橄欖油脂肪乳劑的生物學(xué)特性及其研究進(jìn)展

邵子瑋 曹維嘉 劉正

[摘要]自20世紀(jì)60年代以來，臨床營養(yǎng)支持迅速發(fā)展，用于腸外營養(yǎng)的各種脂肪乳劑相繼被應(yīng)用于臨床。與豆油為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)脂肪乳相比，富含單不飽和脂肪酸和多種酚類化合物的橄欖油脂肪乳耐受性良好，能夠?yàn)楦鞣N需要腸外營養(yǎng)的患者群體提供更為有效的支持。目前的研究表明，橄欖油脂肪乳可以保護(hù)機(jī)體免疫、肝膽和內(nèi)皮細(xì)胞功能，并可以降低脂質(zhì)過氧化，降低重癥患者的感染率。既往將橄欖油脂肪乳的諸多益處歸因于高含量的單不飽和脂肪酸，然而目前的研究表明橄欖油的酚類成分同樣起到重要作用。本文就橄欖油脂肪乳劑多種生物學(xué)特性在基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]橄欖油脂肪乳劑；單不飽和脂肪酸；油酸；酚類化合物；腸外營養(yǎng)

[中圖分類號(hào)] R459.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（c）-0036-04

[Abstract] Since the 1960s， clinical nutrition support has developed rapidly， and various fat emulsions for parenteral nutrition have been used in clinical practice one after another. Compared with traditional fat milk based on soybean oil， olive oil fat emulsion rich in monounsaturated fatty acids and various phenolic compounds has good tolerance， and can provide more effective support for patients who need parenteral nutrition. Current studies have shown that olive oil fat emulsion can protect immune of body， hepatobiliary and endothelial cell function， reduce lipid peroxidation， and reduce the infection rate in severe patients. Many of the benefits of olive oil fat emulsion have been attributed to high levels of monounsaturated fatty acids， but current studies have shown that the phenolic components of olive oil also play an important role. This article reviews the research progress of olive oil fat emulsion in basic and clinical trials.

[Key words] Olive oil fat emulsion； Monounsaturated fatty acid； Oleic acid； Phenolic compound； Parenteral nutrition

自20世紀(jì)60年代以來，臨床營養(yǎng)支持迅速發(fā)展，其指導(dǎo)理論和具體實(shí)施策略都有了巨大的進(jìn)展[1]。腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）作為營養(yǎng)支持的兩大途徑之一，其適用于患者營養(yǎng)不足以及不宜進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)的情況[2]。1961年歐洲首個(gè)采用大豆油為油相的腸外營養(yǎng)脂肪乳（intralipid）上市[3]。以此為基礎(chǔ)，豆油長鏈（long chain triglycerides，LCT）脂肪乳、中長鏈混合（medium and long chain triglycerides，MCT/LCT）脂肪乳、魚油（fish oil，F(xiàn)O）脂肪乳、橄欖油脂肪乳等相繼被應(yīng)用于臨床[4]。不同脂肪乳劑的差別主要在于結(jié)合甘油的脂肪酸的不同，其中豆油基、魚油基、橄欖油基脂肪乳分別對(duì)應(yīng)ω-6多不飽和脂肪酸（ω-6 polyunsaturated fatty acid，ω-6 PUFA）、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、ω-9單不飽和脂肪酸（ω-9 monounsaturated fatty acid，ω-9 MUFA）。國內(nèi)目前主要使用LCT和MCT/LCT等初代脂肪乳[5]，相比之下，富含ω-9 MUFA及多種酚類化合物的橄欖油脂肪乳明顯具有優(yōu)勢。本文就橄欖油脂肪乳劑多種生物學(xué)特性在體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 橄欖油及橄欖油脂肪乳組成

橄欖油是地中海飲食主要的脂肪組成成分，已被報(bào)道其具有強(qiáng)烈的抗炎作用，同時(shí)也被認(rèn)為對(duì)心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、肥胖和癌癥有保護(hù)作用，并與延長壽命相關(guān)[6-7]。橄欖油的主要成分是油酸，屬于ω-9 MUFA，占橄欖油總脂肪酸的55%～83%，并有較高含量的α-生育酚、角鯊烯、植物甾醇、三萜類和酚類化合物（酪醇，羥基酪醇，齊墩果酸和橄欖苦苷等）[8]。其中生育酚被認(rèn)為是最重要的脂溶性天然抗氧化劑。橄欖油酚類化合物具有良好的水溶性，研究顯示其具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗微生物性質(zhì)。植物甾醇能夠調(diào)節(jié)免疫，降低血液中低密度脂蛋白及膽固醇含量，并且能夠和角鯊烯協(xié)同在結(jié)腸，乳腺和前列腺中具有一定抗癌作用[6]。

