高分子乳化劑在苯甲·吡唑酯水乳劑中的應用

黃桂珍 ，馮逸鑫 ，張 凱 ，陳細娜 ，張 磊

（1.汕頭市深泰新材料科技發(fā)展有限公司，廣東汕頭 515041；2.汕頭市大千高新科技研究中心有限公司，廣東汕頭515041；3.山東鄒平農(nóng)藥有限公司，山東濱州 256200）

新《農(nóng)藥管理條例》于2017年7月正式發(fā)布實施，其中第十六條明確規(guī)定“國家鼓勵和支持農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)采用先進技術和先進管理規(guī)范，提高農(nóng)藥的安全性、有效性?！毙隆掇r(nóng)藥登記管理辦法》中，第八條規(guī)定“農(nóng)藥有效成分含量、劑型的設定應當符合提高質量、保護環(huán)境和促進農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的原則”，對農(nóng)藥制劑中助劑選擇和使用的功能和安全性提出了更高要求[1]。水乳劑是國家大力推薦發(fā)展的環(huán)保型水基化劑型，相比乳油，水乳劑不用或較少使用有機溶劑，易溶于水，可形成與乳油基本一致的乳狀液，利于藥效發(fā)揮[2]。但水乳劑屬于熱力學不穩(wěn)定體系，常規(guī)乳化劑無法解決一些特定農(nóng)藥（如苯醚甲環(huán)唑與吡唑醚菌酯復配）水乳劑的形成與穩(wěn)定難題，進而影響了藥液的性能，降低了實際應用中的防效[3]。

高分子乳化劑是近年來開發(fā)與應用的新型材料，已在化妝品、醫(yī)藥行業(yè)等高端領域廣泛應用，逐步應用在農(nóng)藥行業(yè)中。高分子乳化劑所具有的安全性符合我國農(nóng)藥登記政策要求，為壬基酚等農(nóng)藥劑型加工傳統(tǒng)助劑的替代提供了可能；另外，其特殊結構也具有強乳化能力、增稠能力、增加附著與沉積等功能，除滿足水乳劑形成與穩(wěn)定的基本要求，還在改善制劑兌水稀釋后的藥液性能等方面體現(xiàn)出獨有的優(yōu)勢，已逐漸在農(nóng)藥制劑研究及使用中得到驗證，對農(nóng)藥的減施增效有重要意義，將在農(nóng)藥助劑領域具有廣泛的應用前景[4]。

苯醚甲環(huán)唑是三唑類殺菌劑，具有高效、廣譜、安全、持效期長和內吸性強等特性，主要用于水稻、小麥、果樹、蔬菜、小麥、馬鈴薯等作物，對多種真菌性病害具有良好的保護和治療作用，已經(jīng)成為使用最廣泛的殺菌劑之一，并擁有廣闊的應用前景[5]。吡唑醚菌酯為甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，是線粒體呼吸抑制劑，具有保護、治療、葉片滲透傳導作用，并具有毒性低，對非靶標生物安全，對環(huán)境安全友好等特點[6]。

已有文獻報道使用常規(guī)乳化劑配制吡唑醚菌酯水乳劑[1]和苯醚甲環(huán)唑水乳劑[2]的配方研究，而未見苯醚甲環(huán)唑和吡唑醚菌酯復配水乳劑研究報道，也未見用高分子乳化劑配制苯醚甲環(huán)唑、吡唑醚菌酯水乳劑的相關報道。

為研制環(huán)境友好、制劑穩(wěn)定的苯醚甲環(huán)唑和吡唑醚菌酯水乳劑，采用高分子乳化劑開展了新型苯醚甲環(huán)唑和吡唑醚菌酯水乳劑研發(fā)，研制出制劑穩(wěn)定、產(chǎn)業(yè)化工藝高效的苯醚甲環(huán)唑·吡唑醚菌酯水乳劑。

1 材料和方法

1.1 材料與儀器

原藥：97%苯醚甲環(huán)唑原藥，由山東東泰農(nóng)化有限公司提供；98%吡唑醚菌酯原藥，由江西金元萊高新材料有限公司提供。高分子乳化劑：G-100A（聚丙烯酸系微交聯(lián)結構）、N-300（脂肪醇聚氧乙烯醚，具長側鏈的線性體梳狀結構），由大千高新科技研究中心有限公司提供；OP-15（烷基酚聚氧乙烯醚），由江蘇省海安石化工廠提供；603P（三苯乙烯苯酚聚氧乙烯醚磷酸酯），由山東天道生物工程有限公司提供。溶劑及助溶劑：二甲苯（分析純）、環(huán)己酮（分析純），由廣東光華科技股份有限公司提供；150#溶劑油、100#溶劑油，由江蘇華倫化工有限公司提供；油酸甲酯，由淄博景和生物科技有限公司提供；松脂基植物油，由福建諾德生物科技有限責任公司提供。抗凍劑：乙二醇（分析純），由西隴化工股份有限公司提供。

