光促進(jìn)6-三氟甲基-菲啶衍生物的合成

楊曉博, 吳松曉, 潘文娜, 田 瑤, 劉書揚

(沈陽師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院, 沈陽 110034)

0 引 言

菲啶骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物分子及藥物分子中[1-2]。因此,發(fā)展一種獲得各種菲啶衍生物的簡便有效的合成方法至關(guān)重要。在之前的文獻(xiàn)報道中,6-取代的菲啶化合物通常是通過自由基加成和芳基異氰化物的環(huán)化來合成的[3-5]。近年來,2-芳基異氰衍生物,作為良好的自由基受體,利用不同類型的自由基與其加成并環(huán)化合成不同的6-取代的菲啶受到了廣泛關(guān)注[6-9]。其中6-三氟甲基取代的菲啶的合成,因其含有在藥物分子中常見的三氟甲基(CF3),更是得到了科研工作者前所未有的重視[10-13]。一般來講,在三氟甲基化中,三氟甲基源的選擇對三氟甲基化反應(yīng)的成功與否起關(guān)鍵作用,并且在某種程度上決定了反應(yīng)的可能性和速率[14-17]。迄今為止,在使用2-芳基異氰為底物合成6-三氟甲基-菲啶衍生物的方法中,涌現(xiàn)出一大批有效的三氟甲基化試劑,如CF3I[18],CF3SO2Cl[19-20],TMSCF3[21],Togni試劑[22-23],Umemoto試劑[24],Langlois試劑[25-27]等(圖1(a))。 這其中,Langlois試劑,作為一種穩(wěn)定且廉價的固體,在過去幾年中更是被廣泛采用[28-31]。然而,在以往報道的此種類型的反應(yīng)中,三氟甲基自由基[25-27]的生成通常使用過量的氧化劑如TBHP(叔丁基過氧化氫)或K2S2O8(過硫酸鉀),這些氧化劑的過量使用,不僅大大降低了此類方法放大,還增加了合成中的爆炸風(fēng)險。因此,尋找一種無需使用外部氧化劑,直接由Langlois試劑產(chǎn)生三氟甲基自由基以構(gòu)建6-三氟甲基-菲啶的方法非常必要。

光促進(jìn)的有機(jī)反應(yīng)是近年來綠色化學(xué)的研究熱點之一,在有機(jī)合成領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用,它具有環(huán)境友好、可持續(xù)等優(yōu)點[32-35],往往使反應(yīng)可以在非常溫和的條件下進(jìn)行。2016年,李朝軍教授課題組報道了一種光促進(jìn)的由Langlois試劑產(chǎn)生三氟甲基自由基實現(xiàn)富含電子芳烴的三氟甲基化的新方法,該方法無需外加氧化劑,丙酮作為溶劑的同時也充當(dāng)了氧化劑[36]。最近,胡金波課題組報道了一種通過可見光促進(jìn)的合成6-氟烷基代菲啶的新方法,該方法使用異氰化物和氟化砜為底物,采用的氟代化試劑廉價易得,且反應(yīng)簡便高效[37]。隨后,劉課題組發(fā)現(xiàn),在可見光照射下,可以在非常溫和條件下利用Langlois試劑合成6-三氟甲基菲啶衍生物,反應(yīng)收率較高,但遺憾的是在該反應(yīng)中需要加入當(dāng)量的過硫酸鉀[38](圖1(b))。

為了解決上述方法中存在的問題,實現(xiàn)6-三氟甲基菲啶衍生物的綠色合成,合理利用光能,受到已有優(yōu)秀工作的啟發(fā),特別是李朝軍教授課題組在2016年對光促進(jìn)富電子芳烴的三氟甲基化研究的啟發(fā),提出如下設(shè)想:在紫外光照射下,激發(fā)態(tài)的丙酮也可以作為自由基引發(fā)劑及氧化劑促使廉價易得的Langlois試劑產(chǎn)生三氟甲基自由基,從而與2-芳基異氰類化合物發(fā)生反應(yīng),實現(xiàn)光促進(jìn)的串聯(lián)的分子間三氟甲基化及分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng),生成一系列的具有潛在生物活性的6-三氟甲基-菲啶的衍生物(圖1(c))。

