康復新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎療效的Meta分析

陸靜鈺 陳玲 陳單 石麗梅 李麗蓉

放療是肺癌、食管癌等多種惡性腫瘤的主要治療方法之一，隨著放療劑量增加靶區(qū)內的食管組織會受到不同程度照射而引發(fā)放射性食管炎?；颊吲R床表現為胸骨后燒灼感、吞咽困難伴吞咽疼痛等，易造成患者機體營養(yǎng)攝取不足、營養(yǎng)不良、電解質紊亂，甚至導致中斷治療，影響放療療效［1]，嚴重者還有誘發(fā)食管癌的風險［2]。中藥康復新液是從美洲大蠊（蟑螂）提取并精制而成的一種生物制劑，在治療糖尿病皮膚潰瘍、大面積褥瘡、放射性局限性頜骨壞死、消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎等疾病都取得了較好的療效［3-4]。近年來康復新液亦被廣泛應用于放射性食管炎的防治［5-6]。但目前有關康復新液與放療所致的放射性食管炎關系尚無相關系統(tǒng)評價，因此本研究搜集國內外有關康復新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎療效的文獻進行Meta分析，以期為康復新液應用于臨床防治放療所致放射性食管炎提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 所有臨床對照試驗，包括隨機對照試驗和非隨機對照試驗，語種為中文及英文，第一作者國籍且報道病例國籍均為中國。分配隱藏或盲法不限，納入文獻均為全文文獻。

1.1.2 研究對象 患者接受胸部惡性腫瘤放療或已因放療引起放射性食管炎，年齡在18周歲以上，男女不限。排除妊娠期或哺乳期女性，藥物過敏或因其他疾病所致食管炎的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組采用綜合西藥療法+康復新液，或者僅采用康復新液；對照組采用綜合西藥療法或常規(guī)健康教育。綜合西藥療法中，西藥主要包括地塞米松磷酸鈉、鹽酸利多卡因注射液、慶大霉素、維生素B12、五維他口服液、奴夫卡因，混合后含服或霧化。

1.1.4 結局指標 結局指標主要為放療所致的0～Ⅳ級放射性食管炎。參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）制定的食管急性毒性評分標準［7]，將放射性食管炎分為0～IV級，其中0級記0分，Ⅰ級記1分，Ⅱ級記2分，Ⅲ級記3分，Ⅳ級記4分。

1.2 排除標準

非臨床性試驗研究、病例對照研究、綜述以及重復發(fā)表、無法提取數據或合并進行描述性分析等研究。

1.3 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索 Medline、PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP等數據庫，搜索康復新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎的臨床對照試驗，檢索期限為建庫至2018年12月。采用主題詞結合關鍵詞進行檢索，中文檢索詞包括康復新液、美洲大蠊、蟑螂提取物、惡性腫瘤、放療、放射性食管炎等。英文檢索詞包括Kangfuxin solution，Kangfuxinliquid，Blaftaria，radiotherapy，malignant tumor，radiation esophagitis等。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻，提取資料后交叉核對，如有異議則討論或由第3名研究者仲裁解決。主要提取以下內容：⑴納入文獻的基本信息，如第一作者、發(fā)表時間、病例數、年齡等；⑵研究方法，包括隨機方法、分配隱藏方法、盲法等；⑶干預措施，包括放療方式、試驗組干預措施（口服康復新液的時間、次數、劑量等）、對照組的干預措施等；⑷結局指標，包括Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級及以上放射性食管炎的發(fā)生率以及放療性食管炎毒性積分。