儀器：Turbiscan Tower多重光散射儀，法國Formulaction公司；FJ200-SH數(shù)顯高速分散均質機，上海標本模型廠；BT-9300ST激光粒度儀，丹東百特儀器有限公司；Agilent 1220 Infinity高效液相色譜儀，安捷倫科技有限公司；GSP-9080MBE隔水式恒溫培養(yǎng)箱，上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設備廠；西門子BCD-186直流壓縮機冰箱，博西華電器有限公司；低溫恒溫槽，上海平軒科學儀器有限公司。

1.2 水乳劑的制備

采用正相法制備，將苯醚甲環(huán)唑、吡唑醚菌酯原藥溶解于二甲苯和環(huán)己酮混合溶劑中，加入高分子乳化劑N-300、輔助小分子乳化劑603P，攪拌均勻，油相備用；將高分子乳化劑G-100A加入自來水中，攪拌分散，再將抗凍劑乙二醇一起加入，水相備用；在攪拌狀態(tài)下，將油相緩慢加入水相中，混勻后在5 000 r/min下高速剪切10 min，即得苯甲·吡唑酯水乳劑。

1.3 水乳劑質量技術指標測定

1.3.1 粒徑大小與分布的測定

以激光粒度儀測定水乳劑粒徑大小與分布，以D90表征粒徑大小，跨度表征粒徑分布，見下式。

式中：D10、D50、D90分別為油珠顆粒體積達到10%、50%、90%時的粒徑。跨度越小，粒徑分布越窄。

1.3.2 離心穩(wěn)定性測定

把試樣置于離心管中，在4 000 r/min條件下離心15 min，觀察試樣離心穩(wěn)定性。離心穩(wěn)定性合格指標為：未出現(xiàn)析水現(xiàn)象，上無浮油，下無沉淀。

1.3.3 水乳劑熱貯穩(wěn)定性測定

按GB/T 19136—2003農(nóng)藥熱貯穩(wěn)定性測定方法進行。試樣置于（54±2）℃測試14 d，熱貯合格指標為：未出現(xiàn)析水、析油、固化等現(xiàn)象，乳液均勻、可流動。

1.3.4 水乳劑低溫穩(wěn)定性測定

按GB/T 19137—2003農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測定方法進行。將試樣置于（0±1）℃測試7 d，低溫合格指標為：未出現(xiàn)析水、析油、固化等現(xiàn)象，乳液均勻、可流動。

1.4 制劑穩(wěn)定性分析

采用Turbiscan Tower多重光散射儀進行樣品穩(wěn)定性分析。該儀器可通過短期掃描，計算Delta BS平均值隨時間變化的曲線和體系TSI值，對水乳劑體系的穩(wěn)定性進行定量描述。

隨著時間的增加，光強值若無明顯變化，且圖譜線重合在一起，表示無絮凝沉淀和析水現(xiàn)象發(fā)生。光強值變化明顯，且圖譜線未重合，表示樣品穩(wěn)定性差。穩(wěn)定性動力學曲線斜率越大，表明樣品穩(wěn)定性越差，曲線斜率越小，表明樣品穩(wěn)定性越好。

2 結果與分析

2.1 溶劑篩選

苯醚甲環(huán)唑、吡唑醚菌酯熔點均較低，溶于二甲苯、環(huán)己酮等有機溶劑，但在溶劑油、油酸甲酯、松脂基植物油等環(huán)保溶劑中溶解性均較低?？紤]到40%苯甲·吡唑酯水乳劑配方中原藥含量較高，理論上溶劑總量不宜超過25%，否則油相占比太多，乳化穩(wěn)定性受影響。苯甲·吡唑酯原藥在不同溶劑中的溶解情況見表1。

表1 苯醚甲環(huán)唑·吡唑醚菌酯水乳劑的溶劑篩選

將上述完全溶解的試樣置于0～5℃冷藏48 h，以無固體物質析出為合格。另外，適度降低溶劑用量，重復上述實驗，找到最小溶劑用量；必要時可加入少量極性溶劑增大溶解度，但考慮配方穩(wěn)定性，必須以非極性溶劑為主溶劑。最終確定采用二甲苯（10%）和環(huán)己酮（10%）為溶劑。

2.2 乳化劑篩選

高分子乳化劑的結構通常由主鏈和側鏈組成，主鏈一般為陰離子、陽離子、非離子單體及其組合通過聚合構成，側鏈通常由長鏈的疏水單體構成。其中一類疏水單體是通過交聯(lián)劑形成空間立體網(wǎng)狀的微交聯(lián)結構（G系列），具有能與水無限混溶，空間立體網(wǎng)狀屬性的親水高分子體系，分子量通常在500萬～2 000萬[7]，具有很強的增稠、懸浮、乳化作用。而另一類具有線性體梳狀結構的高分子聚合物[8-9]與可以配伍增效的特殊小分子乳化劑（不含苯酚結構）復配而成（N系列）[10]。

