胰腺癌免疫治療的挑戰(zhàn)與前景

朱世凱, 許 甜, 汪 瑞

朱世凱, 許甜, 汪瑞, 電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院肝膽胰外科·器官移植中心 四川省成都市 610072

核心提要： 研究表明胰腺癌高致死性歸因于由免疫抑制微環(huán)境, T細(xì)胞浸潤低和基因突變負(fù)荷低等因素驅(qū)動(dòng)而獲得的腫瘤免疫特權(quán). 目前, 各種新的免疫治療的手段如免疫檢查點(diǎn)阻斷劑, 過繼性細(xì)胞療法和腫瘤疫苗等已進(jìn)入臨床或臨床前期階段, 都有希望成為提高胰腺癌患者救治率的新治療策略.

0 引言

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)惡性實(shí)體腫瘤. 根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)最新數(shù)據(jù)報(bào)告, 目前胰腺癌已超過乳腺癌成為美國第3位的癌癥死亡病因, 僅次于肺癌和結(jié)腸癌, 5年存活率僅為8%[1]. 近年來, 胰腺癌的發(fā)病率和死亡率都在不斷增加, 預(yù)計(jì)到2030年它將成為癌癥死亡病因的第2位[2]. 目前, 胰腺癌的臨床治療仍采用以根治性手術(shù)為主, 放化療為輔的綜合策略. 由于胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)困難, 又缺乏有效的篩查指標(biāo), 絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于腫瘤晚期, 致使僅有不到20%的患者具有手術(shù)根治的機(jī)會(huì)[3]; 而對(duì)于晚期胰腺癌患者多采用姑息性治療手段如化療等, 預(yù)后更差. 吉西他濱是胰腺癌的一線化療藥物, 有研究表明采用吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合治療僅能使胰腺癌患者中位生存期延長約2 wk[4]; 而聯(lián)合吉西他濱與白蛋白結(jié)合型紫杉醇也只能使其中位生存期延長2-4 mo[5]. 另外, 與吉西他濱為主的化療方案相比, 采用FOLFIRINOX聯(lián)合化療雖能使胰腺癌患者的中位生存期延長1倍, 但同時(shí)也大大增加了化療的毒副作用[6].

近年來, 人們發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞是通過動(dòng)員宿主各種免疫細(xì)胞, 建立一個(gè)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境, 來逃避宿主免疫監(jiān)視的. 因此, 靶向和恢復(fù)宿主的腫瘤免疫力可作為一種治愈胰腺癌患者強(qiáng)有力的治療策略. 近年來,腫瘤免疫治療已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn), 在胰腺癌的治療方面也取得了顯著的進(jìn)展. 目前, 各種新的免疫治療的策略如免疫檢查點(diǎn)阻斷劑, 過繼性細(xì)胞療法和腫瘤疫苗等已進(jìn)入臨床或臨床前期階段, 都有希望成為提高胰腺癌患者救治率的新治療手段. 因此, 本文就近些年正在研究且有希望的胰腺癌的免疫療法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞療法以及腫瘤疫苗等的最新進(jìn)展, 以及當(dāng)前所面臨的困境與前景進(jìn)行簡要述評(píng), 為以后研發(fā)新的高效的胰腫瘤免疫治療手段開闊視野.

1 胰腺癌免疫治療的概況

機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞的對(duì)抗過程主要經(jīng)歷三個(gè)不同階段： 消除期、平衡期和逃避期. 在腫瘤消除期, 機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并消除惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞, 隨后逃離消除期的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞會(huì)進(jìn)入平衡期; 在平衡期, 腫瘤細(xì)胞通過改變自身的基因組和構(gòu)建適合生存的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)使其早期病變能夠存活; 最后在腫瘤逃避期, 腫瘤細(xì)胞將募集免疫抑制細(xì)胞如骨髓衍生抑制細(xì)胞(marrow-derived suppressor cell,MDSC), 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells, Treg細(xì)胞)以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)營建一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境, 逃避宿主免疫監(jiān)視,致使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[7].

