化痰祛瘀法治療泌乳素型垂體腺瘤的組方規(guī)律分析*

施 揚(yáng)，曹文杰，段家峰，徐 川，張秋娟△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200437；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040；3.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海，201900））

垂體瘤是常見的顱內(nèi)腫瘤，在顱內(nèi)腫瘤發(fā)生率中位列第3，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～25%[1]。由垂體瘤所引發(fā)的卒中率高達(dá)31.78%[2]。其中，泌乳素瘤是功能性垂體瘤中最常見的類型，約占垂體腺瘤的50%[3]。本課題組最早提出了從痰、從瘀論治本病的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，臨床以垂寧方（由制南星、茯苓、牡蠣、姜半夏、莪術(shù)、三棱、海藻、昆布、瓦楞子、石見穿、川芎11味中藥組成）為辨病基本方加以辨證化裁。結(jié)果表明，采用以化痰散瘀法為總則擬定的垂寧方聯(lián)合溴隱亭降低血泌乳素水平安全有效，臨床總有效率高達(dá)93.3%，較單純溴隱亭治療組提高了20%，而不良反應(yīng)發(fā)生率下降40%[4]。

為進(jìn)一步歸納總結(jié)化痰祛瘀法治療泌乳素型垂體腺瘤的處方用藥規(guī)律，尤其是臨床復(fù)雜證候下的配伍規(guī)律。現(xiàn)收集、整理我科在該法則指導(dǎo)下治療泌乳素型垂體腺瘤患者真實(shí)世界下的臨床首診病例處方，借助中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）建立基本數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)總結(jié)提煉該法治療泌乳素型垂體腺瘤的遣方用藥思想，為傳承名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供客觀的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，以期進(jìn)一步提高中醫(yī)藥辨治該病的臨床療效。

1 文獻(xiàn)資料

1.1 臨床資料 所有納入數(shù)據(jù)分析的病例來自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，垂體瘤專病建設(shè)門診的真實(shí)案例，時(shí)間自2015年4月至2019年4月，共計(jì)348例。自發(fā)病到明確診斷，病程最短者1個(gè)月，最長(zhǎng)者10年，中位病程為2.6年。男性62例，女性286例，年齡最小者18歲，最大者63歲，中位年齡為33.2歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)案記錄完整；初診患者；西醫(yī)第一診斷屬于泌乳素型垂體腺瘤，參照《協(xié)和內(nèi)分泌代謝學(xué)》（史軼蘩主編，科學(xué)出版社，1999年，第1版）、《Williams textbook of endocrinology》（Wilson JD主編，Harcourt Publishers Limited，1998年，第 9版）和《臨床診療指南-內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著，人民衛(wèi)生出版社）；3個(gè)月內(nèi)未接受任何泌乳素型垂體腺瘤藥物治療；服藥期間停止服用其他任何治療該病的藥物；臨床治療有效的患者；患者無合并有心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的均予排除。

2 方法

2.1 分析軟件 采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所和中國科學(xué)院自動(dòng)化所聯(lián)合開發(fā)的中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）。

2.2 處方錄入及核對(duì) 運(yùn)用中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）建立患者首診醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，包括患者姓名、性別、年齡、就診時(shí)間、主要癥狀、舌脈象、中醫(yī)疾病、西醫(yī)疾病、中醫(yī)證候、治則治法、中藥處方等。

參與本項(xiàng)研究的所有人員均接受中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件操作培訓(xùn)，其中1人負(fù)責(zé)將上述門診病歷采集的四診資料、處方用藥等基本信息錄入數(shù)據(jù)庫，并由1人在旁監(jiān)督，數(shù)據(jù)錄入完成后再由另2位人員負(fù)責(zé)審核數(shù)據(jù)一致性。

2.3 數(shù)據(jù)分析[5-9]（1）提出數(shù)據(jù)源在“中醫(yī)疾病”中輸入“泌乳素型垂體腺瘤”提取出治療泌乳素型垂體腺瘤的全部方劑。（2）中醫(yī)癥狀分析利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“醫(yī)案分析”，點(diǎn)擊“癥狀頻次”而得到相應(yīng)數(shù)據(jù)并導(dǎo)出，然后在“中醫(yī)癥狀”中輸入“泌乳素型垂體腺瘤”得到相應(yīng)數(shù)據(jù)并導(dǎo)出。（3）中藥分析點(diǎn)擊軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”和“藥物頻次”，將藥物頻次從大到小排序并導(dǎo)出。（4）組方規(guī)律分析在“中醫(yī)疾病”中輸入“泌乳素型垂體腺瘤”提取病例信息及處方。將“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“支持度個(gè)數(shù)”（表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)）設(shè)為200，置信度（根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果與臨床實(shí)際的貼近程度進(jìn)行設(shè)置）設(shè)為0.90，按藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低進(jìn)行排序，然后選擇“規(guī)則分析”藥物組合規(guī)則。再利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”點(diǎn)擊“新方分析”進(jìn)行聚類分析，在聚類分析前選擇相關(guān)度8和懲罰度4，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕發(fā)現(xiàn)新組方（基本算法是無監(jiān)督熵層次的聚類），并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

