炎癥性腸病肺部表現(xiàn)的研究進(jìn)展

劉宇 羅娟 繆應(yīng)雷

[摘要]炎癥性腸病（IBD）是腸道的慢性非特異性炎癥性疾病。其腸外表現(xiàn)復(fù)雜多樣，涉及多個(gè)系統(tǒng)。肺部表現(xiàn)作為其中一個(gè)類型并不常見(jiàn)，在臨床工作中容易被輕視，其主要包括IBD肺部表現(xiàn)的亞臨床改變、藥物相關(guān)性肺部病變和非藥物引起的肺部病變。本文就IBD的肺部表現(xiàn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更全面地認(rèn)識(shí)IBD并指導(dǎo)臨床診療。

[關(guān)鍵詞]炎癥性腸病；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩??；肺部疾病

[中圖分類號(hào)] R574 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（c）-0023-05

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic nonspecific inflammatory disease of the intestinal tract. Its extra-intestinal manifestations are complicated and varied with multiple systems involved. Pulmonary manifestations， as one of the types， are not common and are easily ignored in clinical work. The pulmonary manifestations of IBD mainly include subclinical changes， drug-related pulmonary lesions and non-drug-induced pulmonary lesions. This article reviews the research progress of pulmonary manifestations of IBD in order to understand IBD more comprehensively and guide clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Inflammatory bowel disease； Ulcerative colitis； Crohn′s disease； Lung disease

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的腸外表現(xiàn)涉及很多方面，21%～41%的潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者表現(xiàn)為葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、原發(fā)性硬化性膽管炎、壞疽性膿皮病、強(qiáng)直性脊柱炎和胰腺炎等。然而，肺部表現(xiàn)作為IBD腸外表現(xiàn)的一個(gè)類型并不常見(jiàn)，發(fā)病率僅為0.4%[1]。

肺部異常的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前IBD相關(guān)性肺疾病的主流觀點(diǎn)認(rèn)為：①胚胎時(shí)期肺和胃腸道均起源于前腸，有相似的抗原性，具有相似的免疫學(xué)特性；②腸道淋巴細(xì)胞經(jīng)過(guò)循環(huán)系統(tǒng)，遷移至肺部；③腸道炎癥產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在呼吸系統(tǒng)沉積；④一些藥物的不良反應(yīng)引起肺疾病[2-3]。

由于IBD相關(guān)的肺部病變起病隱匿、發(fā)病率較低且癥狀不具有特異性，往往在臨床工作中容易被忽略，但其早期的診斷和治療很關(guān)鍵，本文將對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 IBD肺部表現(xiàn)的亞臨床改變

盡管IBD導(dǎo)致肺部異常的發(fā)病率僅為0.4%，但至少半數(shù)患者被證實(shí)處于亞臨床改變，且無(wú)肺部癥狀，但可以通過(guò)支氣管肺泡灌洗液（bronohoalveolarlavage，BAL）中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加和（或）肺功能異常來(lái)證實(shí)。即使在緩解期，肺功能檢查異常的嚴(yán)重程度隨著疾病的活動(dòng)而加深[4]。因此，肺功能檢查可作為一種無(wú)創(chuàng)的診斷方法來(lái)明確肺部疾病的活動(dòng)情況，并作為潛伏性肺部受累的早期檢測(cè)手段[5]。

2藥物相關(guān)性肺部病變

IBD患者中最常見(jiàn)的肺部疾病是藥物誘發(fā)性肺疾病，多見(jiàn)于美沙拉嗪（Mesalazine，5-ASA）和柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）引起的嗜酸細(xì)胞性肺炎和纖維化肺泡炎；另外，甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）等免疫抑制劑、生物制劑可導(dǎo)致肺部的各種機(jī)會(huì)性感染。雖然藥物相關(guān)性肺部病變嚴(yán)格意義上并不能歸為IBD引起的肺部異常病變，但由于患者長(zhǎng)期服用這類藥物，因此臨床工作中需要留意藥物帶來(lái)的異常改變，故具體闡述如下：