腫瘤免疫治療是一種當(dāng)前備受矚目的新型抗癌療法, 旨在提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性, 激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答, 協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤, 抑制腫瘤的生長和進(jìn)展. 早在19世紀(jì)90年代, 美國的外科醫(yī)生William Coley便開始采用Coley毒素治療腫瘤, 開啟了腫瘤免疫治療的先河. 目前腫瘤免疫治療大致分為兩種類別： 被動(dòng)免疫治療和主動(dòng)免疫治療. 被動(dòng)免疫療法是通過識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原(tumor associated antigens, TAAs)直接靶向清除腫瘤細(xì)胞, 如免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1(Programmed cell death-1)/PD-L1(Programmed death-ligand 1)單抗和CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4)單抗, 以及過繼性T細(xì)胞治療包括CAR-T(chimeric antigen receptor T cell)療法等; 主動(dòng)免疫療法如腫瘤疫苗是通過激活患者體內(nèi)的抗癌免疫細(xì)胞, 引發(fā)強(qiáng)烈而持久的抗癌免疫應(yīng)答反應(yīng). 目前, 已被美國FDA批準(zhǔn)的新型的腫瘤免疫療法主要包括單抗類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等(表1).

表1 FDA批準(zhǔn)用于腫瘤免疫治療藥物或療法

胰腺癌是一種難治性的消化道實(shí)體腫瘤, 其特征性表現(xiàn)在具有一個(gè)呈高度免疫抑制狀態(tài)的腫瘤微環(huán)境, 大量的免疫抑制性細(xì)胞廣泛浸潤其中, 包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)等, 同時(shí)還有因腫瘤基質(zhì)增生而形成致密結(jié)締組織屏障包饒, 從而阻礙了抗腫瘤的效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部消滅腫瘤[8-10]. 近年來, 各種新型的腫瘤免疫療法(如檢查點(diǎn)阻斷劑、過繼性T細(xì)胞療法等)在許多惡性腫瘤的臨床治療中獲得了巨大的成功. 不幸的是, 近期的臨床試驗(yàn)表明免疫檢查點(diǎn)阻斷劑如PD-1/PDL-1單抗, CTLA-4單抗治療胰腺癌的臨床效果欠佳;而對(duì)于胰腺癌的腫瘤疫苗而言, 盡管I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較理想, 但后期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)對(duì)胰腺癌治療無效[11-13]. 最近研究人員發(fā)現(xiàn)一小部分瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤率高的胰腺癌患者獲得更長的生存時(shí)間, 這也表明用腫瘤免疫療法具有治愈胰腺癌的潛力[14]. 雖然目前針對(duì)胰腺癌免疫的臨床治療效果不盡人意, 但是在各種免疫治療策略的研究方面還是取得了很大的進(jìn)展. 接下來, 我們將總結(jié)下當(dāng)前研究熱點(diǎn)的胰腺癌免疫治療手段的研究進(jìn)展以及所面臨的諸多挑戰(zhàn).

2 胰腺癌免疫治療的研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 腫瘤細(xì)胞表面抗原可與抗原呈遞細(xì)胞表面的負(fù)性共刺激性的配體或受體(即免疫檢查點(diǎn)分子)相結(jié)合, 使得體內(nèi)T細(xì)胞凋亡或活性減弱, 從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[15]. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用靶點(diǎn)為免疫檢查點(diǎn)分子, 主要包括程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)等負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的分子. 目前理論上認(rèn)為如果通過有效的手段阻斷這些免疫檢查點(diǎn)分子的功能, 就能使腫瘤的免疫抑制系統(tǒng)難以維持, 繼而解除腫瘤細(xì)胞的逃逸機(jī)制, 使得機(jī)體免疫細(xì)胞重新激活而清除腫瘤細(xì)胞[16].

