沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療慢性心力衰竭的臨床觀察

高揚(yáng)，欒波，高堯，侯愛潔

隨著人口老齡化的發(fā)展，慢性心力衰竭的發(fā)病率與死亡率均呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類的健康。慢性心力衰竭（心衰）是指由于心臟在正常收縮或舒張時(shí)出現(xiàn)功能障礙，引起靜息或負(fù)荷時(shí)心輸出量減少和（或）心腔內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致的一種以呼吸困難、水腫、乏力等為主要特點(diǎn)的臨床綜合征[1-7]，是多數(shù)心血管疾病的終末階段。而目前對(duì)于慢性心衰的治療，除了要改善癥狀以外，還要拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，抑制心肌重構(gòu)，降低住院率和死亡率，最終提高生活質(zhì)量[6]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)在急慢性心力衰竭指南中首次涉及的沙庫(kù)巴曲/纈沙坦（諾欣妥，Entresto）[8]，是由諾華公司開發(fā)的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，2017年7月起在中國(guó)上市[9]。

本研究通過比較沙庫(kù)巴曲/纈沙坦與纈沙坦聯(lián)合醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃、利尿藥、硝酸酯類等藥物治療慢性心力衰竭，探討沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療慢性心衰的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取遼寧省人民醫(yī)院心臟中心于2017年10月至2018年2月首次診治的慢性心衰患者34例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組男性患者13例，女性4例，共17例；年齡58～83歲，平均年齡（70.53±7.054）歲；根據(jù)NYHA分級(jí)進(jìn)行心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)7例，Ⅳ級(jí)7例。對(duì)照組男性患者12例，女性5例，共17例；年齡59～85歲，平均年齡（70±7.508）歲；根據(jù)NYHA分級(jí)進(jìn)行心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)6例，Ⅳ級(jí)7例。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較觀察組及對(duì)照組兩組患者的一般資料（性別例數(shù)、年齡及心功能分級(jí)）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 治療前兩組患者基線資料

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①臨床診斷明確的慢性心衰患者（NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)，LVEF≤40%）；②無 ACEI或 ARB 藥物服用史；③無腫瘤或自身免疫性疾病；④知情治療方法并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①急性心力衰竭；②具有肝腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者；③貧血性心臟病、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心臟疾病、惡性腫瘤及急性心肌梗死引起的心力衰竭；④收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心率＜55 次/min；⑤高鉀血癥；⑥具有精神疾病者；⑦依從性差；⑧對(duì)本次研究中使用的藥物存在嚴(yán)重的禁忌者。

1.4 方法所有患者均給予包括醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物、利尿劑、硝酸酯類藥物等在內(nèi)的一般抗心衰治療方案，觀察組患者在上述治療方案的基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦口服，50 mg，2/d，持續(xù)8周；對(duì)照組患者在上述基礎(chǔ)上加用纈沙坦口服，80 mg，1/d，持續(xù)8周。所有患者8周后檢測(cè)血清NT-proBNP水平并評(píng)價(jià)臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 檢測(cè)血清NT-ProBNP水平囑患者空腹抽取4 ml血液放置于溫箱10 min，經(jīng)3500 r/min、10 min離心后應(yīng)用電化學(xué)法檢測(cè)血清NT-proBNP的水平。

1.6 觀察指標(biāo)比較觀察組及對(duì)照組兩組患者的臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效，經(jīng)過治療后患者呼吸困難、水腫、乏力癥狀消失，心功能改善超過2級(jí)，或恢復(fù)Ⅰ級(jí)；有效，經(jīng)過治療后患者呼吸困難、水腫、乏力癥狀有明顯減輕，心功能改善≥1級(jí)，或恢復(fù)情況未達(dá)到Ⅰ級(jí)；無效，經(jīng)過治療后患者呼吸困難、水腫、乏力癥狀無任何改變或加重，心功能無明顯改善甚至惡化。臨床治療總有效=顯效+有效。不良反應(yīng)發(fā)生情況則是通過血管性水腫、低血壓、高鉀血癥、腎功能不全四個(gè)方面進(jìn)行判定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）來表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清NT-ProBNP水平治療前，觀察組患者血清NT-ProBNP水平為（10 356.94±5447.68）pg/ml，對(duì)照組為（9518.17±5905.17）pg/ml，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組為（3881.59±506.36）pg/ml，對(duì)照組為（6278.35±641.05）pg/ml，兩組間存在顯著性差異，且同組治療前后也存在顯著性差異（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血清NT-ProBNP水平（x ±s）（pg/ml）

2.2 治療效果評(píng)價(jià)觀察組與對(duì)照組治療效果詳細(xì)見表3。觀察組治療總有效率為88.24%，對(duì)照組治療總有效率為70.59%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），二者差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 觀察組與對(duì)照組治療效果評(píng)價(jià)（n，%）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生比較觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為 23.53%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 觀察組與對(duì)照不良反應(yīng)發(fā)生比較（n，%)

3 討論

2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南指出：慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者在沒有禁忌癥的前提下均應(yīng)該使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、 β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑組合而成的“金三角”[10]。而心衰患者即使應(yīng)用優(yōu)化的“金三角”治療后，1年的病死率仍超過20%，5年的病死率在50%左右[11]。提示我們應(yīng)積極探尋新的治療藥物和新的干預(yù)靶點(diǎn)來治療慢性心衰。

沙庫(kù)巴曲/纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）組成的一種雙向制劑[12,13]。發(fā)生心衰的時(shí)候，心室壁的張力隨著心臟壓力或容量負(fù)荷的增加而增加，進(jìn)而牽拉心肌細(xì)胞[14]，利鈉肽的分泌隨之增加，同時(shí)會(huì)通過神經(jīng)體液及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)引起RAAS的激活。而腦啡肽酶是利鈉肽降解的關(guān)鍵酶，使能夠發(fā)揮促進(jìn)尿鈉排泄、擴(kuò)張血管的具有生物活性的利鈉肽快速降解。它分布廣泛，除了主要分布于腎小管近端刷狀緣以外，還分布于心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞[15]。心衰發(fā)生發(fā)展過程中同樣離不開RAAS的過度激活作用，RAAS過度激活能夠增加炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，最終引起心肌重構(gòu)。通過沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶對(duì)利鈉肽的降解作用，可以升高發(fā)揮生物活性的利鈉肽的水平；通過纈沙坦來抑制RAAS，二者的共同作用使血管擴(kuò)張，增加尿鈉排出并進(jìn)一步抑制心肌重構(gòu)，最終達(dá)到改善心衰患者生存率的效果。

慢性心衰的患者常因慢性肺淤血或肺水腫引起慢性咳嗽進(jìn)而導(dǎo)致ACEI類藥物使用受限，故本研究選用不引起刺激性咳嗽的ARB類藥物進(jìn)行臨床觀察與對(duì)照。本研究通過觀察具有腦啡肽酶和血管緊張素受體雙重抑制作用的沙庫(kù)巴曲/纈沙坦在慢性心衰治療過程中的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦能夠顯著降低慢性心衰患者血NT-ProBNP水平，對(duì)慢性心衰患者療效顯著，安全性高，值得臨床上推薦使用，我們將繼續(xù)在臨床中應(yīng)用并不斷的總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。