過去的工作:

本文工作:

圖1 由2-芳基異氰衍生物合成6-三氟甲基菲啶Fig.1 The synthesis of 6-trifluoromethyl-phenanthridines from aryl isocyanides

1 實驗儀器及試劑

1.1 實驗儀器

德國布魯克公司500 MHz核磁共振譜儀用于測定化合物的核磁共振氫譜、碳譜和氟譜。日本島津公司GCMS-QP2010型氣質(zhì)聯(lián)用儀用于監(jiān)測反應(yīng)及測定化合物的質(zhì)譜。METTLER TOLEDO公司AL104型電子天平,靈敏度0.1 mg。北京泰克公司X-4型顯微熔點儀測定化合物熔點。

1.2 實驗試劑

乙酸乙酯、正戊烷、丙酮等分析純常規(guī)溶劑全部購自于天津市津東天正精細(xì)化學(xué)試劑廠,直接使用。各種合成2-芳基異氰衍生物的苯硼酸,Langlois試劑(CF3SO2Na)等均購自于安耐吉化學(xué),實驗所用無機(jī)堿、無機(jī)鹽購自北京偶合科技有限公司。所有化學(xué)品純度均在98%以上,直接使用。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

為證實上述設(shè)想,選擇2-芳基異氰(1c)為底物與CF3SO2Na(2)反應(yīng)作為模板反應(yīng),并在此基礎(chǔ)上對各種反應(yīng)條件進(jìn)行篩選(圖2)。

圖2 模板反應(yīng)Fig.2 Template reaction

編號溶 劑反應(yīng)時間/h產(chǎn)率/%b1acetone24442H2O/acetone (1∶1)24483MeOH/acetone (1∶1)24324DMSO/acetone (1∶1)24285CH3CN/acetone (1∶1)24226H2O/acetone (1∶10)24587H2O/acetone (1∶10)36618cH2O/acetone (1∶10)36689dH2O/acetone (1∶10)3649(空氣中)10eH2O/acetone (1∶10)360(黑暗條件)a反應(yīng)條件:在N2(密封的石英管中)保護(hù)下室溫攪拌并用UV(254nm) 照射, 1e(0.1mmol),2(0.2mmol), 溶劑(1mL); b分離產(chǎn)率;c2(0.3mmol) ; d空氣中; e黑暗條件。

首先,使用1c和2為底物,以丙酮為溶劑,在室溫下用紫外光照射(254 nm)進(jìn)行反應(yīng)24 h。由表1可以看出,反應(yīng)產(chǎn)生了所需的6-三氟甲基-菲啶3c,產(chǎn)率為44%(編號1)。接著,考慮到底物的溶解性的問題,幾種混合溶劑被使用來提高反應(yīng)的效率,綜合結(jié)果不難看出,水/丙酮(1∶1)效果較好(編號2～5)。丙酮在該反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,因此增加混合溶劑中丙酮的比例,當(dāng)水/丙酮為1∶10時,該反應(yīng)的收率可以提高到58%(編號6)。為了進(jìn)一步提高反應(yīng)效率,還延長了反應(yīng)時間和增加了CF3SO2Na的用量,反應(yīng)時間延長至36 h,3c的產(chǎn)率略有增加(編號7),提高CF3SO2Na的量至3當(dāng)量可獲得68%的最佳收率(編號8)。此外,對比實驗表明,在沒有光照射的情況下,該自由基反應(yīng)不能夠進(jìn)行,且當(dāng)在空氣中進(jìn)行反應(yīng)時,3c的產(chǎn)率降低至49%。因此,得到該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:2-芳基異氰化物和3當(dāng)量的Langlois試劑,以水/丙酮(1∶10)為溶劑,室溫(約25 ℃),氮氣保護(hù)下,用紫外光照射(254 nm)反應(yīng)36 h。

2.2 6-三氟甲基-菲啶衍生物的合成

在上述反應(yīng)體系選取和及反應(yīng)優(yōu)化的基礎(chǔ)上,得到了如下合成通法:

