人工智能用圖像和生物組學(xué)解碼癌癥

編譯 陸默

機(jī)器學(xué)習(xí)可以對(duì)癌癥照片、腫瘤病理切片和基因組進(jìn)行分析。如今，科學(xué)家正準(zhǔn)備將這些信息整合到癌癥超級(jí)模型中。

每個(gè)癌癥患者都在思考的一個(gè)問題是：我還能活多久？基因組學(xué)家邁克爾·斯奈德（Michael Snyder）希望他能找到答案。

目前，所有醫(yī)生能做的就是將患有類似癌癥的患者分組，然后對(duì)他們和其他組患者的相同藥物反應(yīng)或預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，但目前的分組方法粗略而不完善，而且往往都只是基于人工收集的數(shù)據(jù)。

斯坦福大學(xué)基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)中心主任斯奈德指出：“病理學(xué)家根據(jù)解讀圖像的結(jié)果來診斷病情的準(zhǔn)確率通常只有60%?！?013年，他和當(dāng)時(shí)的研究生余坤興（Kun-Hsing Yu，音譯）開始琢磨，人工智能是否能夠?yàn)獒t(yī)生提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

余將組織學(xué)圖像連同病理學(xué)家確定的診斷一起輸入機(jī)器學(xué)習(xí)算法，訓(xùn)練它區(qū)分肺癌和正常組織，以及兩種不同類型肺癌之間的區(qū)別。然后輸入相關(guān)患者的生存數(shù)據(jù)，讓系統(tǒng)了解這些信息與圖像之間的關(guān)系。最后，他在模型中補(bǔ)充了一些新的病理切片資料，并向AI提出了一個(gè)至關(guān)重要的問題：患者的存活時(shí)間。

計(jì)算機(jī)可以預(yù)測(cè)患者的生存期高于或低于某些特定癌癥的平均存活時(shí)間，這是病理學(xué)家很難做到的。計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)“效果出奇的好?！比缃袢喂疳t(yī)學(xué)院講師的余說道。

但是斯奈德和余認(rèn)為他們還可以做更多的事。斯奈德的實(shí)驗(yàn)室也在研究生物組學(xué)，所以他們決定向計(jì)算機(jī)提供的學(xué)習(xí)資料不僅只有組織病理切片資料，還提供了腫瘤轉(zhuǎn)錄組資料。結(jié)合這些數(shù)據(jù)，該計(jì)算機(jī)模型對(duì)患者生存做出的預(yù)測(cè)甚至比單獨(dú)使用圖像或轉(zhuǎn)錄組資料更好，準(zhǔn)確率超過了80%。如今的病理學(xué)家通常根據(jù)組織顯微照片的視覺評(píng)估來進(jìn)行生存情況預(yù)測(cè)，通過顯微照片對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)估分級(jí)，包括腫瘤的大小和嚴(yán)重程度，以及腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)和擴(kuò)散的可能性。但這種腫瘤分級(jí)方法并不總能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)生存情況。

斯奈德和余并不是唯一認(rèn)識(shí)到人工智能在分析癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)集（包括圖像、生物組學(xué)以及兩者結(jié)合的數(shù)據(jù)集）方面威力的研究人員。盡管這些方法進(jìn)入臨床前還有很長(zhǎng)的路要走，但快速做出準(zhǔn)確診斷，預(yù)測(cè)哪些治療方法對(duì)哪些患者最有效，甚至更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)生存情況，人工智能顯然在這些方面做得更好。

倫敦癌癥研究所的計(jì)算生物學(xué)家安德里亞·索托里瓦（Andrea Sottoriva）表示，目前其中一些應(yīng)用仍然還處于“科幻小說”的階段，索托里瓦正在用人工智能預(yù)測(cè)癌癥的演變以及選擇合適藥物治療特定腫瘤方面的研究。

輸入：圖像；輸出：診斷結(jié)果

在癌癥發(fā)展到一定程度之前，發(fā)現(xiàn)和治療癌癥是提高患者生存的關(guān)鍵。例如，早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌可使患者生存5年的情況超過90%，醫(yī)生可以采取冷凍或切除位子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)頂端4毫米處癌前細(xì)胞等治療手段。然而一旦癌癥轉(zhuǎn)移，5年存活率就會(huì)下降到56%甚至更低。

