蛋白酶體抑制劑治療漿細(xì)胞疾病的研究進(jìn)展

戴昕 陳彤

摘 要 二十多年前蛋白酶體被認(rèn)為是一種有風(fēng)險的治療靶點，而如今蛋白酶體抑制劑已成為治療多發(fā)性骨髓瘤的主要藥物，極大地改善了多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期和生存質(zhì)量。蛋白酶體抑制劑還有改進(jìn)的可能，其開發(fā)和應(yīng)用仍是抗腫瘤藥物研究的熱點之一。本文概要介紹幾種蛋白酶體抑制劑的特征、局限性以及臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 蛋白酶體抑制劑 漿細(xì)胞疾病 臨床應(yīng)用

中圖分類號：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）11-0013-06

Progress of proteasome inhibitors in the treatment of plasma cell dyscrasias

DAI Xin， CHEN Tong*

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The proteasome was considered as a risky therapeutic target more than 20 years ago. Today， proteasome inhibitors are the main drug for multiple myeloma （MM）. More importantly， it has greatly improved the survival and quality of life of patients with MM. Proteasome inhibitors have potential for further improvement， and their development and application are still one of the hot spots of anti-tumor research. In this review， we briefly discuss the characteristics， limitations， and clinical applications of several proteasome inhibitors.

KEY WORDS proteasome inhibitors； plasma cell dyscrasias； clinical applications

蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors， PI）用于腫瘤治療已有二十多年的歷史，其治療血液系統(tǒng)腫瘤的療效非常好。早期臨床試驗中的觀察結(jié)果及后來的臨床前研究數(shù)據(jù)均證實，相對于其他類型的腫瘤細(xì)胞，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）細(xì)胞對PI更敏感，故對PI的研究多集中在MM治療上。第一種PI硼替佐米的上市被認(rèn)為是MM治療領(lǐng)域中的一個重要里程碑，大大提高了初治以及復(fù)發(fā)和難治性MM（relapsed and refractory multiple myeloma， RRMM）患者的治療應(yīng)答率和總生存率。本文概述幾種PI的特性、局限性，重點介紹它們在漿細(xì)胞疾病治療方面的臨床應(yīng)用情況。

1 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system， UPS）

UPS是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的基本通路，維持著體內(nèi)關(guān)鍵蛋白質(zhì)的平衡并可調(diào)節(jié)許多生物過程，如細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、細(xì)胞周期控制、核因子κB信號傳導(dǎo)通路和抗原遞呈等[1]。UPS失調(diào)會導(dǎo)致細(xì)胞生長方式改變和腫瘤發(fā)生。

真核生物的蛋白酶體主要為組成型蛋白酶體，最常見的是26S蛋白酶體，由1個20S核心顆粒和2個19S調(diào)節(jié)顆粒組成。19S調(diào)節(jié)顆粒呈桶狀結(jié)構(gòu)，而20S核心顆粒由4個組裝環(huán)組成，其中2個內(nèi)部β環(huán)控制催化亞基，2個外部α環(huán)提供蛋白質(zhì)穿透19S調(diào)節(jié)顆粒桶狀結(jié)構(gòu)的入口。每個β環(huán)含有3個催化β亞基β1c、β2c和β5c，它們表現(xiàn)出有不同的底物偏好，分別為半胱天冬酶樣、胰蛋白酶樣和胰凝乳蛋白酶樣（chymotrypsin-like， ChT-L）活性，其中ChT-L活性被更多地用作抗腫瘤藥物的作用靶點[2]。當(dāng)機體免疫反應(yīng)增強時，20S核心顆粒的β1c、β2c和β5c會被特殊的β亞基（β1i、β2i和β5i）所替代，由這些特殊的b亞基參與組成的蛋白酶體被稱為免疫蛋白酶體。免疫蛋白酶體主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中，可有效促進(jìn)Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體的抗原遞呈，進(jìn)而促進(jìn)抗原特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化。由僅在胸腺中表達(dá)的β5亞基β5t參與組成的免疫蛋白酶體被稱為胸腺蛋白酶體。胸腺蛋白酶體存在于胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞上，參與T細(xì)胞的發(fā)育調(diào)控，具有CD8+ T細(xì)胞陽性選擇的作用[3]。

