腫瘤化療相關(guān)性惡心嘔吐的防治進(jìn)展

楊建芬 沈永奇

[摘要]化療相關(guān)性惡心嘔吐是腫瘤化療最常見的副反應(yīng)之一，常導(dǎo)致患者對化療的依從性降低，生活質(zhì)量及化療實(shí)施受到嚴(yán)重影響，最終影響了治療效果。本文就化療相關(guān)性惡心嘔吐的分類、機(jī)制、藥物防治和非藥物防治方法等方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]惡性腫瘤；化療；惡心；嘔吐

[中圖分類號] R453 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（c）-0032-04

[Abstract] Chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） is one of the most common side effects of chemotherapy. CINV often lead to the decline of patients′ compliance with chemotherapy， which seriously affects the quality of life and the implementation of chemotherapy， thus affecting the curative effect. The classification， mechanism， drug control and non-drug control methods of CINV were reviewed in this paper.

[Key words] Malignant tumor； Chemotherapy； Nausea； Vomiting

化療相關(guān)性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是對惡性腫瘤進(jìn)行化療引起的最常見副反應(yīng)之一，患者常常痛苦難忍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，如果化療時(shí)不用鎮(zhèn)吐藥物，80%以上的患者會發(fā)生CINV[1]，輕者發(fā)生厭食，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及營養(yǎng)不良，部分患者還會產(chǎn)生焦慮、恐懼、抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。此外，該副反應(yīng)往往導(dǎo)致患者對化療的依從性下降，據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%的患者會因此而拒絕進(jìn)一步化療；而化療實(shí)施的中斷會影響療效[2-5]。本文就CINV近年來的防治進(jìn)展綜述如下。

1 CINV的分類

CINV按發(fā)生時(shí)間可分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性、難治性5種臨床類型[6-8]。急性CINV常發(fā)生在化療數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，5～6 h后達(dá)到高峰，惡心嘔吐癥狀通常較重，但一般24 h內(nèi)可緩解，發(fā)病率為12%～59%；延遲性CINV一般在化療24 h后出現(xiàn)，其中40%～50%出現(xiàn)在化療后24～48 h；預(yù)期性CINV指患者在化療前即發(fā)生惡心嘔吐，主要由精神、心理因素引起，常伴隨焦慮、抑郁，發(fā)病率為18%～57%；爆發(fā)性CINV指進(jìn)行了預(yù)防治療但仍出現(xiàn)的CINV；難治性CINV指以往的化療中使用預(yù)防性或解救性止吐治療失敗而在以后的化療中仍然出現(xiàn)的惡心嘔吐。

2 CINV的機(jī)制

CINV的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未完全明了，一般認(rèn)為其整個(gè)過程主要是由催吐中樞（位于腦干后區(qū)）和嘔吐中樞（位于腦干的小細(xì)胞性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）調(diào)節(jié)控制的?；熕幫ㄟ^腸道直接作用于腸黏膜，或通過血液循環(huán)作用于腸道嗜鉻細(xì)胞，釋放5-羥色胺（5-HT），5-HT與特異性受體結(jié)合后激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，從而促使更多神經(jīng)遞質(zhì)釋放，作用于嘔吐中樞，嘔吐中樞被激活后，通過調(diào)整食管運(yùn)動、膈肌及腹肌運(yùn)動，增加唾液腺分泌，導(dǎo)致惡心嘔吐[9-11]。

3 CINV防治的常用方法

目前臨床上用于防治CINV的常用方法包括5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑、精神類藥物、中醫(yī)中藥、精神行為療法、心理護(hù)理療法和食物療法等[12]。

3.1 5-HT3受體拮抗劑

5-HT3受體拮抗劑是目前CINV預(yù)防和治療應(yīng)用廣泛、療效較好的藥物，常用的第1代5-HT3受體拮抗劑有昂丹司瓊（恩丹西酮）、格拉司瓊、多拉司瓊、阿扎司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊等[13]。研究結(jié)果顯示，第1代5-HT3受體拮抗劑各品種間的療效并無明顯差異。第2代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合親和力是第1代5-HT3受拮抗劑的100倍，且其半衰期為40 h，較其他5-HT3受體拮抗劑顯著延長。在預(yù)防急性CINV方面，帕洛諾司瓊的效果與第1代5-HT3受體拮抗相似，但在預(yù)防延遲性嘔吐及中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防方面顯示出更顯著的作用[14]。另外，昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊能引發(fā)心律失常，以心電圖PR間期或QT間期延長較為常見，而帕洛諾司瓊、格拉司瓊緩釋劑及透皮貼劑的心律失常發(fā)生率則大大降低。盡管CINV的治療已取得巨大進(jìn)步，但目前單獨(dú)使用5-HT3拮抗劑的有效率仍為60%～70%。