癌癥早期治療在發(fā)達(dá)國家是很常見的做法，那里的婦女定期接受巴氏涂片檢查宮頸細(xì)胞異常，并檢測(cè)導(dǎo)致癌癥的人類乳頭瘤病毒。但發(fā)展中國家卻很少見這樣的癌癥篩選法。美國國家癌癥研究所流行病學(xué)家馬克·希夫曼（Mark Schiffman）指出一種更便宜的測(cè)試方法，即醫(yī)護(hù)人員在女性子宮頸上涂上醋酸，以尋找可能表明癌癥的白色區(qū)域，但“這種方法非常不準(zhǔn)確”，結(jié)果導(dǎo)致一些健康女性被誤診為癌癥而接受治療，而另一些人的癌前細(xì)胞卻可能漏檢，導(dǎo)致癌癥發(fā)展后需要采取更激進(jìn)的治療方法，如化療、放療或子宮切除術(shù)。

希夫曼和其他研究小組一直在嘗試尋找某種途徑，以讓醋酸篩選的結(jié)果更加準(zhǔn)確，例如，利用白光以外的其他光譜成像，希夫曼的團(tuán)隊(duì)從美國和哥斯達(dá)黎加的不同來源收集了數(shù)千張宮頸照片，其中包括醫(yī)療專業(yè)人員用陰道鏡或手機(jī)拍攝的照片。但是他已經(jīng)準(zhǔn)備放棄這種嘗試了?！拔覀儫o法讓它像其他測(cè)試方法那樣靈敏、準(zhǔn)確或重現(xiàn)真實(shí)情況。”

2017年底，比爾和梅林達(dá)·蓋茨基金會(huì)旗下的非營利組織全球友好（Global Good）組織也開始用希夫曼收集的圖像嘗試機(jī)器學(xué)習(xí)，他們想知道，在醫(yī)生無法提供確切診斷的情況下，計(jì)算機(jī)是否能夠進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

希夫曼與Global Good和其他合作者一起，利用一種叫作卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法來分析宮頸圖像。算法目標(biāo)是識(shí)別圖像中的一些特征，例如，并排像素的相似度或差異度，以得出準(zhǔn)確診斷。一開始，機(jī)器的準(zhǔn)確性并不比巧合好多少。在分析了越來越多的圖像后，機(jī)器會(huì)對(duì)這些圖像的相似或差異特征進(jìn)行權(quán)衡，以幫助尋找最佳答案?！斑@是一個(gè)反復(fù)權(quán)衡的過程，直到它盡可能地接近答案。”希夫曼解釋說道。

研究小組從哥斯達(dá)黎加9 000多名婦女的宮頸圖像開始的這項(xiàng)研究歷時(shí)7年多時(shí)間。希夫曼還從這些婦女更準(zhǔn)確的篩查測(cè)試結(jié)果中，以及18年來有關(guān)癌癥前期或癌癥診斷的跟蹤隨訪的信息中收集了大量數(shù)據(jù)。研究人員使用了其中70%的完整數(shù)據(jù)集來訓(xùn)練模型，然后用剩下30%的圖像數(shù)據(jù)測(cè)試機(jī)器性能。機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)在區(qū)分健康組織、癌癥前期和癌癥之間區(qū)別的出色表現(xiàn)令希夫曼難以置信，機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率達(dá)到了91%，相比之下，人類視覺檢查的準(zhǔn)確率僅為69%。希夫曼說：“我所知道的任何方法都做不到這樣的精確度?！敝八J(rèn)為機(jī)器也難免會(huì)出差錯(cuò)。

有了擅長(zhǎng)識(shí)別癌癥前期和癌癥的人工智能新工具，希夫曼希望開發(fā)低成本的宮頸癌篩查測(cè)試技術(shù)，將手機(jī)式相機(jī)與基于機(jī)器的圖像分析結(jié)合起來。首先，他要利用世界各地?cái)?shù)以萬計(jì)的手機(jī)子宮頸圖像來訓(xùn)練其算法。