1.5 質量評價

采用 Cochrane Handbook 5.1.0 版［8]推薦的偏倚風險評估工具對納入的隨機對照試驗進行評價，主要評價7個試驗特征：隨機方法、分配隱藏、干預者與參與者盲法、結果測量者盲法、不完整數據報告、選擇性報道和其他偏倚。各評價條目中若均評定為低風險則評為A級，存在1條或多條中度風險或風險等級不詳則評定為B級，如存在1條或多條高風險等級則評定為C級，B級及以上等級說明納入文獻質量良好。未采用完全隨機分配的文獻（如根據入院順序、入院號、生日單雙數等分配方案進行分組）則根據劉建平教授編制的“非隨機對照臨床使用治療評價標準與記分表”進行評分［9]，主要評價6個試驗特征：分組方法、盲法、是否將所有研究的病例納入分析、研究基線、診斷標準、混雜因素控制。各評價項目中，若完全符合評價標準則記2分，一般符合則記1分，完全不符合則記0分，總分為12分，分數越高表示文獻質量越高。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行數據處理。計數資料以相對危險度（RR）為效應指標，連續(xù)性變量以均方差（MD）或（SMD）為效應指標，提取各效應指標合并效應量95%可信區(qū)間（CI）。異質性檢驗采用 χ2檢驗，若 I2＜75%，P＞0.05，則認為研究結果異質性可以接受，采用固定效應模型進行Meta分析；若 I2＞75%，P＜0.05，則認為研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得相關文獻87篇，刪除重復發(fā)表和交叉的文獻45篇，經閱讀題目、摘要及全文后，剔除不符合納入標準的文獻36篇，最終納入6篇文獻［10-15]，包括3篇非隨機對照試驗［10-12]和3篇隨機對照試驗［13-15]。納入的6篇文獻中，合計樣本量為482例，其中采用康復新液治療（試驗組）237例，常規(guī)健康教育或綜合西藥療法（對照組）245例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 文獻質量評價

所有納入文獻數據均完整。3篇隨機對照試驗未指出盲法及分配隱藏方案，依據Cochrane Handbook 5.1.0版文獻質量評價手冊評價后，質量等級均為B級，提示無高風險文獻納入分析。3篇非隨機對照試驗根據劉建平教授編制的“非隨機對照臨床使用治療評價標準與記分表”進行評分，均≥6分，提示無高風險文獻納入分析。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic features of the included literature

2.3 康復新液治療放射性食管炎療效的Meta分析結果

2.3.1 Ⅰ級放射性食管炎發(fā)生率 4項研究［10-12，14]報道了Ⅰ級放射性食管炎發(fā)生率，經異質性檢驗，各研究間存在異質性（I2=75%，P=0.008），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.60，95%CI：0.69～3.69，P=0.27），見圖1。敏感性分析結果顯示，排除文獻［14] 后納入3篇文獻［10-12]，經異質性檢驗，各研究間異質性可接受（I2=64%，P=0.06），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組Ⅰ級放射性食管炎發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義（RR=1.36，95%CI：0.96～1.95，P=0.09）。

圖1 試驗組與對照組Ⅰ級放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta分析Fig.1 Meta-analysis of the incidence of gradeⅠinjury in radiation esophagitis between the experimental group and the control group

2.3.2 Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率 4項研究［10-12，14]報道了Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率，經異質性檢驗，各研究間異質性可接受（I2=0，P=0.55），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組發(fā)生率低于對照組（RR=0.53，95%CI：0.37～0.77，P=0.0006），見圖 2。

圖2 試驗組與對照組Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of the incidence of gradeⅡinjury in radiation esophagitis between the experimental group and the control group

2.3.3 Ⅲ級及以上放射性食管炎發(fā)生率 3項研究［11-12，14]報道了Ⅲ級及以上放射性食管炎發(fā)生率，經異質性檢驗，各研究間異質性可接受（I2=0，P=0.87），故采用固定效應模型進行分析，結果顯示試驗組和對照組Ⅲ級及以上放射性食管炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.22，95%CI：0.04～1.25，P=0.09），見圖 3。

圖3 試驗組與對照組Ⅲ級放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the incidence of gradeⅢinjury in radiation esophagitis between the experimental group and the control group