3 結(jié)果

3.1 癥狀頻次統(tǒng)計(jì) 348例泌乳素型垂體腺瘤病案的癥狀頻次≥50的癥狀為月經(jīng)失調(diào)/性功能改變、身重倦怠、納呆食少、舌質(zhì)紫暗、乏力自汗等。見表1。

3.2 泌乳素型垂體腺瘤的藥物頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)348例患者用藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及中藥66種，使用頻次在70次以上的藥物有18味，根據(jù)使用頻次排序依次為垂寧方（由制南星、茯苓、牡蠣、姜半夏、莪術(shù)、三棱、海藻、昆布、瓦楞子、石見穿、川芎11味中藥組成）和夏枯草、浙貝母、生黃芪、生麥芽、炒麥芽、淫羊藿等。藥物功效頻次統(tǒng)計(jì)，參照《中藥學(xué)》（朱國福主編，清華大學(xué)出版社，2012年，第1版）的中藥分類。見表2。這些藥物的藥物功效分析主要聚類在化痰散結(jié)，消腫散結(jié)和活血化瘀。見表3。

3.3 泌乳素型垂體腺瘤的組方配伍規(guī)律分析 先設(shè)置支持度200，點(diǎn)擊“用藥模式”進(jìn)行中藥組合出現(xiàn)頻次排序，支持度≥200的中藥組合即藥對(duì)有78組，涉及中藥7味；再設(shè)置信度為0.95，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)中藥組合置信度≥0.95的有140組。見表4、表5、圖1。

表1 泌乳素型垂體腺瘤常見癥狀分布情況（≥50）

圖1 泌乳素型垂體腺瘤中藥組合模式網(wǎng)絡(luò)

3.4 泌乳素型垂體腺瘤新方分析 設(shè)置相關(guān)度為10，懲罰度為4，點(diǎn)擊“聚類”進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥物的核心組合14組；點(diǎn)擊“提取組合”進(jìn)行無監(jiān)督熵層次聚類分析，可得到治療泌乳素型垂體腺瘤新處方7張。見表6、表7。

表2 泌乳素型垂體腺瘤常用藥物分布情況（頻次≥70）

表3 泌乳素型垂體腺瘤藥物功效分析（頻次≥300）

4 討論

泌乳素型垂體腺瘤是最常見的垂體瘤，約占垂體腺瘤的80%～85%[10]，女性患者表現(xiàn)為閉經(jīng)、泌乳、不孕等，男性患者表現(xiàn)為性欲低下、陽痿、不育等，若腫瘤過大，產(chǎn)生占位，可引起垂體卒中、視野缺損、失明等嚴(yán)重后果[11]。中醫(yī)學(xué)中沒有關(guān)于垂體腺瘤的直接記載，可歸于“腦瘤”的范疇。最早在《黃帝內(nèi)徑》中即有關(guān)于對(duì)“瘤”的記載，如“腸瘤”“昔瘤”，認(rèn)為主要系邪氣內(nèi)居，津液久留，阻礙血運(yùn)，凝痰聚瘀而生成。在治法上提出了“留者攻之，堅(jiān)者削之，結(jié)者散之，逸者行之”等一系列法則[12]。課題組認(rèn)為，痰瘀交結(jié)證是垂體腺瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)重要病機(jī)，故從痰、從瘀論治本病?！澳X瘤”患者多因脾氣受損，導(dǎo)致痰濕凝聚，凝血成瘀，痰瘀膠結(jié)盤踞于腦部，日久化生包塊而成瘤。痰瘀互結(jié)，胞脈壅塞，經(jīng)水不行以致月經(jīng)失調(diào)；或濕熱下注，宗筋馳縱，可致陽事不舉。痰滯于胃，胃失和降則脘痞納呆；胃氣上逆，則惡心嘔吐；胃氣為痰所遏，清陽不升，所以身重倦怠。痰瘀為患，最易阻滯氣機(jī)，日久亦致氣血虧虛，元?dú)馓澨?，臟腑組織功能減退，神疲乏力，氣虛衛(wèi)外不顧則自汗。癥狀頻次最高如月經(jīng)失調(diào)/性功能改變、身重倦怠、納呆食少、舌質(zhì)紫暗、乏力自汗等均符合其認(rèn)為泌乳素型垂體腺瘤多為痰瘀互結(jié)之證，故多采用化痰散瘀法進(jìn)行治療。