臨床上所用的橄欖油脂肪乳是80%橄欖油和20%大豆油的混合制劑，其中油酸占比約為58.3%，亞油酸18.7%，α-亞麻酸約2.0%，花生四烯酸0.5%，α-生育酚含量約30 μg/ml，植物甾醇約260 mg/L。ω-6∶ω-3比率為9.3∶1，在世界衛(wèi)生組織建議的比例5∶1～10∶1內(nèi)。該配方在提供足量必需脂肪酸的同時(shí)又減少了PUFA的比例[4]。

2生物學(xué)特性及相關(guān)研究

應(yīng)用PN的重癥患者通常都存在機(jī)體炎癥和免疫功能異常。大量的研究證據(jù)表明高含量的ω-6 PUFA會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥及脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，這無疑會(huì)加重機(jī)體的免疫功能異常及應(yīng)激狀態(tài)。而高含量ω-9 MUFA的橄欖油脂質(zhì)乳卻可以緩解這一問題。

2.1橄欖油脂肪乳對(duì)免疫功能的影響

中性粒細(xì)胞可以直接作用于入侵的微生物，同時(shí)參與其他免疫細(xì)胞的激活以及炎癥的調(diào)節(jié)，脂肪酸可通過不同機(jī)制調(diào)節(jié)其功能[9]。

在淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例方面，橄欖油脂肪乳可在不改變活化離體中性粒細(xì)胞的比例的情況下，降低離體人淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞壞死[10]。在一項(xiàng)關(guān)于不同脂肪乳抗炎作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Buschmann等[11]使用活體顯微鏡觀察了小鼠發(fā)炎的提睪肌中白細(xì)胞的聚集，結(jié)果顯示橄欖油脂肪乳能有效阻止白細(xì)胞聚集，并且與大豆油脂肪乳相比，增加了小鼠在毒血癥期間的存活率。在一項(xiàng)關(guān)于橄欖油脂肪乳對(duì)重癥患者免疫功能影響的研究中，患者全胃腸外營養(yǎng)（TPN）7 d后，與傳統(tǒng)MCT/LCT對(duì)照組比較，橄欖油組患者CD4、CD4/CD8顯著升高，說明含橄欖油脂肪乳可改善危重癥患者的免疫功能[12]。

2.2橄欖油脂肪乳對(duì)機(jī)體炎癥的影響

在炎癥方面，研究主要集中在觀察炎癥相關(guān)標(biāo)志物的變化。根據(jù)2012年美國腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）新型營養(yǎng)特別工作組觀點(diǎn)，紅花油和大豆油等脂類來源被認(rèn)為是促炎性的，而橄欖油被認(rèn)為是免疫中性的[13]。

在觀察油酸對(duì)人中性粒細(xì)胞影響的研究中，Reyes-Quiroz等[14]發(fā)現(xiàn)油酸能夠降低炎癥標(biāo)志物水平，并減少了中性粒細(xì)胞的遷移。在一項(xiàng)觀察不同比例脂肪酸混合物抗炎作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高比例ω-9MUFA脂肪乳有效降低了大鼠拔牙后的TNF-α水平，有效降低了大鼠拔牙后的髓過氧化物酶水平[15]。在橄欖油脂肪乳用于脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠的實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過橄欖油脂肪乳預(yù)處理后，急性肺損傷大鼠前炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6均有明顯下降[16]。隨著研究的進(jìn)展，在一項(xiàng)關(guān)于手術(shù)患者術(shù)后腸外營養(yǎng)大型（N=458）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與大豆油相比，橄欖油與IL-6水平顯著降低相關(guān)，且感染率明顯降低[17]。最近，另外一項(xiàng)臨床研究報(bào)告了相似的發(fā)現(xiàn)，在觀察橄欖油脂肪乳劑對(duì)危重癥病人炎癥影響的研究中，兩組患者TPN 7 d后橄欖油組相比于MCT/LCT對(duì)照組CRP水平下降更明顯[12]。體外和體內(nèi)研究提供的證據(jù)表明，在免疫功能方面，橄欖油脂肪乳并不遜色于豆油脂肪乳，其能明顯降低手術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)水平，并能夠降低感染率，具有改善細(xì)胞免疫的潛在優(yōu)勢。

2.3橄欖油脂肪乳對(duì)脂質(zhì)過氧化的影響

研究認(rèn)為脂質(zhì)過氧化是炎癥發(fā)病的重要機(jī)制，并且脂肪乳的脂肪酸組成會(huì)導(dǎo)致不同的脂質(zhì)過氧化[18]。有人提出增加雙鍵的數(shù)量可能會(huì)增加脂肪酸的不穩(wěn)定性，從而增加脂質(zhì)過氧化的風(fēng)險(xiǎn)，因此含有大量單不飽和脂肪酸（如油酸）的脂肪乳可能具有較低的脂質(zhì)過氧化風(fēng)險(xiǎn)[18]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)α-生育酚能夠通過清除膜和脂蛋白顆粒中的自由基來防止脂質(zhì)過氧化[19]，酚類化合物通過向脂質(zhì)過氧化過程中形成的鏈增長基團(tuán)提供氫原子來發(fā)揮其抗氧化活性[8，20]。