2 PI與MM

2.1 硼替佐米

硼替佐米是一種二肽硼酸鹽化合物，可與蛋白酶體β5和β1亞基中的蘇氨酸殘基形成配位共價鍵，從而顯著抑制ChT-L活性。硼替佐米于2003年在美國獲準(zhǔn)治療RRMM，2004年在歐盟獲準(zhǔn)單藥治療至少接受過1種治療方案治療的進(jìn)展期MM患者。硼替佐米誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡還與其對半胱天冬酶-8（caspase 8）的刺激、核因子κB信號傳導(dǎo)通路的抑制、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的刺激和活性氧產(chǎn)生的增加有關(guān)[4]。

2.1.1 治療RRMM

硼替佐米的臨床研究是首先在RRMM患者中進(jìn)行的。一項代號為“SUMMIT”研究的Ⅱ期臨床試驗共納入193例RRMM患者，他們接受硼替佐米8個療程（每21 d為一個療程，每療程中每周2次經(jīng)靜脈輸注硼替佐米1.3 mg/m2）的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的應(yīng)答率為35%，中位總生存期達(dá)17個月[5]。代號為“CREST”研究的Ⅱ期臨床試驗比較了2種劑量硼替佐米治療RRMM患者的療效和安全性。該研究共納入54例患者，他們分別接受硼替佐米1.0和1.3 mg/m2治療（除劑量外，治療方案同上），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的應(yīng)答率分別為33%和50%，低劑量治療的不良事件發(fā)生率<20%[6]。“APEX”研究比較了硼替佐米單藥治療與高劑量地塞米松治療RRMM患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硼替佐米的療效顯著優(yōu)于高劑量地塞米松，可使患者的應(yīng)答率提高（分別為38%和18%）、中位至疾病進(jìn)展時間（time to progression， TTP）延長（分別為6.2和3.5個月）、總生存期延長（分別為29.8和23.7個月）[7]?！癕MVAR/IFM 2005-04”研究是一項多中心Ⅲ期臨床試驗，其證實與沙利度胺和地塞米松治療相比，硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療自體造血干細(xì)胞移植術(shù)（autologous hematopoietic stem cell transplantation， AHSCT）后復(fù)發(fā)的RRMM患者的療效顯著更優(yōu)：完全緩解率更高（分別為21%和45%），緩解持續(xù)時間更長（分別為13.4和17.9個月），中位TTP更長（分別為13.8和19.5個月）[8]。

隨著抗CD38單克隆抗體和組蛋白去乙?；敢种苿┑刃滦退幬锏拿媸溃琈M的治療選擇增多，聯(lián)合某些新藥治療可能使患者獲得更有深度、更長期的緩解?！癈ASTOR”研究評估了抗CD38單克隆抗體daratumumab聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療RRMM患者的療效。中位隨訪19.4個月后發(fā)現(xiàn)，與硼替佐米和地塞米松治療相比，再聯(lián)合daratumumab治療患者的中位疾病無進(jìn)展生存期（progress-free survival， PFS）獲得顯著改善，總緩解率也更高（分別為63%和83%）[9]。最近公布的一項共納入152例RRMM患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，與使用硼替佐米和地塞米松治療相比，再聯(lián)合elotuzumab治療患者的中位PFS顯著更長（分別為6.9和9.7個月）[10]?！癙ANORAMA 1”研究是一項Ⅲ期臨床試驗，其評估了組蛋白去乙?；敢种苿﹑anobinostat聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往至少接受過3種治療方案治療的RRMM患者的療效。結(jié)果顯示，與硼替佐米和地塞米松治療相比，再聯(lián)合panobinostat治療患者的中位總生存期更長（分別為35.8和40.3個月）[11]。

2.1.2 治療初治的MM

一項代號為“HOVON-65/GMMG-HD4”研究的Ⅲ期隨機臨床試驗評估了硼替佐米用于MM誘導(dǎo)治療的效果及其在MM維持治療中的作用。該試驗共納入827例初治的MM患者，他們被隨機分配分別接受長春新堿聯(lián)合阿霉素和地塞米松（長春新堿組）以及硼替佐米聯(lián)合阿霉素和地塞米松（硼替佐米組）的誘導(dǎo)治療，然后再均接受AHSCT治療。維持治療，長春新堿組患者口服沙利度胺50 mg/d治療，硼替佐米組患者接受每2周1次經(jīng)靜脈輸注硼替佐米1.3 mg/m2治療，均持續(xù)2年。中位隨訪96個月后發(fā)現(xiàn)，硼替佐米組患者的中位PFS更長（分別為28和34個月），5年總生存率更高（分別為59%和65%）[12]。

