劑量，PRODIGE研究和該研究雖是同一個(gè)研究中心發(fā)起的，但該研究使用的劑量是改良劑量。在亞組分析中也提到，改良方案和標(biāo)準(zhǔn)方案生存獲益相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率有非常明顯的下降，體現(xiàn)在3/4度中性粒細(xì)胞減少的病例明顯下降（PRODIGE為46%，本研究為28%），并且伊立替康相關(guān)腹瀉明顯減少。伊立替康相關(guān)腹瀉與劑量、術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量及人種明顯相關(guān)。

由于不良反應(yīng)，兩組人群中能夠完成所有周期的患者，mFOLFIRINOX組為66.4%，低于吉西他濱組的79.0%。另外，在劑量強(qiáng)度方面，大于0.7的mFOLFIRINOX組不到50%的患者，而吉西他濱組可以達(dá)到90%以上。提示mFOLFIRINOX較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是患者無法完全依從方案的重要原因（表6）。

表6 安全集患者治療暴露情況Tab.6 Treatment exposure in the safety population[n (%)]

該研究并未完成所有的DFS事件數(shù)，在DFS成熟度91.8%時(shí)應(yīng)倫理委員會(huì)推薦提前報(bào)道數(shù)據(jù)，其OS數(shù)據(jù)仍不成熟，61%的患者分析時(shí)仍存活。中位隨訪時(shí)間為33.6個(gè)月，過長時(shí)間的隨訪結(jié)果可能不夠穩(wěn)定可靠。有待數(shù)據(jù)成熟后進(jìn)一步分析結(jié)果。

前面我們也提到過研究終點(diǎn)的選擇，DFS是否能更好地代表OS？從本研究來看，OS和DFS的獲益方向是一致且穩(wěn)健的。OS結(jié)果與后線治療效果有關(guān)系，通常DFS在效應(yīng)上比OS顯著，但是該研究由于DFS的獲益非常顯著，預(yù)計(jì)OS的獲益也會(huì)較為明顯。

本研究有一部分是探索預(yù)后影響因素。先列出單因素分析，選出P＜0.200的因素，通過逐步回歸篩選，可作為探索性結(jié)果，但是不應(yīng)機(jī)械采用篩選結(jié)果，應(yīng)結(jié)合先驗(yàn)知識(shí)綜合建模。

5 總結(jié)

作為研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)較為完善。mFOLFIRINOX方案對(duì)比吉西他濱單藥在DFS上有顯著獲益，中位DFS分別為21.6個(gè)月和12.8個(gè)月（P＜0.001，HR=0.58）；盡管OS數(shù)據(jù)成熟度較低，但是總體來看還是有顯著獲益的，中位OS分別為54.4和35.0個(gè)月（P=0.003，HR=0.64）。由于DFS獲益明顯，預(yù)計(jì)OS數(shù)據(jù)成熟后仍有顯著獲益。療效好的代價(jià)是不良反應(yīng)發(fā)生率高，3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為75.9%和52.9%，尤其在腹瀉和周圍神經(jīng)毒性方面，該方案是以不良反應(yīng)換療效的方案。mFOLFIRINOX方案的不良反應(yīng)在＜70歲組和≥70歲組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示體力狀況較好并且合并癥較少的70歲以上患者亦可以嘗試使用mFOLFIRINOX方案。180和150 mg/m2的伊立替康劑量對(duì)DFS結(jié)果無顯著影響。多因素分析顯示，不同治療方案、腫瘤分級(jí)及門靜脈切除是影響DFS的3個(gè)獨(dú)立因素，但是該結(jié)果為探索性分析的結(jié)果，看待時(shí)仍需謹(jǐn)慎。