常用的氧化生物標(biāo)志物有活性氧簇（ROS）、硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（thiobarbituric acid-reactive substance，TBARS）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）等。在探討不同脂肪乳中主要脂肪酸作用的研究中，橄欖油及其主要成分油酸，與更少的脂質(zhì)過氧化相關(guān)聯(lián)。在比較脂肪酸對(duì)培養(yǎng)的人結(jié)腸細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的影響的體外研究中，魚油的重要成分二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）誘導(dǎo)ROS產(chǎn)量增加429%，而油酸誘導(dǎo)產(chǎn)生6%[21]。在喂食不同脂肪酸的小鼠中，DHA（魚油主要脂肪酸）誘導(dǎo)餐后TBARS水平增高約3倍，亞油酸（大豆油主要脂肪酸）導(dǎo)致TBARS水平增高2倍，相比之下，油酸（橄欖油主要脂肪酸）在餐后TBARS水平誘導(dǎo)增加0.5倍[22]。在腹部手術(shù)后的患者中，與MCT/LCT+LCT和橄欖油+魚油組相比，橄欖油組的TBARS水平顯著降低[23]。

2.4橄欖油脂肪乳對(duì)血管內(nèi)皮及血小板的影響

內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管功能方面起著重要作用，包括維持血管張力、血液的流動(dòng)性和血管通透性等。此外，內(nèi)皮細(xì)胞還參與炎癥反應(yīng)以及止血、血栓形成、纖溶和血管生成等過程。研究表明，在心血管疾病和代謝紊亂的情況下，游離脂肪酸可直接影響內(nèi)皮功能[24]。

在培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，對(duì)脂肪酸的攝取、結(jié)合，以及內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和炎癥的激活因使用不同的脂肪乳而結(jié)果各異[25]。內(nèi)皮細(xì)胞攝取脂肪酸顯示出劑量依賴性，在基于豆油脂肪乳組中最低，在橄欖油脂肪乳組中最高。實(shí)驗(yàn)中橄欖油脂肪乳增加內(nèi)皮細(xì)胞活力，魚油脂肪乳降低細(xì)胞活力，而豆油脂肪乳沒有效果[25]。最近的一項(xiàng)研究不同脂肪乳劑對(duì)血小板聚集和及其表面受體表達(dá)影響的體外研究中，Stoetzer等[26]將全血分別以相同濃度的橄欖油脂肪乳和LCT/MCT脂肪乳處理后發(fā)現(xiàn)，橄欖油脂肪乳對(duì)體外血小板的受體表達(dá)沒有影響，而LCT/MCT組中血小板受體表達(dá)顯著，增加了體外血小板的聚集。橄欖油中高含量的酚類化合物還可以改善不同臨床環(huán)境中的血管內(nèi)皮功能障礙，從而改善內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張和血壓。有研究觀察到，橄欖油多酚對(duì)缺血性反應(yīng)性充血的益處與氧化應(yīng)激標(biāo)志物的減少和NO代謝物的增加相關(guān)，表明抗氧化可以解釋橄欖油多酚對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用[27]。

此外，在接受長期PN患者的研究中，橄欖油脂肪乳能夠降低了膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平[28]，并有助于改善早產(chǎn)兒的肝臟化學(xué)和膽汁酸成分[29]。大多數(shù)研究報(bào)告了肝膽功能標(biāo)記物水平在正常范圍內(nèi)，說明基于橄欖油的脂肪乳是安全的，并且與肝膽功能的不良反應(yīng)無關(guān)。

3展望

目前的研究證據(jù)表明，橄欖油脂肪乳耐受性良好，可以保護(hù)免疫，肝膽和內(nèi)皮細(xì)胞功能，并可以降低脂質(zhì)過氧化，大型隨機(jī)對(duì)照研究支持其可以減少重癥患者感染率，橄欖油脂肪乳在需要PN的患者群體中優(yōu)于傳統(tǒng)大豆油。既往橄欖油脂肪乳的益處多歸因于其高含量的油酸，然而目前的研究表明橄欖油的酚類成分同樣起到重要作用。其中酚類化合物具有高效的抗氧化、抗炎和抗微生物活性，在預(yù)防心血管疾病，糖尿病，代謝綜合征，肥胖和癌癥等方面發(fā)揮重要作用。其主要存在于初榨橄欖油和特純橄欖油中，而在普通或精制橄欖油的精煉過程中卻消失殆盡，相信隨著研究的深入及提煉技術(shù)的發(fā)展，以橄欖油為基礎(chǔ)脂肪乳的優(yōu)勢會(huì)進(jìn)一步凸顯出來。

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（收稿日期：2018-11-15 本文編輯：許俊琴）