一項意大利研究共納入480例初治的MM患者，他們在接受AHSCT之前先被隨機分配分別接受2個療程的沙利度胺和地塞米松（對照組）以及硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松（硼替佐米組）的鞏固治療。結(jié)果顯示，在鞏固治療之前，兩組中獲得完全和近完全緩解的患者比例沒有顯著差異；但在鞏固治療之后，硼替佐米組中獲得完全和近完全緩解的患者比例顯著更高（分別為11%和31%），3年的疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)率更低（分別為39%和29%），但≥3級周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率更高（分別為2%和10%）[13]。在一項代號為“VISTA”研究的多中心Ⅲ期臨床試驗中，682例初治的MM患者分別接受左旋苯丙氨酸氮芥和潑尼松（對照組）以及硼替佐米聯(lián)合左旋苯丙氨酸氮芥和潑尼松（硼替佐米組）治療，結(jié)果顯示硼替佐米組和對照組患者的部分緩解率分別為71%和35%，完全緩解率分別為30%和4%，中位TTP分別為24和16.6個月，中位緩解持續(xù)時間分別為19.9和13.1個月，中位總生存期分別為56.4和43.1個月[14]。

2.1.3 不良反應(yīng)

雖然硼替佐米對MM有很好的療效，但其治療患者也會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，尤其是周圍神經(jīng)病變和心臟毒性。硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變通常在其治療的第1個療程內(nèi)即會出現(xiàn)，且與治療劑量相關(guān)[15]。硼替佐米相關(guān)的其他不良反應(yīng)包括短暫的血小板減少癥和注射部位皮疹。由于水痘和皰疹病毒感染或再激活的風(fēng)險較高，使用基于硼替佐米的治療方案時須對患者進(jìn)行抗病毒預(yù)防治療[16]。

2.2 卡非佐米（carfilzomib）

卡非佐米是一種四肽環(huán)氧酮類化合物，是不可逆的PI，可與蛋白酶體β5亞基形成不可逆的共價鍵，化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制均與硼替佐米有所不同，抑制ChT-L活性的選擇性更高[17]?？ǚ亲裘子?012和2015年分別在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)。

2.2.1 治療RRMM

2012年，卡非佐米在美國獲準(zhǔn)治療至少接受過硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑治療的MM患者。一項代號為“ENDEAVOR”研究的隨機、開放性Ⅲ期臨床試驗直接比較了卡非佐米和硼替佐米治療RRMM的療效。該試驗共納入929例先前接受過1 ～ 3種治療方案治療的患者，結(jié)果顯示卡非佐米和硼替佐米治療患者的中位PFS分別為18.7和9.4個月、總緩解率分別為77%和63%，卡非佐米治療患者的中位總生存期更長、不良反應(yīng)發(fā)生率更低、安全性顯著更好[18]?！癆SPIRE”研究的第3階段納入了792例接受過1 ～ 3種治療方案治療的RRMM患者，他們被隨機分配分別接受卡非佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松（卡非佐米組）以及來那度胺和地塞米松（對照組）的治療，結(jié)果顯示卡非佐米組和對照組患者的中位PFS分別為26.3和17.6個月，總緩解率分別為87.1%和66.7%[19]。該研究結(jié)果表明，聯(lián)合卡非佐米治療RRMM非常有效。

2.2.2 治療初治的MM

“CHAMPION-2”研究評估了卡非佐米聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺和地塞米松治療初治的MM患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療有效，患者的總緩解率為87.5%，中位緩解持續(xù)時間為1個月[20]。歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行的一項多中心Ⅱ期臨床試驗以符合AHSCT指征的初治MM患者為對象，評估了卡非佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松用作誘導(dǎo)和鞏固治療的作用。結(jié)果顯示，患者經(jīng)在AHSCT前、后接受該治療方案的誘導(dǎo)和鞏固治療，誘導(dǎo)和鞏固治療后的完全緩解率分別為25%和63%；中位隨訪23個月后，36個月時的疾病無進(jìn)展生存率為72%[21]。

2.2.3 不良反應(yīng)

