滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林治療子癇前期療效及安全性研究*

賈 銳，李建武，劉麗霞，崔紅英

河南省鶴壁市人民醫(yī)院(鶴壁 458030)

子癇前期是妊娠期特有的并發(fā)癥，好發(fā)于妊娠20周后，發(fā)病率約5%～7%[1]，表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫、胎盤早剝、凝血功能及肝腎功能異常及血小板減少等[2]，嚴重者可致多功能器官損傷，甚至死亡，嚴重威脅孕婦及胎兒生命[3]，其防治是產(chǎn)科研究的重點。目前臨床常用治療方案有降壓、抗凝、利尿等。有研究顯示處于子癇前期的患者，常易損傷血管內(nèi)皮、激活血小板、缺乏抗凝因子、形成血栓狀態(tài)[4]。在20世紀80年代有應用阿司匹林防治子癇前期的案例。除常規(guī)的西藥抗凝控制以外，仍有部分子癇前期患者療效控制欠佳。中醫(yī)認為本病屬“子暈”、“子癇”、“子滿”，中藥治療子癇前期具有悠久的歷史，經(jīng)驗及理論基礎豐富，療效顯著，越來越受到研究學者的關注。龐桂珍[5]研究認為中藥羚角鉤藤湯可有效緩解子癇孕婦的臨床癥狀，改善母嬰結局。吳艷芳等[6]證實采用葛根湯對于治療子癇前期患者療效顯著，可抑制應激反映。但對于中藥聯(lián)合阿司匹林治療本病相關臨床報道較少，本研究主要探討滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林對預防子癇前期效果及安全性的影響，為臨床用藥提供參考。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2018年12月我院住院部收治的80例子癇前期患者作為本次研究的對象，采用隨機數(shù)字表法分為40例。對照組：年齡23～38歲，平均年齡(29.15±6.35)歲；孕次平均(2.42±1.21)次，產(chǎn)次(0.52±0.48)次；基礎BMI(23.68±4.09)kg/m2，初診Hb(120.82±14.21)g/L；孕周平均(32.41±2.32)周；收縮壓平均(149.38±6.27)mmHg；舒張壓平均(105.62±8.36)mmHg。觀察組：年齡22～40歲，平均年齡(30.04±5.28)歲；孕次平均(2.39±1.07)次，產(chǎn)次(0.53±0.51)次；基礎BMI(23.71±4.23)kg/m2；初診Hb(121.13±13.27)g/L，孕周平均(32.38±2.47)周,收縮壓平均(150.32±6.14)mmHg；舒張壓平均(104.68±7.32)mmHg。兩組子癇前期患者一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關要求，患者及家屬掌握方案，并簽署同意書。

西醫(yī)診斷標準參考文獻： 輕度子癇前期：孕20周后發(fā)生血壓≥140/90 mmHg；尿蛋白(+)；重度子癇前期：血壓≥160/100 mmHg；尿蛋白(++)。中醫(yī)參考《中醫(yī)婦科學》標準：主癥頭暈、耳鳴、腰膝酸軟、五心煩熱、失眠多夢、舌暗紅、脈滑數(shù)。納入標準：符合西醫(yī)及中醫(yī)辨證標準；資料完整；神志清楚，自愿配合治療觀察，知情并同意，具有良好依從性。排除標準：伴有嚴重精神及聽力障礙；合并嚴重心、肝、腎等臟器功能疾病；孕期抗凝治療；曾有腎臟疾??；對本品過敏；有出血傾向者；肝腎功能異常、感染性疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者均在我院完善各項基本檢查、需排除相關用藥禁忌，在用藥期間若發(fā)生子癇前期癥狀，及時予對癥處理，主要包括:患者注意休息，保證足夠睡眠，在病情必要時，可在睡前進行口服地西泮。降壓:可予口服硝苯地平、拜新同，對于血壓控制欠佳者可予靜脈給藥治療；解痙:硫酸鎂預防控制子癇發(fā)作。在此基礎上，對照組予口服阿司匹林(國藥準字 H13024127)75 mg/d，直到分娩。