希夫曼并不是唯一關(guān)注智能手機(jī)進(jìn)行癌癥診斷的人。皮膚損傷可能會(huì)癌變，也可能是良性的，因?yàn)樗驮诒砻妫魏稳硕伎梢越o它拍照。斯坦福大學(xué)的研究人員建立了一個(gè)包含近13萬張皮膚病變照片的數(shù)據(jù)庫，并利用它來訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，區(qū)分良性腫塊和三種不同惡性病變之間的區(qū)別。機(jī)器學(xué)習(xí)的診斷準(zhǔn)確率通常至少可達(dá)到91%，機(jī)器算法的表現(xiàn)明顯優(yōu)于對(duì)同批照片進(jìn)行評(píng)估的21名皮膚科醫(yī)生的診斷結(jié)果。

建立癌癥預(yù)測(cè)模型的主要挑戰(zhàn)是要獲取足夠多高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。斯坦福大學(xué)的研究小組在整理從斯坦福醫(yī)學(xué)院獲得和從網(wǎng)上收集到的皮膚癌圖片時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些圖片的拍攝角度、縮放比例和光線明暗參差不齊，研究人員還必須將圖片標(biāo)簽翻譯成各種語言，然后與皮膚科醫(yī)生合作，將這些皮膚病變分為2 000多個(gè)不同種類。

當(dāng)然，大多數(shù)癌癥診斷需要的不僅僅是智能手機(jī)攝像頭，觀察腫瘤中單個(gè)細(xì)胞還需要用到顯微鏡。余說，科學(xué)家希望盡可能多地收集到有關(guān)某個(gè)患者的臨床治療和治療效果的相關(guān)信息，以及基因組等分子數(shù)據(jù)，但這很難獲得?！拔覀兒苌倌苷业竭@樣的一個(gè)病人，他擁有我們所想要的所有數(shù)據(jù)。”

輸入：圖像+組學(xué)； 輸出：生存率

正如斯奈德和余所發(fā)現(xiàn)的那樣，結(jié)合組學(xué)數(shù)據(jù)可提供關(guān)于某種特定癌癥所涉及的分子通路的信息，有助于識(shí)別癌癥類型、生存率或治療效果的可能反應(yīng)。在最初基于圖像的研究中，研究人員手中有2 186張肺組織切片圖片，來自人類病理學(xué)家對(duì)疾病的分類，以及患者存活時(shí)間數(shù)據(jù)。研究人員使用計(jì)算機(jī)算法從這些圖像中提取了近10 000個(gè)特征，比如細(xì)胞形狀或大小，他們用這些特征訓(xùn)練了幾種機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

一種很有效的方法叫做“隨機(jī)森林”，它可以生成數(shù)百種決策樹，然后這些“決策樹”對(duì)答案進(jìn)行投票，根據(jù)票數(shù)多少做出決策，多者勝出。該算法在區(qū)分健康組織和兩種癌癥類型方面的準(zhǔn)確率超過75%，而且在預(yù)測(cè)存活率方面比單純基于癌癥分期的模型更準(zhǔn)確?！斑@已經(jīng)超出了目前病理學(xué)診斷的水平，”余說。

在后續(xù)研究中，研究人員運(yùn)行經(jīng)過訓(xùn)練的圖像分析算法系統(tǒng)，對(duì)538名肺癌患者的組織病理學(xué)切片資料進(jìn)行分析，然后又輸入了這些患者的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，要求“隨機(jī)森林”對(duì)患者進(jìn)行癌癥分級(jí)。15個(gè)基因的表達(dá)水平預(yù)測(cè)癌癥分級(jí)的準(zhǔn)確率為80%，這些基因參與了DNA復(fù)制、細(xì)胞周期性調(diào)控和p53信號(hào)傳遞等過程，眾所周知，這些過程在癌癥生物學(xué)中扮演了重要角色。研究小組還確定了15種與細(xì)胞發(fā)育和癌癥信號(hào)有關(guān)的蛋白質(zhì)（并非由15個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)），其預(yù)測(cè)癌癥分級(jí)的準(zhǔn)確率為81%。雖然研究人員沒有將這一結(jié)果與人類醫(yī)生的診斷進(jìn)行比較，但一項(xiàng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，79%的肺腺癌診斷結(jié)果與人類醫(yī)生的診斷結(jié)果是一致的，表明機(jī)器和人類的診斷結(jié)果一樣準(zhǔn)確，但機(jī)器更強(qiáng)大，它們將目標(biāo)瞄準(zhǔn)了促進(jìn)癌癥發(fā)展的特定基因表達(dá)因子。