2-芳基異氰化物(1)(0.1 mmol)與CF3SO2Na(2)(0.3 mmol)以H2O/丙酮(1∶10,1 mL)為溶劑在室溫(約25 ℃)下,在密閉石英反應(yīng)管中,用紫外光照射(254 nm)反應(yīng)36 h。然后過濾反應(yīng)液,濾液加入10 mL水稀釋后,使用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。

表26-三氟甲基菲啶衍生物的合成
Table 2Synthesis of 6-trifluoromethyl phenanthridine derivatives

注: a反應(yīng)條件:在室溫中N2(在密封的石英管中)保護(hù)并用UV(254 nm)照射下攪拌36 h,1(0.1 mmol),2(0.3 mmol), H2O/丙酮=1∶10(1 mL); b分離產(chǎn)率

分離有機(jī)層,減壓條件下蒸去溶劑,最后通過柱層析法純化殘余物,正戊烷:乙酸乙酯(20∶1)作為洗脫劑,得到最終的目標(biāo)產(chǎn)物(3)。

為檢驗該方法的通用性和官能團(tuán)的容忍性,利用上述的合成通法合成了11種6-三氟甲基代菲啶衍生物,總體來看,大部分底物都能實現(xiàn)高效的轉(zhuǎn)化,取得不錯的收率,電子效應(yīng)及空間效應(yīng)對反應(yīng)的效率及選擇性影響不大。此外該方法對官能團(tuán)氟(3h)、氯(3d,3i)、甲基(3g)和甲氧基(3c,3e,3j)等具有良好的容忍性,均能順利地實現(xiàn)三氟甲基化,得到中等產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物(表2)。

獲得的各種衍生化合物3a-3k的NMR結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下:

6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3a)[21]

洗脫劑:正戊烷:乙酸乙酯=20∶1;收率:15 mg(62%);黃色固體,熔點:68-70 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=8.4 Hz,1H),8.64～8.60(m,1H),8.40(d,J=8.4 Hz,1H), 8.33～8.28(m,1H),7.99～7.89(m,1H),7.85～7.76(m,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ146.5(q,JC-F=33.0 Hz),141.8,134.0,131.4,131.2,129.3,129.2,128.1,126.0(q,JC-F=3.3 Hz),125.1,122.5,122.1,121.9(q,JC-F=277.1 Hz),121.8.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.46.GCMS:C14H8F3N calculated mass 247.1, found mass 247.0.

8-methyl-6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3b)[21]

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:20 mg(77%);黃色固體,熔點:123～125 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H), 8.30～8.24(m,1H),8.14(s,1H),7.8～7.74(m,2H),7.75～7.72(m, 1H),2.63(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ146.2(q,JC-F=32.8 Hz),141.4,138.2,133.2, 131.9,131.0,129.1,128.8,125.2(q,JC-F=3.1 Hz),125.2,122.4,122.0,122.0(q,JC-F=277.1 Hz),121.9,21.9.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.48.GCMS:C15H10F3N calculated mass 261.1, found mass 261.0.

8-methoxy-6-(trifluoromethyl) phenanthridine(3c)[19]

洗脫劑:正戊烷:乙酸乙酯=20∶1;收率:19 mg(68%);白色固體,熔點:116～118 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=8.8 Hz,1H),8.50(s,1H),8.25～8.26(m,1H),7.75(m,2H),7.66(s,1H),7.53(d,J=8.2 Hz,1H),4.00(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ159.0,145.5(q,JC-F=33.0 Hz),141.0,131.0,129.2,128.4,128.3,125.3,124.1,123.1,122.5,122.0(q,JC-F=277.1 Hz),121.6,105.5(q,JC-F=3.2 Hz),55.5.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-64.08. GCMS: C15H10F3NO calculatedd mass 277.1, found mass 277.0.

2,8-dichloro-6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3d)

洗脫劑:正戊烷:乙酸乙酯=20∶1;收率:19 mg(60%);黃色固體,熔點:154～156 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=8.9 Hz,1H),8.49(m,1H),8.35～8.29(m,1H),8.21(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ145.7(q,JC-F=33.7 Hz),140.1,136.0,135.1,132.7,132.4,131.3,130.4,125.6,125.3(q,JC-F=3.5 Hz),124.3,122.7,121.7,121.5(q,JC-F= 277.0 Hz).19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.71. HR-MS(ESI)[M+H]+m/z calculated for C14H7Cl2F3N+315.990 2, found 315.9905.

