芳香烴受體在醫(yī)學領域中的研究進展

張璐 蔣忠文

[摘? ? ? ? ? ?要]? 芳香烴受體作為一種配體激活轉錄因子，其可發(fā)揮出對多種重要外源性細胞色素P450酶的誘導作用，同時也參與了許多體內的生物學過程，并發(fā)揮了至關重要的作用。近年來，隨著芳香烴受體相關研究的不斷完善，部分研究學者發(fā)現(xiàn)其在醫(yī)學領域內也發(fā)揮了較好的應用價值?；诖?，將針對芳香烴受體在胃癌、乳腺癌以及其他腫瘤疾病中的應用研究進行總結，期望以此為芳香烴受體在醫(yī)學領域內的廣泛應用提供有效依據(jù)。

[關? ? 鍵? ?詞]? 芳香烴受體;信號傳導;胃癌;乳腺癌

[中圖分類號]? R730.2 [文獻標志碼]? A ? [文章編號]? 2096-0603（2019）05-0016-02

芳香烴受體（AhR）也被稱為二噁英受體，其是一種最早被發(fā)現(xiàn)的環(huán)境污染物多環(huán)芳烴類的配體。近年來，隨著有關芳香烴受體研究的不斷增多，部分研究學者發(fā)現(xiàn)其不僅可以發(fā)揮出對各種環(huán)境毒物毒性的介導作用，同時也在細胞的增殖、分化以及機體的免疫調節(jié)中發(fā)揮出了至關重要的作用，這也為其在醫(yī)學領域內的應用奠定了良好的基礎。因此，本研究主要以近年來臨床中針對芳香烴受體在醫(yī)學領域內的研究進行總結，期望以此為芳香烴受體在各類疾病中的治療應用提供依據(jù)。

一、芳香烴及其受體概述

芳香烴主要是指分子中包含的具有苯環(huán)結構的碳氫化合物，其歸屬于閉鏈類，由于此類化合物伴有芳香的味道，因此將其稱為芳香烴。從芳香烴的物理性質來看，其不溶于水，但卻溶于乙醚、四氯化碳等有非極性有機溶液，常見的芳香烴包括苯、甲苯、乙苯、二苯甲烷以及苯乙烯等。余茜等[1]（2014）學者指出，AhR作為一種配體激活的轉錄因子，其屬于PAS家族，根據(jù)其功能結構域的不同，其主要可以分為PAS區(qū)、b螺旋-環(huán)-螺旋區(qū)以及轉錄激活區(qū)。實踐經驗表明，AhR可以被多種內源性和外源性配體激活，既往研究中針對AhR的外源性配體研究相對較多，而近年來，大量研究學者發(fā)現(xiàn)AhR存在大量的內源性配體，而人體組織和細胞中的AhR表達也成為了目前相關領域內的重點研究內容。

二、芳香烴受體在醫(yī)學領域中的研究進展

（一）芳香烴受體在胃癌中的應用

彭鐵立、陳潔等研究了芳香烴受體異常表達與胃癌發(fā)生之間的關系。劉欣[2]在研究中選取了慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸型化生、胃異型增生以及胃癌患者作為研究對象，針對患者的芳香烴受體核轉位蛋白（ARNT）在疾病發(fā)展中的組織表達進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)不同組別患者的ARNT陽性表達率不同，其中胃癌組患者的ARNT陽性表達率明顯高于其他組別，而非胃癌組患者中，以異型增生組患者的ARNT陽性表達率最高。進一步證實了ARNT可在胃癌病變組織中出現(xiàn)特異性的陽性表達，與胃癌的發(fā)生存在密切的相關性。劉欣認為，AhR的生物功能主要體現(xiàn)在胞質轉位入核以及與ARNT的異二聚化，而ARNT作為一種和轉錄因子，其除了可與AhR所生成的異二聚體誘發(fā)下游目的基因的轉錄和表達，還可發(fā)揮出對細胞楊平衡的調節(jié)作用。因此，ARNT可以在腫瘤的生長中發(fā)揮出關鍵的作用。

（二）芳香烴受體在乳腺癌中的應用

薛丹鳳和王曉稼[3]在研究中針對AhR與乳腺癌之間的相關性進行了分析，結果證實了活化的AhR在乳腺癌疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到了關鍵性的作用，且AhR與機體的細胞色素P450 1B1可能是乳腺癌的一種重要分子生物標記，其主要是因為AhR在乳腺癌組織中的表達明顯高于正常乳腺組織，且AhR所有到的細胞色素P450 1B1 mRNA在乳腺細胞中也表現(xiàn)為持續(xù)性的高表達。研究指出，AhR作為一種多功能的蛋白質，其不僅可發(fā)揮出對化學物質的調節(jié)作用，同時也可實現(xiàn)對雌激素受體的調控，并對其他機體內重要的信號通路產生干擾作用，如T細胞免疫等，這也使芳香烴可作為一種被廣泛應用于雌激素依賴性乳腺癌以及其他自身免疫疾病治療中的藥物。