2.1 5-ASA和SASP

5-ASA和SASP在治療2～6個(gè)月可引起非感染性的肺部疾病，且發(fā)病率與劑量無(wú)關(guān)。最常見(jiàn)的肺部病理表現(xiàn)是嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎（伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多）和間質(zhì)性肺病[6]。

5-ASA損傷的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但三種機(jī)制被認(rèn)為是引起藥物性肺損傷的原因：①藥物的氧化損傷；②藥物對(duì)肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用；③細(xì)胞內(nèi)磷脂沉積介導(dǎo)的損傷。SASP是5-ASA和磺胺吡啶通過(guò)偶氮鍵連接的化合物，磺胺吡啶部分作為載體將5-ASA轉(zhuǎn)運(yùn)至結(jié)腸，其被認(rèn)為是造成大多數(shù)發(fā)生的超敏反應(yīng)的原因，但致病機(jī)制尚不明確。

關(guān)于IBD患者服用5-ASA誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的文獻(xiàn)很少，從1991～2016年僅有42例被報(bào)道。這些病例報(bào)道中包括17例男性和25例女性，診斷IBD的平均年齡為42歲。其中36例（85.71%）診斷為UC，6例（14.28%）為克羅恩病（CD）。起病初服用5-ASA的劑量為每天750 mg～4.8 g。服用5-ASA到出現(xiàn)肺部癥狀的時(shí)間為2 d～5年。最常見(jiàn)的的癥狀是呼吸困難、干咳和發(fā)熱。其中21例患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多（50%）。典型的影像學(xué)表現(xiàn)為肺間質(zhì)浸潤(rùn)。經(jīng)支氣管活檢及支氣管肺泡灌洗取病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)14例（33.33%）患者呈嗜酸性粒細(xì)胞增多表現(xiàn)。肺部病變?cè)\斷明確后，有41例患者停止使用5-ASA，其中24例（57.14%）患者接受全身激素治療。這些患者預(yù)后良好，僅有1例因急性呼吸衰竭而死亡[7]。

5-ASA和SASP還可引起間質(zhì)性肺病，其臨床特征不典型，多表現(xiàn)為無(wú)癥狀的肺部受累，伴乏力、發(fā)熱。HRCT掃描顯示肺部磨玻璃影，肺泡充盈或網(wǎng)狀改變。治療時(shí)需停用5-ASA/SASP，且對(duì)全身激素治療有效，總體預(yù)后良好。

2.2 AZA或6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）

中至重度IBD患者的治療方案多選用AZA和6-MP，僅有的幾例文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)該類藥物可引起間質(zhì)性肺炎或細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）。如Hansen等[8]報(bào)告的1例UC患者，在接受英夫利昔單抗誘導(dǎo)緩解6周后使用AZA維持治療，幾天后出現(xiàn)肺部癥狀并迅速進(jìn)展為重度間質(zhì)性肺病。高分辨率CT提示亞急性過(guò)敏性肺炎，在吸氧和大劑量激素治療3個(gè)月后，病情較前明顯控制。

Nagy等[9]報(bào)告的1例廣泛型UC，連續(xù)服用AZA 10年，后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、卡他癥狀，但發(fā)病時(shí)無(wú)活動(dòng)性腸炎。胸部X線、CT和肺部活檢均提示存在間質(zhì)性炎癥，肺功能檢查提示擴(kuò)散能力降低，最終診斷為間質(zhì)性肺炎。立即停止AZA，且口服激素治療后，患者的病情逐漸好轉(zhuǎn)。

2.3 MTX

文獻(xiàn)回顧表明，一些危險(xiǎn)因素增加了MTX誘導(dǎo)肺毒性的發(fā)生率，包括年齡>60歲、低蛋白血癥、糖尿病等，并且增加了患卡氏肺囊蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、諾卡菌[10]、分枝桿菌或其他真菌的機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。