最后，研究人員要求計(jì)算機(jī)根據(jù)基因表達(dá)、癌癥分級(jí)和患者年齡來預(yù)測(cè)生存率。有了所有這些數(shù)據(jù)，該模型的

鏈 接

人工智能診斷癌癥

科學(xué)家一直在使用圖像（圖像包括照片或病理切片）和生物組學(xué)這兩種主要形式的臨床數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)癌癥的結(jié)果。將越來越復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)集，可以得到準(zhǔn)確的診斷和預(yù)后，甚至可以推斷腫瘤的進(jìn)化，如今科學(xué)家發(fā)現(xiàn)可以通過圖像預(yù)測(cè)組學(xué)數(shù)據(jù)。通過這兩個(gè)數(shù)據(jù)源的結(jié)合，研究人員可以更好地預(yù)測(cè)癌癥患者的生存期?；A(chǔ)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室里目前正在開發(fā)的算法，最終能夠幫助醫(yī)生更好地選擇治療方案和預(yù)測(cè)患者生存期。準(zhǔn)確率達(dá)80%以上，能夠?qū)⒒颊哒_分為長(zhǎng)期生存者和短期生存者，勝過人類病理學(xué)家、單獨(dú)使用轉(zhuǎn)錄物組或圖像技術(shù)。

受斯奈德和余的研究成果啟發(fā)，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的亞里士多德·齊里戈斯（Aristotelis Tsirigos）和他的同事將1 634張健康或癌變肺組織的病理切片圖像資料與遺傳學(xué)聯(lián)系起來。僅憑這些圖像資料，他們?cè)O(shè)計(jì)開發(fā)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就能將腺癌與鱗狀細(xì)胞癌區(qū)分，準(zhǔn)確率約為97%。然后，研究小組將10個(gè)最常見肺腺癌突變基因的算法數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，計(jì)算機(jī)學(xué)會(huì)了從病理切片中預(yù)測(cè)其中6個(gè)突變的存在，準(zhǔn)確率從73%到86%不等?！皽y(cè)試效果非常好，作為最初成果，這還是非常令人興奮的?！彼魍欣锿哒f道，雖然他沒有參加這項(xiàng)研究。

當(dāng)然，醫(yī)生和科學(xué)家不需要通過成像來識(shí)別突變，其他一些測(cè)試方法更直接、更準(zhǔn)確，基因測(cè)序可提供近乎完美的癌癥基因組讀數(shù)。齊里戈斯解釋說，這項(xiàng)研究旨在證明基因和圖像特征之間的關(guān)系是可以預(yù)測(cè)的?，F(xiàn)在，他正在努力結(jié)合組織病理學(xué)和分子信息來預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，正如余和斯奈德的團(tuán)隊(duì)所做的那樣。齊里戈斯說，只要輸入正確的數(shù)據(jù)，這些方法應(yīng)該適用于任何癌癥類型。

輸入：組學(xué)資料；輸出：腫瘤進(jìn)化

即使沒有圖像資料，組學(xué)數(shù)據(jù)本身也很有用。例如，索托里瓦和他的同事正在利用基因組學(xué)來了解腫瘤的進(jìn)化。一個(gè)腫瘤通常由多個(gè)細(xì)胞系組成，這些細(xì)胞系都來自于同一個(gè)原始癌細(xì)胞。為有效治療癌癥，理解這種異質(zhì)性和腫瘤進(jìn)化的方式是很重要的。如果只對(duì)腫瘤的一部分進(jìn)行局部治療，癌癥還會(huì)復(fù)發(fā)。“這是一個(gè)生死攸關(guān)的問題。”愛丁堡大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)家、腫瘤進(jìn)化研究合作者吉多·桑吉內(nèi)蒂（Guido Sanguinetti）說道。