胡蕾蕾、段小群研究了芳香烴受體與乳腺癌之間的相互關系。李正東、楊新偉等芳香烴受體（AhR）在乳腺癌中的表達及其與阿霉素化療耐藥的相關性。王天航、魯英等研究了外周血中芳香烴受體及芳香烴代謝酶活性與乳腺癌的關系。趙騰蛟乳腺癌組織中AhR的表達及其意義，檢測芳香烴受體在乳腺癌組織與乳腺纖維腺瘤組織中的表達，同時分析AhR陽性表達與乳腺癌患者的年齡、月經、腫瘤大小、淋巴結轉移、TMN分期、病理類型、病理分級、孕激素受體、雌激素受體、ki-67、人表皮生長因子受體-2的表達及不同分子分型乳腺癌之間關系。

（三）芳香烴受體在其他腫瘤疾病中的應用

臨床經驗表明，AhR在與許多化合物結合后，其均會以配體以來的方式進一步改變化合物的活性，尤其是當AhR被高度激活后，十分容易生成毒性物質，從而對腫瘤細胞的生長以及分化產生影響。劉穎等[4]研究學者在針對AhR的藥物靶點腫瘤治療進行研究時，表示AhR作為一種轉錄因子，其功能的異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在密切的相關性。在腫瘤疾病的初期階段，AhR可以促進I相代謝酶的表達上升，從而導致部分致癌物被代謝活化，并生成有毒性產物，損傷了DNA，促進了腫瘤細胞的生成，但腫瘤當中的AhR表達增強調控機制目前卻尚不明確。在沒有配體作用下，AhR在乳腺癌、胃癌以及肺癌等多種腫瘤疾病中的病變組織表達中均出現(xiàn)了高表達狀態(tài)，而這可能與信號轉導子以及轉錄激活子等相關。在配體作用下，由于AhR是一種配體依賴性受體，因此其可以分別與內源性配體和外源性配體結合，常見的內源性配體包括四吡咯類以及吲哚類化合物，其與AhR的親和力均相對較低，因此無法實現(xiàn)對AhR的高度激活。常見的外源性配體包括PAHs以及HAHs等，其均與AhR擁有較高的親和力，從而使AhR被高度激活，最終造成細胞周期出現(xiàn)紊亂，誘發(fā)腫瘤疾病的發(fā)生。

何珩、張智慧對芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關研究進行了綜述。康丹丹趙雅婷等研究發(fā)現(xiàn)調控FAK/Src、PI3/K、TGF-β、NF-κB等多個的信號轉導通路，在腫瘤中起到關鍵作用。王翠娟、尚明等得出AhR可被內源性激活促進腫瘤的發(fā)生和進展，臨床試驗和動物試驗表明，以IDO1/TDO1-KYN-AhR信號通路為靶點，應用IDO1抑制劑和犬尿氨酸酶可激活免疫應答、抑制腫瘤的生長，應用拮抗劑可抑制AhR的激活發(fā)揮抗癌作用。

三、結語

綜上所述，AhR是一種配體依賴性轉錄因子，其可以對部分外源性配體化合物的毒性產生調控作用，因此也在細胞的增殖、凋亡中發(fā)揮出了重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，AhR在胃癌、乳腺癌等多種腫瘤疾病中均伴有特異性的表達，而大量研究學者發(fā)現(xiàn)其在腫瘤疾病的發(fā)展和抑制中均發(fā)揮出了不同的作用。因此，日后的臨床中應當以AhR為重點，將其作為藥物靶點，通過對AhR與腫瘤病理中的分子機制研究，從而進一步實現(xiàn)對現(xiàn)有腫瘤治療藥物結構的全面優(yōu)化，采用不同類別的AhR配體進行更具針對性的特異性治療，提高腫瘤患者的臨床治愈率。

參考文獻：

[1]余茜，胡婷婷，鞠強.芳香烴受體與皮膚病[J].國際皮膚性病學雜志，2014，40（1）：39-42.

[2]劉欣.芳香烴受體核轉位蛋白在胃癌中的表達及意義[J].醫(yī)學理論與實踐，2017，30（6）：886-888.

[3]薛丹鳳，王曉稼.芳香烴受體與乳腺癌[J].醫(yī)學分子生物學雜志，2007，4（6）：531-533.

[4]劉穎，張洪英，唐濤，等.以芳香烴受體為藥物靶點的腫瘤治療研究[J].中國藥理學通報，2016，32（5）：607-612.

編輯 武生智