2-chloro-8-methoxy-6-(trifluoromethyl)phenanthridine (3e)

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:16 mg(52%);白色固體,熔點:159～161 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=9.1 Hz,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J=8.7 Hz,1H),7.66(m,2H),7.54(d,J=9.1 Hz,1H),4.00(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ159.5,145.7(q,JC-F=33.0 Hz),139.3,135.4,132.5,129.0,127.4,126.3,124.2,123.4,122.7,121.9(q,JC-F=277.0 Hz),121.2,105.6(q,JC-F=3.5 Hz),55.6.19F NMR(471 MHz,CDCl3) δ -64.20. HR-MS(ESI)[M+H]+m/z calculated for C15H10ClF3NO+312.039 8, found 312.039 7.

2-chloro-8-phenyl-6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3f)

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:21 mg(60%);黃色固體,熔點:160～162 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=8.6 Hz,1H),8.58～8.51(m,2H),8.21(d,J=8.7 Hz,1H), 8.16(d,J=8.4 Hz,1H),7.78～7.70(m,3H),7.57～7.54(m,2H),7.49～7.45(m,1H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ146.8(q,JC-F=33.3 Hz),141.7,140.1,139.5,135.5,132.6,131.9,131.0,129.9,129.2,128.4,127.5, 126.0,123.8(q,JC-F=3.3 Hz),123.1,122.4,121.8,121.8(q,JC-F=277.2 Hz).19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.44. HR-MS(ESI)[M+H]+m/z calculated for C20H12ClF3N+358.060 5, found 358.060 6.

2-fluoro-8-methyl-6-(trifluoromethyl) phenanthridine(3g)

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:19 mg(68%);白色固體,熔點:158～160 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=8.5 Hz,1H),8.27(m,1H),8.18～8.15(m,2H),7.77(d,J=85 Hz,1H),7.51(td,J=8.5,2.7 Hz,1H),2.65(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ162.6(d,JC-F=250.4 Hz),145.5(q,JC-F=33.2 Hz),139.1,138.3,133.5(d,JC-F=9.6 Hz),13.3,131.4(d,JC-F=4.3 Hz), 126.9(d,JC-F=9.4 Hz),125.3(q,JC-F=3.2 Hz),122.6, 122.0,121.9(q,JC-F=277.0 Hz),118.0(d,JC-F=24.6 Hz),107.0(d,JC-F=23.6 Hz),22.0.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.53, -109.09. HR-MS(ESI)[M+H]+m/z calculated for C15H10F4N+280.074 4, found 280.074 4.

8-fluoro-2-methyl-6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3h)[22]

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:18 mg(62%);白色固體,熔點:126～128 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.66(m,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J=8.3 Hz,1H),7.97(d,J=9.8 Hz,1H),7.6～7.58(m,2H),2.65(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ161.4(d,JC-F= 249.7 Hz),144.7(q,JC-F=33.2 Hz),140.1,139.8,131.0,130.9,130.4,125.1(d,JC-F=8.7 Hz),124.6,122.9(d,JC-F=8.5 Hz),121.9(q,JC-F=276.7 Hz),121.4,120.6(d,JC-F=24.0 Hz),110.6(dq,JC-F=23.2,3.3 Hz),22.2.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.91, -110.29. GCMS: C15H9F4N calculated mass 279.1, found mass 279.0.

8-chloro-2-methyl-6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3i)[22]

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:16 mg(54%);白色固體,熔點:149～151 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.60(d,J=8.9 Hz,1H),8.35～8.29(m,2H),8.16(d,J=8.4 Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,1.5 Hz,1H),2.66(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ144.5(q,JC-F=33.3 Hz),140.1,140.0,134.1,132.0,131.8,131.5,131.0,125.1(q,JC-F=3.6 Hz),124.4,124.2,122.7,121.5,121.7(q,JC-F=276.9 Hz),22.2.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.51. GCMS:C15H9ClF3N calculated mass 295.0, found mass 295.0.