診斷MTX誘導(dǎo)的肺部疾病是困難的，由于尚未提出診斷金標(biāo)準(zhǔn)，只能通過(guò)影像學(xué)評(píng)估、停藥試驗(yàn)、支氣管肺泡灌洗和肺組織活檢等縮小診斷的范圍。目前提出一套診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。主要標(biāo)準(zhǔn)：①肺部影像學(xué)提示彌漫性磨玻璃樣變或肺實(shí)變；②血培養(yǎng)和初始痰培養(yǎng)，病原菌均為陰性。次要標(biāo)準(zhǔn)：①自覺(jué)呼吸急促時(shí)間不超過(guò)8周；②干咳；③起病初未吸氧下血氧飽和度≤90%；④一氧化碳彌散量小于該年齡段預(yù)測(cè)值的70%；⑤白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.5×109/L[11]。

MTX誘導(dǎo)的肺部異常其肺組織活檢結(jié)果往往提示：間質(zhì)性肺炎、肉芽腫形成和毛細(xì)支氣管炎等超敏反應(yīng)（過(guò)敏性肺炎）[12]。BAL結(jié)果可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性肺泡炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多和CD4/CD8比值逆轉(zhuǎn)等。對(duì)于使用MTX的患者有必要定期檢測(cè)其呼吸系統(tǒng)狀態(tài)，并警惕肺部病變的發(fā)生。

2.4生物制劑

使用抗腫瘤壞死因子藥物如英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗等生物制劑治療IBD在近幾年被逐漸重視，但其不良反應(yīng)也漸漸被認(rèn)識(shí)。已觀察到幾種因T細(xì)胞介導(dǎo)免疫被抑制引起的機(jī)會(huì)性感染，最常見(jiàn)的是肺結(jié)核。自從Keane等[13]首次報(bào)道使用IFX治療IBD后出現(xiàn)繼發(fā)性感染結(jié)核后，相關(guān)案例被陸續(xù)報(bào)道。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在人類對(duì)結(jié)核桿菌免疫應(yīng)答中的作用尚未完全闡明。體外研究表明，TNF-α是由感染和活化的巨噬細(xì)胞/炎性T細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效細(xì)胞因子，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活化、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和免疫細(xì)胞在結(jié)核病感染中的募集。使用抗TNF-α單克隆抗體后會(huì)增加完整的肉芽腫溶解、活動(dòng)性的分枝桿菌產(chǎn)生及疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這可以解釋接受IFX治療后患者結(jié)核感染率增高的原因[14]。發(fā)現(xiàn)結(jié)核潛伏感染且生物制劑是唯一的治療選擇時(shí)推薦預(yù)防性抗結(jié)核治療。

另外還有感染卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎、球孢子菌病、組織胞漿菌病、曲霉菌病、星形奴卡菌、放線菌病、李斯特菌病的病例被報(bào)道，且在老年患者中更為常見(jiàn)。

3非藥物引起的肺部病變

非藥物相關(guān)性肺部病變包括大、小氣道的功能障礙。另外還有間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎、肺血栓形成、胸膜疾病和腸-肺瘺等[3]。

3.1氣道病變

3.1.1上氣道異常 上氣道病變可能涉及咽、喉、氣管和主干支氣管，并可導(dǎo)致聲門下狹窄和氣管支氣管炎。主要癥狀包括氣短、咳嗽、發(fā)音困難。可以通過(guò)X線檢查、肺功能檢測(cè)顯示肺梗阻及喉鏡檢查明確診斷。

3.1.2大氣道異常 支氣管擴(kuò)張是IBD患者最常見(jiàn)的大氣道異常，表現(xiàn)為中型細(xì)支氣管不可逆轉(zhuǎn)的擴(kuò)張，以咳嗽和產(chǎn)生大量痰為主要表現(xiàn)[15]。慢性支氣管炎是第二類大氣道常見(jiàn)疾病，大氣道化膿性病變和急性支氣管炎居后。

