曲唑酮臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

摘 要：曲唑酮作為一種5-HT受體拮抗劑與5-HT再攝取抑制劑，在抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙等方面表現(xiàn)出很好的療效且副作用小。本文綜述了曲唑酮的臨床應(yīng)用進(jìn)展與不良反應(yīng)，加深對曲唑酮的認(rèn)知，理性與科學(xué)地看待其藥理作用與不良反應(yīng)，更好地服務(wù)于臨床。

關(guān)鍵詞：曲唑酮;臨床應(yīng)用;不良反應(yīng)

曲唑酮是一種5-HT受體拮抗劑與5-HT再攝取抑制劑。它可選擇性地抑制5-羥色胺的再吸收，并有微弱的阻止去甲腎上腺素重吸收的作用，但對多巴胺、組胺和乙酰膽堿沒有作用，亦不抑制腦內(nèi)單胺氧化酶（MAO）的活性。由于它對外周抗膽堿能作用很弱，較適合老年患者使用。曲唑酮還在改善抑郁伴發(fā)的焦慮、失眠、性欲下降等方面有作用。常見不良反應(yīng)為嗜睡、疲乏、頭昏、失眠、緊張和震顫等;以及視物模糊、口干、便秘。少見體位性低血壓、心動過速、惡心、嘔吐和腹瀉不適。餐后服用效果好。日劑量小于400mg[1]。隨著這種藥物在臨床方面的普遍使用，它的臨床應(yīng)用價(jià)值也逐漸被發(fā)掘，伴隨它的不良反應(yīng)的認(rèn)知也持續(xù)加深。本文就曲唑酮的臨床治療研究和不良反應(yīng)諸方面的文獻(xiàn)做一次整理，供同道們參考。

1 臨床應(yīng)用研究

1.1 廣泛性焦慮癥

廣泛性焦慮癥是一種較為常見的情感障礙，目前治療主要以苯二氮卓類藥物為主，但由于此類藥物的耐受性、成癮性和戒斷反應(yīng)，使其應(yīng)用受到很大限制[2]。

張育勤，范開華等報(bào)告，403例廣泛性焦慮癥患者分為鹽酸曲唑酮組與阿普唑侖組，治療4周后，鹽酸曲唑酮和阿普唑侖治療廣泛性焦慮的療效無差異，但鹽酸曲唑酮不良反應(yīng)較少，而阿普唑侖更易引起嗜睡[3]。吳愷，胡夏生報(bào)告，90例焦慮癥病例隨機(jī)分為曲唑酮組、阿普唑侖組、勞拉西泮組，經(jīng)4周的治療觀察，曲唑酮組與勞拉西泮組、阿普唑侖組相比抗焦慮作用出現(xiàn)時(shí)間相仿， 其抗焦慮作

用優(yōu)于其他2組。隨用藥時(shí)間延長， 曲唑酮的療效更為明顯。未見更嚴(yán)重臨床副作用[4]。

1.2 睡眠障礙

失眠癥（insomnia）是常見的睡眠障礙。苯二氮卓類（benzodiazepines， BZD）作為抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥物常被首選應(yīng)用，但此類藥必須小劑量、間斷、短療程應(yīng)用，長期服用容易產(chǎn)生藥物依賴 ，一旦停藥則出現(xiàn)焦慮及其他戒斷癥狀[5]。蔡俊穎報(bào)告，將90例患者分為三組，分別為阿米替林50mg組、曲唑酮50mg組、曲唑酮100mg組，每晚1次，治療4周，曲唑酮50mg組和100mg組患者總睡眠時(shí)間延長，睡眠潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，抑郁焦慮量表和睡眠匹茲堡量表分值下降，均優(yōu)于阿米替林組患者[6]。耿曉芳，顧之光，季閩春報(bào)告，將38例病患分為2組，曲唑酮組與對照組，曲唑酮組22人在原有催眠藥物減量條件下加服曲唑酮25？50mg/d，對照組16人維持原有催眠藥物治療，對比治療后，曲唑酮組催眠藥逐漸減量，有8例停用催眠藥。曲唑酮與催眠藥催眠作用相仿， 曲唑酮可幫助長期服用催眠藥的失眠病人逐漸減少催眠藥用量， 使其擺脫依賴催眠藥的痛苦[7]。

1.3 抑郁癥性功能障礙

5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）是目前抑郁癥治療中普遍應(yīng)用的一線藥物，使用后療效肯定，同時(shí)，人們開始注意到服用此類藥物出現(xiàn)的性功能障礙[8]。曲唑酮作為一種新型抗抑郁藥，國內(nèi)外已報(bào)道過其可緩解SSRI治療引起的性功能障礙，可以改善性功能，治療陽痿。盛娟，欽松，張新風(fēng)報(bào)告，選取120例男性抑郁癥患者，采用單一SSRI類抗抑郁藥治療6個(gè)月后，進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)評分，對其中評分小于7分的康復(fù)期患者再進(jìn)行亞利桑那性經(jīng)驗(yàn)量表（ASEX）調(diào)查，篩選出性功能障礙（SD）者45例，再將此45例患者隨機(jī)分為研究組（n= 23）和對照組（n= 22），分別采用SSRI類抗抑郁藥聯(lián)合曲唑酮和安慰劑繼續(xù)治療8周，于治療前及治療后1、2、4、8周采用ASEX和國際勃起功能指數(shù)問卷（IIEF-5）進(jìn)行療效評定。治療4周末及8周末，研究組ASEX總分顯著下降，IIEF-5總分顯著增加，曲唑酮輔助治療可能緩解SSRI類藥物所致男性抑郁癥患者性功能障礙嚴(yán)重程度，療效確切[9]。賈良春報(bào)告，選取150例抑郁癥患者分為對照組與觀察組，兩組均給予帕羅西汀治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予曲唑酮治療，觀察兩組患者治療后臨床癥狀及性功能的改善情況。兩組患者經(jīng)治療后，抑郁自評量表、經(jīng)焦慮自評量表評分均出現(xiàn)下降，觀察組相比對照組下降幅度更為顯著（P<0.05）。勃起功能國際指數(shù)評分問卷-5（IIEF-5）評分均增高，泌乳素分泌減少，觀察組相比對照組IIEF-5評分增高更為顯著;泌乳素減少更明顯（均P <0.05），兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[10]。