8-methoxy-2-methyl-6-(trifluoromethyl) phenanthridine (3j)[23]

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:16 mg(55%);白色固體,熔點:147～149 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=9.2 Hz,1H),8.26(s,1H),8.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J=8.3 Hz,1H),7.50(dd,J=9.1,2.5 Hz,1H),3.99(s,3H),2.63(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ158.8,144.5(q,JC-F=32.7 Hz),139.5,139.3,130.7,130.1,128.1,125.1,124.1,123.2,122.2,122.1(q,JC-F=276.8 Hz),121.1,105.4(q,JC-F=3.4 Hz),55.5,22.1.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.96. GCMS:C16H12F3NO calculated mass 291.1, found mass 291.0.

2-methyl-8-phenyl-6-(trifluoromethyl)phenanthridine (3k)[23]

洗脫劑:正戊烷∶乙酸乙酯=20∶1;收率:18 mg(54%);白色固體,熔點:121～123 ℃。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=8.7 Hz,1H),8.55～8.51(m,1H),8.39(s,1H),8.18(d,J=8.3 Hz,1H),8.14(dd,J=8.6,1.7 Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.63(d,J=8.3 Hz,1H),7.55(t,J=7.6 Hz,2H),7.46(t,J=7.4 Hz,1H),2.67(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ145.6(q,JC-F=32.6 Hz),140.8,140.1,139.9,139.7,132.6,131.1,130.8,130.4,129.1,128.2,127.5,124.9,123.7(q,JC-F=3.3 Hz),123.1,122.3,121.7,122.1(q,JC-F=277.0 Hz),22.2.19F NMR(471 MHz,CDCl3)δ-63.24. GCMS:C21H14F3N calculated mass 337.1, found mass 337.0.

2.3 反應(yīng)機(jī)理的研究

為了更好地理解此反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理,進(jìn)行了如下的對比試驗(圖3):紫外光下在原有反應(yīng)體系中加入2當(dāng)量自由基捕獲劑TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物),進(jìn)行1a至3a的反應(yīng),結(jié)果顯示該反應(yīng)幾乎完全被抑制,由此推測該反應(yīng)可能為自由基過程。

圖3 反應(yīng)機(jī)理的研究Fig.3 Study of reaction mechanism

圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Possible reaction mechanism

因此,參考此前的報道,據(jù)上述實驗結(jié)果,對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了如下預(yù)測(圖4)。 首先,在紫外光照射下,丙酮中的羰基被激發(fā),并形成雙自由基物種,然后與三氟甲烷亞磺酸鈉反應(yīng)釋放一分子的二氧化硫并產(chǎn)生三氟甲基自由基。隨后,三氟甲基自由基進(jìn)攻1a中的異氰基,得到亞胺自由基Ⅰ,進(jìn)而發(fā)生氫轉(zhuǎn)移過程,實現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)化,產(chǎn)生中間體Ⅱ。 最后,中間體II發(fā)生再芳構(gòu)化,得到所需產(chǎn)物3a。

3 結(jié) 論

綜上所述,發(fā)展出一種光促進(jìn)的三氟甲基化和分子內(nèi)的自由基環(huán)化反應(yīng),發(fā)展了一種更為簡便的方法實現(xiàn)容易制備的2-芳基異氰化物與Langlois試劑合成6-三氟甲基-菲啶衍生物的新方法,并優(yōu)化確定了該方法的最佳反應(yīng)條件:2-芳基異氰化物和3當(dāng)量的Langlois試劑,以水/丙酮(1∶10)為溶劑,室溫(約25 ℃),氮氣保護(hù)下,用紫外光照射(254 nm)反應(yīng)36 h。利用該方法合成了11種具有潛在生物活性的6-三氟甲基-菲啶衍生物。該方法具有無需外部氧化劑,良好的官能團(tuán)耐受性和非常溫和的反應(yīng)條件等優(yōu)點。并以此方法合成表征了11種6-三氟甲基-菲啶衍生物,除此之外,本論文還提出供了一種光促進(jìn)、環(huán)境友好的,可用于構(gòu)建高附加值含氮雜環(huán)的新策略。