支氣管和結(jié)腸組織的組織學(xué)檢查提示兩者的非特異性炎性改變有相似之處。腸上皮和氣道上皮都是宿主和環(huán)境之間細(xì)胞和分子相互作用的中心，氣道還存在“模仿”腸道炎癥表現(xiàn)的可能性[16]。在大氣道受累時(shí)，典型的氣管支氣管炎癥在支氣管鏡下表現(xiàn)為水腫性氣管黏膜彌漫性白色病變，活檢提示化生性改變。

若IBD同時(shí)存在大氣道病變，不推薦通過(guò)結(jié)腸手術(shù)來(lái)緩解氣道疾病，應(yīng)將吸入或全身系統(tǒng)性使用激素作為一線治療選擇。有報(bào)道稱吸入糖皮質(zhì)激素?zé)o效，其原因可能是氣管布滿濃縮的分泌物使激素作用減弱，此時(shí)推薦支氣管鏡直接灌洗或全身性激素使用。

3.1.3小氣道異常 小氣道的病變很少被報(bào)道，與其他氣道受累相比，小氣道受損可先于IBD發(fā)生。近年來(lái)，高分辨率CT的出現(xiàn)提高了小氣道病變的檢出率。CT表現(xiàn)為細(xì)支氣管壁增厚、黏液嵌塞、中央小葉磨玻璃結(jié)節(jié)和空氣潴留引起的信號(hào)衰減，部分患者肺功能可不受損害[17]。肺組織的組織學(xué)檢查顯示支氣管周圍肉芽腫的形成，及同心小氣道纖維化和彌漫性泛細(xì)支氣管炎。

細(xì)支氣管炎是一種炎性和潛在的纖維化狀態(tài)，主要影響小葉內(nèi)傳導(dǎo)和過(guò)渡性小氣道。在與IBD有關(guān)的小氣道疾病中，細(xì)支氣管炎是最常見(jiàn)的。慢性細(xì)支氣管炎如果持續(xù)或進(jìn)展為彌漫性氣道狹窄、扭曲或完全閉塞，將提高發(fā)病率和（或）死亡率。

和大氣道異常相似，吸入性皮質(zhì)類固醇無(wú)效可能是由于氣道充滿了分泌物造成的，在這種情況下，建議通過(guò)支氣管肺泡灌洗或使用全身性糖皮質(zhì)激素[18]。一般說(shuō)來(lái)，吸入類固醇似乎比口服類固醇更有效，耐受性更好。

3.2肺實(shí)質(zhì)疾病

與IBD相關(guān)的肺實(shí)質(zhì)病變相對(duì)更少。與其他腸外表現(xiàn)相反，與IBD相關(guān)的肺實(shí)質(zhì)疾病更常見(jiàn)于UC，發(fā)病年齡各不相同，且女性占優(yōu)勢(shì)。

BOOP是IBD最常見(jiàn)的實(shí)質(zhì)表現(xiàn)。BOOP通常是由吸入性損傷引起，或者是后續(xù)感染及藥物[19]引起，并可伴有急性或亞急性發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和胸膜炎性胸痛。胸部X線表現(xiàn)為彌漫性周圍空隙陰影。CT表現(xiàn)為散亂、非節(jié)段性、單側(cè)或雙側(cè)病灶合并、不能定性的中心小葉結(jié)節(jié)和大的不規(guī)則結(jié)節(jié)。BOOP可與其他自身免疫性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，狼瘡和韋格納肉芽腫病。

嗜酸性粒細(xì)胞肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎也屬于肺實(shí)質(zhì)病變。雖然間質(zhì)性疾病是美沙拉嗪和柳氮磺吡啶引起的最常見(jiàn)的藥物反應(yīng)，但同樣有與藥物誘導(dǎo)無(wú)關(guān)的纖維性肺泡炎和嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的病例被報(bào)道。嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的CT表現(xiàn)以周圍強(qiáng)化為主，而非特異性間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)為磨玻璃樣混濁、小葉間隔增厚和不規(guī)則線性混濁。