通過對(duì)單個(gè)腫瘤的多個(gè)部分進(jìn)行采樣，研究人員可以推斷出癌癥的進(jìn)化路徑，這類似于對(duì)現(xiàn)代人類基因組進(jìn)行采樣以追溯種群起源的做法。來自不同患者的腫瘤，即使是同一種癌癥，其進(jìn)化樹也往往大相徑庭。桑吉內(nèi)蒂、索托里瓦和他的同事認(rèn)為，如果能夠找到癌癥傾向于遵循的共同途徑，腫瘤學(xué)家就可以利用這些信息對(duì)可能有類似疾病發(fā)展過程或?qū)λ幬镉蓄愃品磻?yīng)的患者進(jìn)行分類。

為找到共同的進(jìn)化樹，研究人員使用了一種叫作轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)形式。桑吉內(nèi)蒂解釋說，該算法同時(shí)觀察患者基因組中的所有進(jìn)化樹，尋找它們之間的共享信息，以找到適合整個(gè)患者群體的解決方案。他們將這一機(jī)器學(xué)習(xí)工具稱為REVOLVER，意思是“癌癥的反復(fù)進(jìn)化”。在最初測(cè)試中，他們發(fā)明虛構(gòu)腫瘤進(jìn)化樹，將基于虛構(gòu)腫瘤進(jìn)化樹的REVOLVER基因組數(shù)據(jù)輸入到機(jī)器，然后它真的“吐出”了與虛構(gòu)腫瘤進(jìn)化相匹配的種系進(jìn)化樹。

為了驗(yàn)證該工具對(duì)常見癌癥進(jìn)化的預(yù)測(cè)，研究人員將目標(biāo)轉(zhuǎn)向結(jié)直腸癌的惡性轉(zhuǎn)化，當(dāng)已知驅(qū)動(dòng)基因的良性腺瘤積累突變時(shí)就會(huì)發(fā)生這種惡性轉(zhuǎn)化。研究人員輸入了9個(gè)良性腺瘤和10個(gè)惡性腫瘤的基因組REVOLVER，結(jié)果是：該模型繪制了匹配良性腺瘤向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的進(jìn)化樹。

然后，研究小組對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行了分析，這些樣本的進(jìn)化過程尚不明確。在99名非小細(xì)胞肺癌患者的基因組中，REVOLVER根據(jù)腫瘤累積的突變序列確定了10名患者的潛在癌細(xì)胞集群。其中一些癌細(xì)胞集群的生存時(shí)間不足150天，而另一些則生存了更長(zhǎng)時(shí)間。同樣，REVOLVER在50個(gè)乳腺癌腫瘤中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)癌細(xì)胞集群，每個(gè)集群之間的生存時(shí)間有長(zhǎng)有短，索托里瓦說：“之前我們都沒想到能發(fā)現(xiàn)這樣的癌細(xì)胞集群，這些結(jié)果告訴我們，癌癥的進(jìn)化是可以預(yù)測(cè)的。”

索托里瓦說，藥物治療可建立在這些可預(yù)測(cè)模式上。人工智能是強(qiáng)大的工具，可以幫助識(shí)別與臨床有關(guān)的模式。此外，通過從模型的輸入中選擇剔除特定數(shù)據(jù)片段，并觀察其準(zhǔn)確性是否會(huì)有所下降，生物信息學(xué)家可以弄清楚計(jì)算機(jī)是根據(jù)哪些特征來區(qū)分癌癥類型的，索托里瓦說道。

就目前來說，人工智能在癌癥研究中的應(yīng)用僅僅是開始。未來的算法可能不僅包括組學(xué)和圖像，還包括治療結(jié)果、治療進(jìn)展以及科學(xué)家可以得到的任何其他數(shù)據(jù)。

“歸根結(jié)底，處理像癌癥這樣的復(fù)雜疾病時(shí)，我們需要完整的信息?！彼鼓蔚抡f。