卡非佐米相關(guān)的不良事件與硼替佐米有所不同，其治療所致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較低，最常見的≥3級不良事件為血液系統(tǒng)損害，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和淋巴細(xì)胞減少。需注意的是，卡非佐米治療可能與嚴(yán)重的心血管不良事件相關(guān)，特別是高血壓（大多數(shù)為1 ～ 2級）、充血性心力衰竭、肺水腫和缺血性心臟病，此時應(yīng)減少卡非佐米治療劑量甚或停藥?？ǚ亲裘椎哪I毒性相對較低，腎功能損害患者用藥不需減少劑量[22]。

2.3 伊莎佐米（ixazomib）

伊莎佐米是第一種口服PI，2015年11月在美國獲得批準(zhǔn)，對耐硼替佐米的MM也有抗腫瘤活性。伊莎佐米是一種在結(jié)構(gòu)上封閉的二肽硼酸鹽類化合物，能優(yōu)先且可逆性地抑制蛋白酶體的ChT-L活性以及高濃度的半胱天冬酶樣和胰蛋白酶樣活性[23]。硼替佐米治療可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，這與其亦會作用于絲氨酸蛋白酶家族的HtrA2/Omi有關(guān)，而伊莎佐米對HtrA2/Omi沒有顯著的抑制作用，安全性更好[24]。

伊莎佐米的獲批依據(jù)是“TOURMALINE-MM1”研究數(shù)據(jù)[25]。該研究是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，共納入722例曾接受過1 ～ 3種治療方案（包括來那度胺和基于PI的治療方案）治療的RRMM患者，他們被隨機分配分別接受伊莎佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松（伊莎佐米組）以及來那度胺和地塞米松（對照組）的治療。中位隨訪14.7個月后發(fā)現(xiàn)，伊莎佐米組患者的中位PFS較對照組患者顯著更長（分別為20.6和14.7個月），其中兩組中有高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變的患者的中位PFS分別為21.4和9.7個月。“TOURMALINE-MM2”研究比較了伊莎佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松以及來那度胺和地塞米松治療初治MM患者的療效[26]；目前正在進(jìn)行的“TOURMALINE-MM3”和“TOURMALINE-MM4”研究則是兩項評估伊莎佐米用作初治MM患者維持治療作用的臨床試驗，研究對象分別是接受AHSCT后的患者和不適合進(jìn)行AHSCT的患者[26]。伊莎佐米可被患者很好耐受，其治療最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)損害，包括腹瀉、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少等，未見周圍神經(jīng)病變、腎或心血管不良事件[27]。

2.4 marizomib（salinosporamide A， NPI-0052）

marizomib是一種源自海洋放線菌的天然產(chǎn)物，具有β-內(nèi)酯和γ-內(nèi)酰胺的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，可抑制蛋白酶體的3種蛋白水解活性[28]，現(xiàn)正在開發(fā)中。

一項Ⅰ期單組臨床試驗證實，marizomib對RRMM具有抗腫瘤活性，并確定了marizomib在RRMM患者中的最大可耐受劑量[29]。Spencer等[30]進(jìn)行了marizomib聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療的劑量遞增試驗，共納入14例曾接受過包括來那度胺和硼替佐米在內(nèi)的多種治療方案治療的MM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)3個療程治療，11例可評估患者中有6例（55%）獲得部分緩解、2例（18%）微小緩解、3例（27%）病情穩(wěn)定，不良事件包括疲勞、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈和發(fā)熱，未見周圍神經(jīng)病變。需指出的是，marizomib可透過血腦屏障，抑制大腦中的蛋白酶體活性，故目前也在進(jìn)行marizomib聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的Ⅲ期臨床試驗。

2.5 oprozomib（ONX-0912）

oprozomib是一種可口服的不可逆的PI，具有三肽環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)，能選擇性地抑制蛋白酶體的ChT-L活性，被認(rèn)為是卡非佐米的口服類似物。oprozomib可誘導(dǎo)對硼替佐米耐藥的MM細(xì)胞凋亡，在小鼠異種移植模型中觀察到其作用與卡非佐米相當(dāng)[31]。