肺結(jié)節(jié)也屬于肺實(shí)質(zhì)性疾病。在組織學(xué)上，這些肺結(jié)節(jié)由無(wú)菌性中性粒細(xì)胞構(gòu)成，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、韋格納肉芽腫或感染性肺栓塞類似，需要和感染相區(qū)別。重要的原因在于激素治療對(duì)壞死性結(jié)節(jié)有效，而抗生素?zé)o效。

IBD中肺實(shí)質(zhì)疾病通常對(duì)吸入性和（或）全身性類固醇反應(yīng)顯著，但少數(shù)BOOP病例中也可未經(jīng)治療而緩解?？诜惞檀伎娠@著改善間質(zhì)性肺疾病、BOOP、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和壞死肺結(jié)節(jié)。在危及生命的并發(fā)癥如廣泛的間質(zhì)性肺疾病的初始治療中，必須全身性系統(tǒng)地使用激素[20]。

3.3血栓栓塞性疾病

IBD患者發(fā)生血栓的機(jī)制尚不明確。首先，IBD是一種慢性炎癥性疾病，以微血管和大血管受累為特征，炎癥和免疫反應(yīng)可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。而IBD患者血液中凝血因子、纖維蛋白原、血小板、促凝血酶原激酶等物質(zhì)增多或活動(dòng)度增強(qiáng)及抗凝血酶Ⅲ降低，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，可能導(dǎo)致血栓形成。另外，激素和生物制劑的使用是可能的危險(xiǎn)因素[21]，約80%的IBD患者在發(fā)生肺栓塞時(shí)有活動(dòng)性疾病。

IBD患者血栓栓塞事件大部分是靜脈血栓栓塞，在東亞IBD患者中靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高2倍[22]。但動(dòng)脈血栓栓塞及異常部位的靜脈血栓形成也有報(bào)道。IBD患者肺栓塞事件的發(fā)生率比年齡匹配的對(duì)照組高3～4倍，相比非IBD患者，其可發(fā)生在較早的年齡。早期診斷在優(yōu)化治療干預(yù)和降低短期和長(zhǎng)期血栓相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)方面起著重要作用。呼吸困難的IBD患者需要考慮肺栓塞可能。深靜脈血栓和肺栓塞在臨床上可能無(wú)癥狀或僅為少數(shù)特殊癥狀。

對(duì)于血栓栓塞的治療， 早期對(duì)于抗凝劑的使用存在爭(zhēng)議。加拿大胃腸病學(xué)會(huì)《IBD與靜脈血栓防治共識(shí)意見(jiàn)》中建議， 對(duì)于住院期間有嚴(yán)重IBD相關(guān)的消化道出血患者， 暫給予機(jī)械性預(yù)防血栓治療， 當(dāng)出血不嚴(yán)重時(shí)，改用抗凝治療[23]。關(guān)于全身抗凝持續(xù)時(shí)間的決定必須考慮個(gè)體性腸出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4胸膜疾病

IBD腸外表現(xiàn)很少涉及胸膜腔和心包，一旦發(fā)病主要是引起炎性滲出性胸膜和（或）心包積液。這是一種罕見(jiàn)并很少被報(bào)告且尚未充分認(rèn)識(shí)的IBD腸外表現(xiàn)。年輕男性患者多見(jiàn)，且發(fā)病時(shí)UC可處于疾病靜止期。胸膜疾病的表現(xiàn)可分為氣胸、胸膜增厚、胸膜炎、胸腔積液[24]。與IBD直接相關(guān)的胸腔積液通常為單側(cè)。5-ASA的使用也可引起狼瘡樣癥狀，如關(guān)節(jié)痛、心包炎、壓塞和（或）胸腔積液，抗核抗體陽(yáng)性。可通過(guò)評(píng)估胸腔積液排除其他病因。雖然IBD患者胸膜心包疾病的具體病理生理學(xué)尚不清楚，但全身性激素的治療通常有效，而且常常需要胸腔引流。