PD-1/PD-L1通路是一種負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答重要的信號(hào)通路, 在腫瘤的免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用[17-20]. PD-1蛋白在活化的T細(xì)胞表面表達(dá), 與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體PD-L1相結(jié)合, 抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活化,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視[21-24]. 近年來,PD-L1/PD-1單抗已經(jīng)在黑色素瘤和肺癌等惡性腫瘤免疫治療中取得了顯著的成績. 然而, 令人遺憾的是其在胰腺癌臨床治療中的單一使用往往不能達(dá)到理想療效[25], 究其主要原因可能是由于胰腺癌具有較低水平的PD-1+T細(xì)胞浸潤和缺乏新的抗原表位. 有研究發(fā)現(xiàn)在一些高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的胰腺癌患者中, 腫瘤抗原新表位負(fù)荷高的患者, 對(duì)PD-1單抗治療是有效的[26];而對(duì)于未出現(xiàn)腫瘤抗原新表位的患者, 也發(fā)現(xiàn)PD-1單抗治療能夠有效促進(jìn)T細(xì)胞浸入到腫瘤微環(huán)境中[27]. 然而,最近有研究發(fā)現(xiàn)在一些同時(shí)具有活化的T細(xì)胞和可檢測(cè)的腫瘤新表位的胰腺癌患者, 對(duì)PD-1單抗治療則無效[28]. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞高表達(dá)多種其他免疫抑制分子如TIM3, TIGIT和LAG3, 它們同樣也可以抑制抗腫瘤的效應(yīng)性T細(xì)胞活化, 因此, 聯(lián)合多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療策略可能提高胰腺癌的臨床療效[28].

另一個(gè)研究熱點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)分子是CTLA-4, 其表達(dá)于T細(xì)胞表面, 對(duì)配體B7-1和B7-2具有很高的親和力[29]. 阻斷CTLA-4使得腫瘤相關(guān)抗原無法啟動(dòng)足夠的活化信號(hào)來激活B7/CD28和MHC/TCR共刺激通路, 從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖及活化, 達(dá)到抑制腫瘤的效果[30,31]. 早在1996年Allison等[31]人就發(fā)現(xiàn)抗CTLA-4的單抗可通過增強(qiáng)免疫力來殺傷腫瘤細(xì)胞. 近年來, 研究表明CTLA-4單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[32]和肝癌[33]患者的治療效果尤為顯著, 然而將其運(yùn)用到胰腺癌的治療, 卻未見顯著的臨床療效. Royal等[12]對(duì)27例胰腺癌患者接受單獨(dú)的CTLA-4單抗(Ipilimumab)治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn), 兩周后復(fù)查所以患者病情并未得到明顯緩解. 然而, Le等[34]在Ib期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Ipilimumab聯(lián)合基于GM-CSF的全細(xì)胞疫苗(GVAX)胰腺癌患者的中位生存期和1年總生存期明顯延長. Allard等[35]研究發(fā)現(xiàn)靶向抑制CD73表達(dá)可以增強(qiáng)抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體的抗腫瘤活性. 因此, 聯(lián)合治療策略如PD-L1/PD-1單抗輔以化療、腫瘤疫苗、CTLA-4單抗等可通過增強(qiáng)腫瘤免疫原性, 提高胰腺癌的療效, 這可能是目前解決胰腺癌免疫治療困境的最佳策略[36,37].

2.2 過繼性T細(xì)胞治療 過繼性T細(xì)胞治療(adoptive cell transfer, ACT)是通過復(fù)雜的離體培養(yǎng)和細(xì)胞工程方法,將體外大量擴(kuò)增的具有抗腫瘤反應(yīng)性的細(xì)胞回輸?shù)桨┌Y患者體內(nèi)的新型免疫療法. 目前, ACT根據(jù)擴(kuò)增T細(xì)胞的類型, 可分為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)療法、T細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)療法. CAR-T治療是目前最具潛力的腫瘤免疫治療方法, 為患有難治性癌癥的患者提供了希望. Beatty等[38]在治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中, 采用二代CAR-T回輸, 結(jié)果成功使一例患者肝轉(zhuǎn)移灶消失.Stromnes等[39]對(duì)小鼠T細(xì)胞進(jìn)行TCR編輯并回輸給自發(fā)性胰腺癌小鼠模型體內(nèi), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)TCR編輯的T細(xì)胞聚集于腫瘤區(qū), 并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及基質(zhì)重塑. 令人可喜的是, CAR-T在B細(xì)胞惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的臨床療效, 且治療反應(yīng)率高達(dá)90%. 最近, 兩種CAR-T療法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel分別被美國FDA批準(zhǔn)用于B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病和非霍奇金淋巴瘤.