3.2 NK-1受體拮抗劑

產(chǎn)生急性CINV的機(jī)制主要有兩個(gè)，5-HT3的釋放是主要原因，其次是P物質(zhì)的釋放；而發(fā)生遲發(fā)性CINV的機(jī)制則剛好相反，主要原因是P物質(zhì)的釋放，其次才是5-HT3的釋放。P物質(zhì)是一種神經(jīng)肽，廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)可在中樞及外周端末梢釋放，與NK-1受體結(jié)合而引起惡心嘔吐。常見的NK-1受體拮抗劑有阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦、奈妥匹坦，對各類型的CINV尤其是對遲發(fā)性CINV的療效明顯優(yōu)于5-HT3受體拮抗劑，預(yù)防急性CINV的完全緩解率可達(dá)89%，預(yù)防延遲性CINV完全緩解率達(dá)75%[15]，聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑可進(jìn)一步提高療效[16-19]。但這類藥物價(jià)格昂貴，在我國并未廣泛應(yīng)用。

3.3多巴胺、組胺、毒蕈堿受體阻滯劑

常用的多巴胺受體阻滯劑有甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪等，異丙嗪是常用的組胺受體阻滯劑，東莨菪堿是常用的毒蕈堿受體阻滯劑，這些藥物是最早應(yīng)用的止吐藥。這些藥物由于療效不佳且副反應(yīng)大，目前已較少使用，常與其他止吐藥物聯(lián)合用于遲發(fā)性CINV及低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物時(shí)的CINV防治。

3.4糖皮質(zhì)類固醇

糖皮質(zhì)激素地塞米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，被廣泛用于預(yù)防急性及延遲性CINV，可能通過降低精氨酸加壓素水平、調(diào)節(jié)前列腺素合成、抗炎、抗毒素作用起到鎮(zhèn)吐作用。其本身止吐作用較弱，屬于非特異性抗嘔吐藥物，常與5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合使用，可明顯加強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑的止吐效果，單用5-HT3受體拮抗劑的完全控制率約70%左右，聯(lián)合地塞米松完全控制率可達(dá)80%以上。地塞米松聯(lián)合甲氧氯普胺、奧氮平等也可大大增強(qiáng)止吐效果。地塞米松為CYPA4底物，因此，其與NK-1受體抑制聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需酌情減量。

3.5其他藥物

H1受體阻滯劑如苯海拉明、異丙嗪等，通過阻滯組胺與H1受體結(jié)合而抑制CINV。H2受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑如法莫替丁、奧美拉唑等，通過抑制胃酸分泌而減少化療藥物對胃腸道的刺激，從而對防治CINV具有一定作用。維生素B6也用于防治CINV，一般用量達(dá)300～600 mg時(shí)才有一定作用。此外，地西泮、嗎啡等也常用于防治CINV，主要是通過鎮(zhèn)靜及對阿片受體的拮抗而發(fā)揮作用。這些藥物一般不單獨(dú)應(yīng)用而與其他止吐藥物聯(lián)合防治CINV，在遲發(fā)性CINV、預(yù)期性CINV患者中可提高療效。奧氮平是多巴胺、5-HT、組胺、乙酰膽堿等受體的拮抗劑，聯(lián)合地塞米松及帕洛諾司瓊的三聯(lián)方案對預(yù)防急性及延遲性CINV有顯著作用[20]，急性CINV的完全緩解率達(dá)97%，延遲性CINV的完全緩解率達(dá)77%。但由于奧氮平主要用于治療精神分裂癥，在止吐治療上很難普遍應(yīng)用。

3.6中醫(yī)中藥及中醫(yī)外治

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療過程中嘔吐病因病機(jī)當(dāng)屬中醫(yī)的藥邪、藥毒范疇，《景岳全書·嘔吐》中指出：“嘔吐一證，最當(dāng)詳辨虛實(shí)”。中醫(yī)認(rèn)為脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，而化療藥多為寒涼之品，易致脾虛，中陽不足，肝胃寒盛，升降失職，濁陰上逆而致嘔吐，故和胃止吐、疏肝理氣、補(bǔ)中益氣，降氣平逆是治療化療相關(guān)惡心嘔吐的基本治則。研究顯示，小半夏湯合苓桂術(shù)甘湯、逍遙散、半夏厚樸湯、香砂六君子湯[21]、半夏瀉心湯、旋覆代赭石湯等按辨證加減用于防治CINV取得一定療效。