3.5腸-肺瘺

瘺管形成在CD中較為常見(jiàn)，占33%。大多數(shù)瘺管都發(fā)生在會(huì)陰區(qū)。迄今為止，只有少數(shù)報(bào)道IBD腸-肺瘺的發(fā)生，如結(jié)腸-肺瘺。在大多數(shù)情況下，結(jié)腸支氣管瘺從結(jié)腸脾曲延伸到左肺下葉。這很可能是由于兩個(gè)結(jié)構(gòu)之間的解剖接近。反復(fù)發(fā)作的肺炎并伴有膿臭痰的CD患者應(yīng)該懷疑是否為支氣管瘺。一旦懷疑腸道和呼吸道之間的異常連接，通過(guò)水溶性造影劑灌腸有助于確認(rèn)瘺的存在。腹部和胸部CT或MRI可確定腹腔膿腫或積液的部位。一旦診斷成立，需考慮行外科治療。

Mercadal等[25]報(bào)道了1例罕見(jiàn)的右側(cè)結(jié)腸-肺瘺，患者為47歲男性，診斷為CD 2年，此次存在腸炎活動(dòng)再發(fā)和復(fù)發(fā)性右下、中葉肺炎。入院后痰培養(yǎng)和胸片檢查懷疑肺-腸瘺可能，并通過(guò)腹部CT證實(shí)。最初以經(jīng)驗(yàn)性用藥治療肺部感染，后根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果針對(duì)敏感菌治療，同時(shí)予禁食、腸外營(yíng)養(yǎng)支持。待抗感染治療15 d且肺炎好轉(zhuǎn)后使用IFX（3 mg/kg）控制腸道炎癥活動(dòng)，病情平穩(wěn)后行剖腹探查術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝曲結(jié)腸-肺瘺，行全結(jié)腸切除術(shù)。由此得知，腸-肺瘺在行手術(shù)治療前，可通過(guò)IFX內(nèi)科治療，簡(jiǎn)化結(jié)腸切除術(shù)和瘺管清創(chuàng)術(shù)，避免切除多余組織。

4小結(jié)

IBD的肺部表現(xiàn)逐漸被廣泛關(guān)注，對(duì)肺部表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)有助于對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的研究。其次，肺部表現(xiàn)特異性低，從無(wú)明顯癥狀的亞臨床改變到具有致死性的嚴(yán)重肺部病變均可發(fā)生，對(duì)其全面的認(rèn)識(shí)可有助于臨床醫(yī)生對(duì)這類疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，極大的改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Mowat C，Cole A，Windsor A，et al.Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults[J].Gut，2011， 60（5）：571-607.

[2]馮云，劉玉蘭.炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24（6）：631-640.

[3]Vutcovici M，Brassard P，Bitton A.Inflammatory bowel disease and airway diseases[J].World J Gastroenterol，2016，22（34）：7735-7741.

[4]Lu DG，Ji XQ，Liu X，et al.Pulmonary manifestations of Crohn′s disease[J].World J Gastroenterol，2014，20（1）：133-141.

[5]Al-mendalawi MD.Alterations of pulmonary function in patients with inflammatory bowel diseases[J].Ann Thorac Med，2017，12（2）：129.

[6]Franco AI，Escobar L，Garcia XA，et al.Mesalazine-induced eosinophilic pneumonia in a patient with ulcerative colitis disease：a case report and literature review[J].Int J Colorectal Dis，2016，31（4）：927-929.

[7]Zhang Y，Luo L，Wang X，et al.Mesalazine-induced eosinophilic pneumonia with bone marrow infiltration：a case report and literature review[J].Ther Clin Risk Manag，2016，12：975-981.