盡管CAR-T細(xì)胞療法對(duì)血液腫瘤表現(xiàn)出顯著的臨床療效, 但是仍存在許多障礙阻礙了其立即應(yīng)用于人類實(shí)體腫瘤, 包括胰腺癌. 目前, 雖然許多通過胰腺癌過表達(dá)的自身抗原如CEA, PSCA, 間皮素和HER等構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞已在小鼠胰腺癌模型中證實(shí)是有效的, 但是大多數(shù)CAR-T療法的后期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)卻都不盡人意. 通常認(rèn)為腫瘤治療的關(guān)鍵點(diǎn)在于能否保證CAR-T細(xì)胞在腫瘤部位的持續(xù)存在. 因此, 我們推測(cè)CAR-T療法治療胰腺癌失敗可能存在多方面的原因. 首先, CAR-T細(xì)胞必須能夠有效地進(jìn)入腫瘤才能保證其治療效果.Ward-Kavanagh等[40]聯(lián)合淋巴耗竭全身照射(WBI)和抗CD40激動(dòng)劑(αCD40)治療原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌胰腺腫瘤,研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合WBI和αCD40治療可顯著延長T細(xì)胞的增殖并增加供體T細(xì)胞在小鼠淋巴器官和胰腺中的積累.近來, 針對(duì)其他實(shí)體惡性腫瘤的研究表明加入乙酰肝素酶或腫瘤靶向細(xì)胞因子受體的CAR-T療法可顯著改善其腫瘤內(nèi)運(yùn)輸和抗腫瘤反應(yīng). 此外, 多項(xiàng)針對(duì)間皮瘤的研究表明CAR-T的區(qū)域性給藥比全身給藥更有效[41]. 因此, 保證CAR-T細(xì)胞能夠順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的措施可能有利于增強(qiáng)CAR-T療法的療效. 其次, 目前許多正在研究中的針對(duì)胰腺癌的CAR-T療法多是含有部分鼠源性單鏈可變片段, 易于通過抗體介導(dǎo)反應(yīng)而消除, 影響CAR-T細(xì)胞持續(xù)發(fā)揮其治療作用. 因此, 可能需要構(gòu)建完全人源性CAR或聯(lián)合清除B細(xì)胞才能解決此難題. 另外, CAR-T細(xì)胞很快就被胰腺癌的免疫抑制腫瘤微環(huán)境所消耗, 也阻礙了其最大程度發(fā)揮其治療效果. 近來,Chapuis等[42]研究表明增加阻斷CTLA-4的腫瘤特異性T細(xì)胞可誘導(dǎo)黑素瘤患者體內(nèi)的T細(xì)胞持續(xù)存在并具有記憶性, 這也為提高CAR-T療法在胰腺癌中的療效提供了新的思路.