1.4 戒斷治療

劉悅，沈雯雯等報(bào)告[11]，采用曲唑酮聯(lián)合心理治療對海洛因依賴者進(jìn)行脫毒治療，結(jié)果顯示，曲唑酮聯(lián)合心理治療可有效控制海洛因依賴者脫毒期間的焦慮、抑郁癥狀，并能增強(qiáng)其自我控制能力，降低渴求，達(dá)到積極預(yù)防復(fù)吸的目的。宋海東等[12]對47例酒依賴患者進(jìn)行曲唑酮干預(yù)的隨機(jī)對照研究中，顯示曲唑酮和呋喃唑酮對于緩解飲酒者的焦慮和抑郁均有效，每組治療后HAMA、HAMD、飲酒心理依賴評分與治療前比較，差異十分顯著，但兩組之間無顯著差異。張紅菊等[13]將40例苯二氮卓類藥物依賴性失眠患者分為苯二氮卓類聯(lián)合曲唑酮組（曲唑酮組）和苯二氮卓類聯(lián)合安慰劑組（對照組），經(jīng)過治療后結(jié)果顯示，與對照組比較，曲唑酮組患者自治療后7d戒斷癥狀評分開始降低，自治療后15d，HAMA評分開始降低;與治療前比較，經(jīng)曲唑酮治療后兩項(xiàng)評分均降低。與對照組比較，曲唑酮組患者治療后7d總睡眠時(shí)間和慢波睡眠時(shí)間延長、睡眠效率提高、睡眠潛伏期縮短;與治療前相比，經(jīng)曲唑酮治療后總睡眠時(shí)間和慢波睡眠時(shí)間延長、睡眠效率提高、睡眠潛伏期縮短。

2 不良反應(yīng)

2.1 過敏反應(yīng)

張朝潔等[14]報(bào)道了一個(gè)患有抑郁癥以及冠心病的女性患者使用50毫克曲唑酮治療潰瘍兩天之后，大腿出現(xiàn)皮膚過敏，馬上停止使用曲唑酮，并使用抗過敏藥物，癥狀在三天后消失;再次使用曲唑酮之后癥狀再次出現(xiàn)，停止使用曲唑酮，以及對癥下藥處理之后癥狀完全消失。

2.2 過量

Henry等對22例曲唑酮過量者表現(xiàn)進(jìn)行分析，常見情況如下：四例嘔吐，二例口干舌燥，五例嗜睡，11例運(yùn)動協(xié)調(diào)不良，二例昏迷，經(jīng)由治療后，病情有所好轉(zhuǎn)[15]。已有曲唑酮過量致QT間期延長[16-18]嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎及呼吸衰竭[19]、低鈉血癥及癲癰發(fā)作[20]、持續(xù)性低血壓[21]、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速[22]的報(bào)道。

2.3 其他反應(yīng)

曾有多篇文獻(xiàn)報(bào)告[23-25]，曲唑酮出現(xiàn)口干、惡心、白天思睡、頭昏、體位性低血壓等不良反應(yīng)。林衛(wèi)報(bào)告[23]，鹽酸乙哌立松聯(lián)合鹽酸曲唑酮治療慢性緊張型頭痛中出現(xiàn)口干2例、頭暈1例、惡心1例、白天思睡1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率6.02%;梁勇報(bào)告[24]，在使用曲唑酮治療酒精依賴癥中，曲唑酮組出現(xiàn)不良反應(yīng)11例，占19.6%，其中口干5例，便秘4例，困倦1例;戴紅等報(bào)告[25]，曲唑酮在對抗抑郁藥治療中合并性功能障礙中，曲唑酮組出現(xiàn)不良反應(yīng)61例（41.9%），其中口干12例、惡心7例、出汗10例、便秘13例、頭痛12例、肝功能異常7例。

3 小結(jié)

曲唑酮作為一種新型抗抑郁藥物，不僅具有抗抑郁、抗焦慮、改善睡眠作用，也具有改善性功能障礙，治療陽痿的作用。以上列舉了曲唑酮的部分臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)，隨著曲唑酮的開發(fā)利用，曲唑酮的藥用價(jià)值與不良反應(yīng)的認(rèn)知將不斷加深，為臨床準(zhǔn)確用藥提供更強(qiáng)大的依據(jù)。當(dāng)下我們應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把握使用藥物治療的禁用事項(xiàng)以及適用范圍，用藥過程中要仔細(xì)留意藥物的不良反應(yīng)，若有情況便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行處理，保障用藥安全。

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作者簡介：李嬋娟（1984-08），女，漢，云南保山，研究生，講師，研究方向：中醫(yī)藥高等職業(yè)教育和藥學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目【No.2018JS656】