[8]Hansen LK，Cecere S，Thogersen T.Severe interstitial lung disease due to treatment with infliximab and azathioprine[J].Ugeskr Laeger，2014，176（25A）：V12120753.

[9]Nagy F，Molnar T，Szepes Z，et al.Efficacy of 6-mercaptopurine treatment after azathioprine hypersensitivity in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2008，14（27）：4342-4346.

[10]Weber M，Ruddel J，Bruns T，et al.Pulmonary co-infection with nocardia species and nontuberculous mycobacteria mimicking miliary tuberculosis in a patient with Crohn′s disease under combined immunosuppressive therapy[J].Z Gastroenterol，2018，56（6）：569-572.

[11]Conway R，Low C，Coughlan RJ，et al.Methotrexate use and risk of lung disease in psoriasis，psoriatic arthritis，and inflammatory bowel disease：systematic literature review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ，2015，350：h1269.

[12]Salehi M，Miller R，Khaing M.Methotrexate-induced hypersensitivity pneumonitis appearing after 30 years of use：a case report[J].J Med Case Rep，2017，11（1）：174.

[13]Keane J，Gershon S，Wise RP，et al.Tuberculosis associated with infliximab，a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent[J].N Engl J Med，2001，345（15）：1098-1104.

[14]Wang Q，Wen Z，Cao Q.Risk of tuberculosis during infliximab therapy for inflammatory bowel disease，rheumatoid arthritis，and spondyloarthropathy：a meta-analysis[J].Exp Ther Med，2016，12（3）：1693-1704.

[15]Chiu K，Wright JL.Large and small airway disease related to inflammatory bowel disease[J].Arch Pathol Lab Med，2017， 141（3）：470-473.

[16]Wang H，Liu JS，Peng SH，et al.Gut-lung crosstalk in pulmonary involvement with inflammatory bowel diseases[J].World J Gastroenterol，2013，19（40）：6794-6804.

[17]Sato H，Okada F，Matsumoto S，et al.Chest high-resolution computed tomography findings in 601 patients with inflammatory bowel diseases[J].Acad Radiol，2018，25（4）：407-414.

[18]Cohen M，Sahn SA. Bronchiectasis in systemic diseases[J].Chest，1999，116（4）：1063-1074.

[19]Moeser A，Pletz MW，Hagel S，et al.Lung disease and ulcerative colitis--mesalazine-induced bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia or pulmonary manifestation of inflammatory bowel disease？[J].Z Gastroenterol，2015，53（9）：1091-1098.

[20]Gupta DC，Jenaw RK，Koolwal S，et al.A rare case of ulcerative colitis with diffuse parenchymal lung disease，spontaneous pneumomediastinum and subcutaneous emphysema[J].Indian J Chest Dis Allied Sci，2014，56（2）：109-111.

[21] Sarlos P，Szemes K，Hegyi P，et al.Steroid but not biological therapy elevates the risk of venous thromboembolic events in inflammatory bowel disease：a Meta-analysis[J].J Crohns Colitis，2018，12（4）：489-498.

[22] Weng MT，Park SH，Matsuoka K，et al.Incidence and risk factor analysis of thromboembolic events in East Asian patients with inflammatory bowel disease，a multinational collaborative study[J].Inflamm Bowel Dis，2018，24（8）：1791-1880.

[23]Pastorelli L，Dozio E，Pisani LF.Procoagulatory state in inflammatory bowel diseases is promoted by impaired intestinal barrier function[J].2015，2015（1-10）：189 341.

[24]Lu S，Wang L，Zhang W，et al.Ulcerative colitis with acute pleurisy：a case report and review of the literature[J].Medicine （Baltimore），2017，96（30）：e7630.

[25]Mercadal NR，Wiebke EA.Recurrent pneumonia and colobronchial fistula from Crohn′s disease：infliximab alters and simplifies surgical management[J].Ann Gastroenterol，2012， 25（4）：361-364.

（收稿日期：2018-12-20 本文編輯：許俊琴）