一項Ⅰb /Ⅱ期臨床試驗評估了oprozomib聯(lián)合地塞米松治療至少接受過1 ～ 5種治療方案、其中包括來那度胺和（或）硼替佐米治療的RRMM患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例可評估患者中有5例獲得部分緩解，總緩解率為41.7%[32]。另一項多中心Ⅰb /Ⅱ期臨床試驗評估了oprozomib聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療31例RRMM患者的療效，這些患者均使用過硼替佐米和來那度胺（或沙利度胺）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約50%的患者獲得部分緩解或更好的療效[33]，提示oprozomib聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療對RRMM有顯著的抗腫瘤活性，且可被患者很好地耐受。oprozomib治療的最常見不良反應(yīng)包括貧血、血小板減少以及惡心、嘔吐和腹瀉等[17]。

3 PI與Waldenstr？m巨球蛋白血癥（Waldenstr？m macroglobulinemia， WM）

WM是一種淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤，其患者骨髓被免疫球蛋白M產(chǎn)生的克隆淋巴漿細(xì)胞浸潤，疾病早期可僅予以觀察等待，出現(xiàn)貧血、高黏滯綜合征等相關(guān)癥狀的患者則需治療，首選治療方案是基于抗CD20單克隆抗體的聯(lián)合藥物治療。目前，無論是誘導(dǎo)緩解還是挽救治療，PI均已成為WM治療方案的重要組分，其中尤以硼替佐米被研究和應(yīng)用得最多[34]。

一項臨床試驗評估了硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗和地塞米松治療23例初治的WM患者的療效。這些患者先接受此治療方案誘導(dǎo)治療4個療程，然后再接受此治療方案維持治療4個療程，結(jié)果總緩解率和主要應(yīng)答率分別達(dá)96%和83%，中位應(yīng)答時間為1.4個月[35]。由于出現(xiàn)了治療相關(guān)的周圍神經(jīng)病變，60%的患者僅接受了4個療程的硼替佐米治療。另一項臨床試驗對硼替佐米每周1次用藥聯(lián)合利妥昔單抗治療進(jìn)行了研究，共納入26例初治的WM患者，以每28 d為1個療程，在第1 ～ 6個療程的第1、8、15天給予硼替佐米1.6 mg/m2治療，并在第1和第4個療程的第1、8、15、22天給予利妥昔單抗375 mg/m2治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，88%的患者對治療有應(yīng)答，主要應(yīng)答率為65%，1年無事件生存率為79%，未出現(xiàn)治療相關(guān)的≥3級周圍神經(jīng)病變，但12%的患者發(fā)生了≥3級中性粒細(xì)胞減少癥[36]。Dimopoulos等[37]進(jìn)行了一項硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗和地塞米松治療初治的WM患者的臨床試驗，共納入59例患者，他們在第1個療程的第1、4、8、11天接受硼替佐米1.3 mg/m2治療，第2和第5個療程接受利妥昔單抗375 mg/m2治療，同時還接受地塞米松治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，46%的患者出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變（≥3級的發(fā)生率為7%），但只有8%的患者因此而停用硼替佐米。在≥32個月的隨訪中，患者的中位PFS為42個月，部分緩解患者的3年持續(xù)緩解率為70%，3年生存率為81%。

卡非佐米是第二代PI，最近有研究者進(jìn)行了一項卡非佐米聯(lián)合利妥昔單抗和地塞米松治療初治的WM患者的前瞻性研究。研究中卡非佐米的給藥方案是以每8周為1個療程，其中誘導(dǎo)治療時每療程的第1、2、8、9天用藥，維持治療時每療程僅第1、2天用藥，共治療8個療程。結(jié)果顯示，總緩解率為87%（35%的患者獲得非常好的部分緩解或更好的療效），療效不受患者是否存在髓樣分化因子基因MYD88或趨化因子受體CXCR4基因突變的影響，且未觀察到≥3級周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。中位隨訪15.4個月后發(fā)現(xiàn)，31例患者中有20例（65%）疾病無進(jìn)展[38]。

4 結(jié)語

蛋白酶體是某些惡性腫瘤治療藥物的良好作用靶點。硼替佐米是第一種獲得批準(zhǔn)的PI，適用于一線治療初治的、符合AHSCT指征的MM和老年MM患者，但其有明顯的神經(jīng)毒性等問題，臨床應(yīng)用受到一定的限制。第二代PI在增強抗腫瘤療效、減少不良反應(yīng)、克服腫瘤耐藥性等方面有較大的改進(jìn)。隨著硼替佐米、卡非佐米和伊莎佐米等相繼上市，PI已成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方案的重要組分。

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