2.4 放射性食管炎毒性積分的Meta分析結果

2項研究［13，15]報道了放射性食管炎患者治療后的毒性積分情況，經異質性檢驗，各研究間異質性可接受（I2=0，P=0.85），故采用固定效應模型進行分析，結果顯示試驗組放射性食管炎毒性積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-0.31，95%CI：-0.47～-0.16，P＜0.0001），見圖 4。

圖4 試驗組與對照組放射性食管炎毒性積分比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the radiation esophagitis toxicity score between the experimental group and the control group

3 討論

放療廣泛應用于食管癌、肺癌等胸腔縱膈惡性腫瘤治療，但射線可使正常組織遭受損傷，在放療過程中或放療后，可能發(fā)生放射性食管損傷，這種因射線所引起的食管損傷，亦稱為放射性食管炎。急性放射反應一般發(fā)展較快，臨床表現明顯，易于發(fā)現，通過積極預防或治療，絕大部分可以修復；但后期放射反應較難發(fā)現，如治療不及時，難以完全修復，從而影響組織器官的結構或功能［16]。康復新液是從美洲大蠊（蟑螂）提取并精制而成的一種生物制劑，主要成分為多元醇類及肽類活性物質，含18種氨基酸［3]，可改善局部血液循環(huán)，消除炎性水腫，提高免疫力，并加速創(chuàng)面肉芽組織生成和上皮細胞增殖，從而縮短創(chuàng)面的愈合時間［17]。近年來康復新液逐漸被應用于防治放療相關并發(fā)癥［18-20]，也有研究評價其對放療所致口腔黏膜反應的療效［21]，但其對放療所致放射性食管炎的防治作用目前尚未有相關系統(tǒng)評價。本研究就康復新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎的療效進行Meta分析，共納入3篇隨機對照試驗和3篇非隨機對照試驗，質量評價果顯示3篇隨機對照試驗文獻質量均為B級，3篇非隨機對照試驗得分均≥6分，說明本研究納入的文獻質量良好，結果具有代表性。

本研究結果顯示，試驗組和對照組Ⅰ級放射性食管炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，部分研究中試驗組Ⅰ級放射性食管炎發(fā)生率甚至高于對照組，Ⅲ級及以上放射性食管炎發(fā)生率兩組差異亦無統(tǒng)計學意義，說明康復新液防治Ⅰ級和Ⅲ級及以上放射性食管炎較常規(guī)治療無明顯優(yōu)勢。但Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率試驗組低于對照組，毒性積分評估亦發(fā)現試驗組放射性食管炎毒性總積分低于對照組，證實康復新液可以降低放射性食管炎尤其是Ⅱ級放射性食管炎的發(fā)生率。

有研究顯示，與常規(guī)治療相比，康復新液聯(lián)合鋁鎂加混懸液、愛維治或蒙脫石散治療后可明顯降低Ⅱ級、Ⅲ級及Ⅳ級放射性食管炎發(fā)生率，尤其對降低Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率的有效性明顯［6，22-23]。本研究在降低Ⅲ級及Ⅳ級放射性食管炎發(fā)生率方面與之報道結果不一致，分析原因可能與患者個體差異（種族、年齡、生活環(huán)境等）以及納入分析的癌種、疾病程度、治療方案、用藥劑量等不同有關。鑒于本研究僅分析康復新液單獨防治放射性食管炎的效果，康復新液聯(lián)合其他抗炎、促進愈合藥物的效果，值得進一步探討。

總之，基于當前臨床證據，康復新液可有效降低Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率，但對降低Ⅰ級和Ⅲ級及以上發(fā)生率無明顯優(yōu)勢。但本研究存在以下局限性：⑴納入文獻均不是高質量的臨床對照研究，且同時納入隨機對照試驗及非隨機對照試驗，存在一定偏倚；⑵納入文獻癌種、放療手段、用藥劑量不同，各研究之間存在一定異質性，對結果亦可能產生影響；⑶納入病例數較少，與循證醫(yī)學統(tǒng)計分析中要求的大樣本、多中心的資料差距較大，因此以上結論尚需更多高質量研究加以驗證。