在確定溶劑的基礎下，首先通過對苯醚甲環(huán)唑、吡唑醚菌酯2個原藥結構進行分析，選定與其結構相匹配的高分子乳化劑G-100A和N-300?？紤]到配方中原藥含量較高，乳化劑N-300的添加初始量選擇2.5%；乳化劑G-100A由于同時具有乳化和強大的增稠能力，考慮到配方中含水較少，為避免體系太過粘稠，故選初始添加量為1.0%。為有效解決上述乳化劑系統(tǒng)配制試樣熱貯中出現(xiàn)的輕微析油問題，添加了常規(guī)乳化劑OP-15或603P與上述高分子乳化劑進行復配，再進行不同比例的乳化劑篩選，優(yōu)化苯甲·吡唑酯水乳劑的配方，試驗結果見表2。

表2 苯甲·吡唑酯水乳劑中的乳化劑配比篩選

由表2可知，在配方2的基礎上，添加乳化劑OP-15不能有效解決試樣析油問題，加入603P后，熱貯穩(wěn)定性正常，且粒徑未增大，綜合考慮制劑流動性與分散性，選定乳化劑組合N-300（3.5）＋G-100A（0.5%）＋603P（1.0%）。

2.3 抗凍劑篩選

抗凍劑主要作用是防止產(chǎn)品在貯存、運輸過程中出現(xiàn)結凍現(xiàn)象，從而影響制劑的穩(wěn)定性。常用的抗凍劑品種有乙二醇、丙二醇、乙醇等，通過試驗，本配方選用價格較低且性能優(yōu)異的乙二醇作為抗凍劑（5.0%）。

2.4 粒徑分布

水乳劑體系粒徑大小與跨度分布與乳化劑的性能與用量關系密切。水乳劑的粒徑一般在0.1～10.0 μm，水乳劑體系的粒徑越小，說明乳化效果越好，體系越穩(wěn)定，制劑兌水稀釋后分散度越高，則藥效越好。40%苯甲·吡唑酯水乳劑粒徑分布見圖1。

圖1 40%苯甲·吡唑酯EW粒徑分布

由圖1可見，所制樣品平均粒徑為0.708 μm，粒徑D90值為1.046 μm，跨度為0.881，此配方平均粒徑小，跨度范圍窄，水乳劑配方優(yōu)良。

2.5 制劑穩(wěn)定性分析

背散射光參比模式（Delta），首先選擇第1條掃描曲線為“空白”曲線，代表樣品的最初始狀態(tài)，用這條曲線的所有點的光強值與其他掃描曲線的光強值相減，則可知光強調變化情況，變化越小，表明樣品越穩(wěn)定。40%苯甲吡唑酯EW背散射光參比譜圖見圖2。由圖2可以看出，樣品穩(wěn)定性好，隨著時間的增加，光強值無明顯變化，且圖譜線重合度高，表示樣品無絮凝沉淀和析水現(xiàn)象發(fā)生[11]。

圖2 40%苯甲·吡唑酯EW背散射光參比譜圖

通過穩(wěn)定性動力學指數(shù)（Turbiscan Stability Index，TSI）比較分析樣品的穩(wěn)定性情況，可以反映在整個放置時間樣品濃度和顆粒粒徑變化幅度的綜合。變化幅度越大，穩(wěn)定系數(shù)值越大，系統(tǒng)穩(wěn)定性越差。穩(wěn)定性動力學曲線斜率越大說明樣品穩(wěn)定性越差，曲線斜率越小說明樣品穩(wěn)定性越好。40%苯甲·吡唑酯水乳劑穩(wěn)定性動力學曲線見圖3。

如圖3所示，樣品穩(wěn)定性動力學指數(shù)均小于1.4，穩(wěn)定性良好。

圖3 40%苯甲·吡唑酯EW穩(wěn)定性動力學曲線

2.6 質量技術指標測定

40%苯甲·吡唑酯水乳劑優(yōu)化配方的質量技術指標測定結果見表3。

表3 40%苯甲·吡唑酯水乳劑質量技術指標測定結果

3 結論與討論

本文選用高分子乳化劑N-300＋G-100A與常用乳化劑603P組合，以二甲苯、環(huán)己酮為復合溶劑，以乙二醇為抗凍劑，配制出符合標準要求的40%苯甲·吡唑酯水乳劑。激光粒度儀測定所制水乳劑試樣平均粒徑為0.708 μm，D90值為1.046 μm，跨度為0.881；Turbiscan Tower多重光散射儀測得所制樣品穩(wěn)定性良好。

本文采用的高分子乳化劑，有效解決了苯醚甲環(huán)唑·吡唑醚菌酯水乳劑難制備的行業(yè)難題，可減少我國農(nóng)藥中三苯類有機溶劑、苯酚類乳化劑的使用，減少環(huán)境污染，符合國家產(chǎn)業(yè)政策和節(jié)能減排的需要。