2.2 觀察組：在對照組基礎上增加滋腎清肝化淤方口服，方藥如下：當歸、熟地黃、紫河車、山萸肉各20 g，續(xù)斷30 g，山藥、女貞子、旱蓮草各15 g，黃芩3 g，白術10 g，甘草6 g，水煎，溫服，日1劑，分3次服用，每次100 ml。若出現(xiàn)食欲不振、倦怠、乏力、面色萎黃、畏寒怕冷、手足欠溫、大便稀溏，為脾陽氣虛，可加黃芪、菟絲子各15 g、粳米10 g；若胸悶噯氣，心煩易怒，口干口苦，易怒，為氣機郁結，可加沉香、木香、厚樸、萊菔子各15 g；若腹部脹滿不舒、面色晦暗、舌紫暗，脈澀，為瘀血阻滯，可加桃仁10 g，赤芍、當歸各8 g；若體形肥胖，痰多，易倦，身重，喜肥甘，舌胖大，舌白膩，為痰濕內(nèi)阻，可加陳皮、枳實、半夏、竹茹、茯苓各10 g；若脘悶腹?jié)M，便溏稀，尿赤，脈濡數(shù)，為濕熱內(nèi)阻，可加藿香、梔子、豬苓各10 g，兩組患者均用藥至分娩。

3 療效評價標準 比較兩組24h尿蛋白及凝血功能指標、新生兒體重、延長孕周時間以及產(chǎn)后出血量、并發(fā)癥。尿蛋白：記錄用藥前后尿蛋白定性，用高爾寶尿液干化學分析試劑檢查；尿蛋白定性陽性程度以評分記；24h尿蛋白定量用聯(lián)苯二酚紅-鉬酸結合法?；罨糠帜蠲笗r間(APTT)檢測：采用手工測定法，水浴箱溫度 37℃±1℃，試劑預溫20 min，侍測血漿預溫10 min，APTT試劑加待測血漿混合后，計時至接觸活化時間終點，并加預溫37℃的CaCl2液，混勻，計時至血漿凝固，后停表，記錄凝固時間。纖維蛋白原檢測：采用vonclauss 法，按日本Sysmex 全自動血凝儀CA-550操作；并發(fā)癥：主要包括胎兒窘迫、羊水過少、肝腎功能異常、胸腹水、血小板減少等。

結 果

1 兩組患者的尿蛋白定性及24h尿蛋白定量結果比較 兩組患者治療前后尿蛋白定性及24h尿蛋白定量的組內(nèi)比較，差異均具有統(tǒng)計學差異 (P<0.05)；且治療后觀察組二項指標均統(tǒng)計學優(yōu)于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組尿蛋白定性及24h尿蛋白定量比較(mg/24h)

2 兩組APTT指標比較 治療前兩組患者APTT、纖維蛋白原水平無顯著差異；治療后兩組APTT、纖維蛋白原指標有改善，觀察組APTT(29.73±3.16)s較對照組(25.02±4.35)s顯著增加(P<0.05)。觀察組纖維蛋白原(2.74±0.18)g/L較對照組(3.42±0.36)g/L顯著降低(P<0.05)。見表2。

3 兩組新生兒體重、延長孕周及產(chǎn)后出血量比較 觀察組新生兒體重顯著重于對照組(P<0.05)；觀察組較對照組顯著延長孕周(P<0.05),兩組產(chǎn)后出血量無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表2 兩組APTT、纖維蛋白原指標比較

4 兩組分娩方式及圍生兒結局比較 兩組分娩方式及新生兒結局，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較 觀察組總并發(fā)癥發(fā)生率20%顯著低于對照組35%(P<0.05)，見表5。

表3 兩組新生兒體重、延長孕周及產(chǎn)后出血量比較

表4 兩組分娩方式及圍生兒結局比較[例(%)]

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例(%)]

討 論

子癇前期是原因不明的妊娠期特有的多系統(tǒng)紊亂疾患[7]。其發(fā)病機制是全身小動脈痙攣，微循環(huán)障礙，血液高凝，器官缺血缺氧[8]。針對子癇前期西醫(yī)藥物治療，在一定程度緩解癥狀，但未重視血栓形成及細胞受損，對子癇前期的治療仍存在爭議，有效性及安全性仍是爭議熱點[9]。

血液高凝是子癇前期主要癥狀，可能由血脂代謝紊亂，血管痙攣，細胞受損，凝血功能增強[10]；APTT、纖維蛋白原是體現(xiàn)凝血功能的主要指標[11]。阿司匹林是應用最廣泛的抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，可抑制血小板，改善高凝狀態(tài)，預防血栓[12]。祖國醫(yī)學認為，本病主要是由于孕婦肝腎不足，陰血下，精血愈虧，情志內(nèi)傷化火，導致肝陰暴虛，筋脈失養(yǎng)，即患者肝腎陰虛，肝火亦旺，化風煉痰，發(fā)生子癇。有研究顯示,孕齡增加，血液運行減慢,易高凝或瘀滯[13],屬中醫(yī)血瘀,因瘀致虛，或損腎絡，可發(fā)生水腫、蛋白尿，《金匱要略》記載“經(jīng)水前斷，后病水，名曰血分”[14]。治療以滋腎清肝，活血化瘀為主要原則，認為邪去則正安，邪不去則病難愈?；诖?，本次研究采用滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林觀察對子癇前期的影響。