另外，研究顯示中藥可以通過中樞的鎮(zhèn)靜作用、對神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的作用、對胃腸道黏膜的保護(hù)、胃腸動力的協(xié)調(diào)等多方面起到抗化療嘔吐作用[22]。生姜中提取的姜辣素可以抑制腸道嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-HT及P物質(zhì)從而起到止吐的作用，聯(lián)合5-HT3抑制劑可提高CINV控制率。

中醫(yī)外治源遠(yuǎn)流長，“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳“，中醫(yī)外治法具有簡、便、廉、驗(yàn)等特點(diǎn)而深受醫(yī)家及患者所愛。常用方法包括針灸治療、穴位貼敷、穴位埋線、按摩、電針治療等。研究顯示[23-26]，中醫(yī)外治法對減少腫瘤化療后患者惡心嘔吐的發(fā)生率及改善患者生活質(zhì)量有一定作用。

3.7非藥物防治CINV的方法

3.7.1調(diào)節(jié)用藥時(shí)相 研究顯示，胃酸和唾液分泌受迷走神經(jīng)的控制會發(fā)生周期性變化，睡眠時(shí)胃腸蠕動慢，肛門括約肌反射減弱，吞咽活動減少，胃酸及唾液分泌明顯減少，所以在睡眠中惡心嘔吐反射會減弱。因此對惡心嘔吐頻繁的患者可在午睡時(shí)給藥化療，靜脈化療可以在餐后3～4 h用藥，此時(shí)胃未處于充盈狀態(tài)，胃內(nèi)壓力相對較低，從而減輕惡心嘔吐的頻率及程度[27]。

3.7.2食療 化療時(shí)由于惡心嘔吐及藥物對胃腸道的刺激提高了交感神經(jīng)的興奮性，消化腺分泌和胃腸平滑肌蠕動受到抑制，消化機(jī)能明顯減弱[28]，患者常發(fā)生厭食。應(yīng)鼓勵(lì)患者少食多餐，餐后不要馬上躺下以免引起惡心嘔吐；盡量少吃油膩、辛辣和較甜的食物，注意避免含5-HT豐富的食物如核桃、香蕉、茄子，而應(yīng)多吃含色氨酸較少的食物如熟栗子、豌豆苗等。

3.7.3心理護(hù)理療法 心理學(xué)研究顯示，健康人變成患者后，由于受疾病的痛苦折磨、對醫(yī)院診療環(huán)境的不適應(yīng)、對新的人際關(guān)系（如醫(yī)患關(guān)系、患者之間的關(guān)系）有陌生感等，會產(chǎn)生一系列角色轉(zhuǎn)換帶來的特有心理活動。心理護(hù)理的任務(wù)就是要深入了解患者的心理活動的變化規(guī)律，采用有計(jì)劃的、合理的心理護(hù)理策略，去正能量地影響患者對疾病的認(rèn)同和面對，解除患者對疾病的焦慮、緊張、抑郁和悲觀等不良情緒，增強(qiáng)其戰(zhàn)勝疾病的信心，產(chǎn)生有利于治療和康復(fù)的心理狀態(tài)。

惡性腫瘤患者是發(fā)生心理障礙的高危人群，很多腫瘤患者在化療前具有強(qiáng)烈的焦慮、恐懼和緊張情緒，這種情緒會進(jìn)一步加重CINV，而CINV反過來又影響患者的情緒及睡眠狀態(tài)。研究顯示，既往化療惡心嘔吐控制不良者以及心理壓力較大者可加重CINV的程度[29]。精神、情志可影響催吐中心誘發(fā)惡心嘔吐，情緒壓抑可使血中色氨酸增高，因此在化療前糾正患者錯(cuò)誤的認(rèn)識，減輕其消極情緒、增強(qiáng)其積極情緒十分重要。此類患者應(yīng)提前加強(qiáng)止吐治療，同時(shí)需加用抗焦慮藥物，輔以行為暗示、催眠、音樂療法以及松弛療法等，幫助患者釋放不良情緒，減輕心理負(fù)擔(dān)，還可以做深呼吸、輕柔地按摩背部、引導(dǎo)想象、肌肉放松等，多種心理護(hù)理療法方式相結(jié)合，因人實(shí)施，能最大限度減輕患者CINV[30-31]。

綜上所述，CINV嚴(yán)重影響化療患者的生活質(zhì)量及對化療的依從性，5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素是防治CINV的基本藥物，多種防治方法聯(lián)合應(yīng)用已使80%左右的CINV得到控制；探索進(jìn)一步控制腫瘤患者的CINV的研究仍然具有重要的臨床意義。相信隨著科技的進(jìn)步和研究的深入，對CINV的防治水平必將得到進(jìn)一步提高。

[參考文獻(xiàn)]

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