此外, CAR-T療法所面臨挑戰(zhàn)主要在于由于T細(xì)胞輸注引發(fā)的諸如不完全腫 瘤靶向特異性, 神經(jīng)毒性和嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的挑戰(zhàn)引起了顯著的安全性問題. 此外, 腫瘤抗原丟失和腫瘤異質(zhì)性也是目前CAR-T細(xì)胞療法所面臨的難題. 為了應(yīng)對(duì)以上這些挑戰(zhàn), 人們已經(jīng)開始研發(fā)具有更多功能的CAR-T細(xì)胞, 包括門控系統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞, 自殺系統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞以及誘導(dǎo)基因表達(dá)的CAR-T細(xì)胞等, 可以在空間和/或時(shí)間上精密調(diào)控CAR-T細(xì)胞的效能, 減少CAR-T療法的相關(guān)并發(fā)癥.2.3 腫瘤疫苗 腫瘤治療性疫苗具有誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫應(yīng)答的潛力, 也是當(dāng)前研究胰腺癌免疫治療的熱點(diǎn)方向之一. 腫瘤疫苗主要包括腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽、表達(dá)腫瘤抗原的重組基因等, 旨在激活循環(huán)中的腫瘤特異性T細(xì)胞, 達(dá)到消滅腫瘤目的[43]. GVAX是一種由腫瘤細(xì)胞組成的癌癥疫苗, 經(jīng)基因修飾可分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子. Jaffee等[44]對(duì)14例胰腺癌患者采用GVAX疫苗, 其中3例患者生存期大于25 mo. Le等[45]在早期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 使用GVAX能夠提高癌癥患者的總體生存期. 然而, 近來的Ⅱb/Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)證實(shí)GVAX尚不能顯著提高胰腺癌患者的生存率[13]. Middleton等[46]運(yùn)用源自腫瘤相關(guān)自身抗原人端粒酶(hTERT)的單肽疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示, 對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者并沒在生存時(shí)間上獲益,甚至未發(fā)現(xiàn)有免疫應(yīng)答反應(yīng). 另外, 超急性胰腺癌疫苗(Algenpantucel-L)由表達(dá)鼠α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的經(jīng)照射的同種異體胰腺癌細(xì)胞組成. Hardacre等[47]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者在術(shù)后接受吉他西濱和基于5-氟尿嘧啶的放化療及Algenpantucel-L疫苗, 能夠顯著提高患者1年生存率并且降低腫瘤復(fù)發(fā)率. 然而, 不幸的是其與GVAX具有同樣的結(jié)局, 在最近的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中也未能表現(xiàn)出顯著提高胰腺癌患者的存活率[48].

最近, 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤疫苗在佐劑輔助下發(fā)揮更大的療效. Mehla等[49]利用腫瘤抗原靶向抗體mAb-AR20.5、抗PD-L1和PolyICLC聯(lián)合免疫治療, 誘導(dǎo)抵抗表達(dá)人自身抗原MUC1的胰腺腫瘤, 并產(chǎn)生持久的MUC1特異性的細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng). Arlen等[50]將表達(dá)癌胚抗原(CEA)和MUC1的腫瘤疫苗接種晚期胰腺癌患者, 并以粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)為佐劑, 研究結(jié)果表明接種腫瘤疫苗的晚期胰腺癌患者的生存時(shí)間明顯延長. 另外, Abou-Alfa等[51]報(bào)告的Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)表明, 接種表達(dá)K-ras突變基因編碼肽段的腫瘤疫苗, 輔以GM-CSF佐劑, 能夠顯著提高胰腺癌患者的免疫應(yīng)答反應(yīng)強(qiáng)度, 并且顯著延長患者的中位生存期. 最近的研究數(shù)據(jù)表明, 佐劑可能不像之前認(rèn)為的那樣有利于腫瘤疫苗發(fā)揮療效. 研究發(fā)現(xiàn)佐劑不僅可能降低腫瘤疫苗的整體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度, 而且還在肺癌術(shù)后腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫抑制作用[52,53].

3 結(jié)論

胰腺癌當(dāng)前依然是一種難治性消化道實(shí)體癌, 預(yù)后極差. 盡管當(dāng)前針對(duì)胰腺癌的各種新型免疫療法的臨床效果仍尚未明確, 但是很多療法已經(jīng)展現(xiàn)出非常光明的應(yīng)用前景. 近些年來, 經(jīng)歷大量單一免疫治療策略的臨床試驗(yàn)失敗的教訓(xùn), 使我們充分認(rèn)識(shí)到由于胰腺癌的分子生物學(xué)變異比較大, 單個(gè)靶點(diǎn)的阻斷不足以完全阻斷活化的腫瘤增殖通路. 因此, 將目前已經(jīng)證實(shí)的臨床有效的免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用可能取得更好的臨床療效. 此外, 基于目前的大數(shù)據(jù)和二代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展, 探尋更多更具有特異性的腫瘤生物標(biāo)志分子, 研發(fā)新的靶向藥物和腫瘤疫苗, 這些都是將來具有廣闊前景的腫瘤免疫治療的研究方向. 盡管目前胰腺癌的免疫治療面臨著許多困難與挑戰(zhàn), 但我們?nèi)杂邢Ｍ朔刂乩щy, 開發(fā)更為有效的胰腺癌的免疫療法, 最終戰(zhàn)勝這種令人膽寒的絕癥.