滋腎清肝化淤方口服，方藥如下：當歸、熟地黃、紫河車、續(xù)斷、山萸肉、山藥、女貞子、旱蓮草、黃芩、白術、甘草。方中以當歸、熟地黃、紫河車為君，共奏補肝腎活血之功；山茱萸、山藥養(yǎng)血益精；杜仲、續(xù)斷補腎氣以固命門為臣，膝強腰膝；黃芩清熱安胎；白術健脾利濕；丹參活血祛瘀為佐；甘草調(diào)和諸藥為使。全方補腎益精養(yǎng)血活血,以補肝腎為主；血為輔充分體現(xiàn)虛者治其本，寓補于通的原則；進而達到標本同治的效果現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃具有顯著的抗炎抗真菌及增加免疫的作用；山藥含有多種營養(yǎng)素，能強健機體，滋腎益精；杜仲能加強人體細胞物質代謝；當歸既補血；又行血為血中之氣藥亦為血中之圣藥；山茱萸有利尿；強精通經(jīng)之效；紫河車含雌激素助孕酮等；能促進乳腺、子宮、陰道的發(fā)育；以女貞子、旱蓮草涼血活血，補益腎陰使津液生化有源二藥相配，調(diào)和陰陽，相須為用，補肝腎養(yǎng)陰血而不滋膩，為平補肝腎之劑；甘草益氣健脾，調(diào)和諸藥為使藥，全方補腎清肝化瘀，止血不留瘀，清熱不傷陰，標本兼顧。代藥理研究表明補腎中藥炒川斷可增強應激小鼠脾淋巴細胞的增殖功能，增強IL-2的活性、提高IL-ZR陽性細胞數(shù)，可調(diào)整應激小鼠脾淋巴細胞的增殖功能，緩解應激對機體的不利反應，具有免疫增強作用，此外川斷有弱的對抗前列腺素收縮子宮的作用，可使子宮重量增加。女貞子、旱蓮草所含鞣質有加速血液凝固的作用；甘草有緩解胃腸平滑肌痙攣、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗炎、抗過敏作用；并有類似腎上腺皮質激素樣作用，為植物雌激素受體調(diào)節(jié)劑，當體內(nèi)雌激素水平較高時發(fā)揮抗雌激素活性，而體內(nèi)雌激素水平較低時，具有擬雌激素作用，其雙向調(diào)節(jié)作用，避免了單純雌激素類藥物導致的內(nèi)分泌失衡[15]。

本結果顯示，兩組治療前后尿蛋白定性及24小時尿蛋白定量比較均有顯著差異；且治療后觀察組兩項指標均顯著優(yōu)于對照組；治療后兩組APTT、纖維蛋白原指標有改善，觀察組APTT較對照組顯著增加，觀察組纖維蛋白原較對照組顯著降低，說明滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林能有效改善子癇前期凝血功能，降低高凝。血液流動不暢，患者有效血容量降低，胎盤血供減少，營養(yǎng)受阻，影響胎兒發(fā)育。滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林有效防止纖維蛋白沉積，保持血管壁光滑，血液正常灌注，胎兒生長；觀察組新生兒體重顯著重于對照組；觀察組較對照組顯著延長孕周；觀察組總并發(fā)癥發(fā)生率20%顯著低于對照組35%。說明滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林效果顯著優(yōu)于阿司匹林單獨治療子癇前期患者的胎盤血供。有學者發(fā)現(xiàn)：子癇前期孕婦服用中藥聯(lián)合阿司匹林，與安慰劑相比，顯著減少發(fā)生子癇[16-17]。另有研究顯示，使用中藥聯(lián)合阿司匹林不但可降低妊娠高血壓、子癇發(fā)病、胎兒發(fā)育受限等風險，還可提高出生兒體質量[18]。

綜上所述，滋腎清肝化淤方聯(lián)合阿司匹林可有效預防子癇發(fā)生，降低子癇前期孕婦的血液高凝狀態(tài)，延長孕周、改善妊娠結局，且并發(fā)癥少，安全性較好。