表4 泌乳素型垂體腺瘤中藥組合模式（藥對(duì)）（支持度≥200）

表5 泌乳素型垂體腺瘤藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥200，置信度≥0.95）

表6 泌乳素型垂體腺瘤中藥核心組合

表7 泌乳素型垂體腺瘤新處方

經(jīng)過關(guān)聯(lián)算法分析，348份處方中涉及66味中藥，其中，以垂寧方及夏枯草、浙貝母、生黃芪、生麥芽、炒麥芽、淫羊藿等為主。徐靈胎曰：“一病必有一主方。”故臨證時(shí)需強(qiáng)調(diào)辨病與辨證相結(jié)合，以垂寧方為基礎(chǔ)方。該方以制南星、姜半夏化痰散結(jié)為君，二藥一急一緩，一行一守，相須為用，尤以祛頑痰、老痰為著；三棱、莪術(shù)二藥伍用，氣血雙施，活血化瘀、行氣止痛為臣；復(fù)用海藻、昆布、生牡蠣、瓦楞子、石見穿、茯苓消痰破積、軟堅(jiān)散結(jié)為佐；川芎上行頭目，引諸藥上行，直達(dá)病所為使。

通過藥物分類排序發(fā)現(xiàn)，化痰散結(jié)類藥物的使用總頻數(shù)最高。正如《丹溪心法》中提到：“凡人身上中下有塊者多是痰。痰之為物，隨氣升降，無處不到，積聚日久可成塊?！惫识?，痰濁所到之處氣血運(yùn)行阻滯，氣不行則血不暢，久而經(jīng)脈痹阻而成瘀，痰瘀互為因果，痰瘀交錯(cuò)纏綿，成為難治之痼疾。在遣方用藥上更強(qiáng)調(diào)其重要性。課題組對(duì)消腫散結(jié)、活血化瘀、回乳之品的應(yīng)用也頗為重視，分別居總使用頻數(shù)的2、3、4位。消腫散結(jié)藥多選夏枯草、石見穿、茯苓、半枝蓮、天葵子、白花蛇舌草等，現(xiàn)代藥理研究證明，此類藥物具有抗炎，抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[13-16]?；钛鰟t常投莪術(shù)、三棱、川芎等，回乳參用生麥芽、炒麥芽等。垂體腺瘤雖為顱內(nèi)有形實(shí)邪，但其病機(jī)根本在于本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，痰瘀互結(jié)為其標(biāo)，腎精虧虛在其本。在治療中尤為重視補(bǔ)腎藥的應(yīng)用[16]。《本草匯言》曰：“菟絲子，補(bǔ)腎養(yǎng)肝，溫脾助胃之藥也。但補(bǔ)而不峻，溫而不燥，故入腎經(jīng)，虛可以補(bǔ)，實(shí)可以利，寒可以溫，熱可以涼，濕可以燥，燥可以潤(rùn)?！?/p>

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法演化得出的新核心組合，基本符合目前治療泌乳素型垂體腺瘤的主流思維學(xué)術(shù)思想，以“痰瘀互結(jié)”為基本病機(jī)，早期以痰濕內(nèi)阻實(shí)證居多，中期則多見氣血虧虛，后期以脾腎陽虛、肝腎陰虛為主等選藥配伍。基于無監(jiān)督的熵層次聚類潛在新處方分析，共得到7張新處方，新方分析重在隱性經(jīng)驗(yàn)分析，結(jié)合頻次為核心的顯性經(jīng)驗(yàn)分析得出。處方1適合痰、瘀、陽虛并見之泌乳素型垂體腺瘤，多以男性陽痿、小便不利、肢腫為主要癥狀，用半枝蓮、白花蛇舌草、車前子活血消腫散結(jié)同時(shí)，合蛇床子溫腎壯陽?，F(xiàn)代藥理研究亦表明，半枝蓮、白花蛇舌草抑制增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤的作用[17-18]。處方2提示痰瘀互結(jié)兼有陰血不足的患者，以女性經(jīng)血由少漸至閉經(jīng)，虛煩不得眠，腸燥便秘為特征，投蛇六谷、天葵子化痰散積、活血調(diào)經(jīng)，并配合酸棗仁養(yǎng)心安神及火麻仁潤(rùn)腸通便。且有研究表明，天葵子生物堿中的季銨堿可能是抗腫瘤活性成分[19]，蛇六谷在臨床用于治療肝癌、胃癌等惡性腫瘤療效確切[20]。處方3針對(duì)久病腎陰陽兩虛伴有情志抑郁、焦慮，或工作學(xué)習(xí)壓力過大之患者，多投白花蛇舌草、制香附及花蕊石瀉肝行瘀血，遣枸杞子、淫羊藿二藥相合滋補(bǔ)腎之陰陽兩虛。處方4提示患者為氣滯兼有腎陽虧虛，多以初潮較晚，胸脅脹悶、腰膝酸軟、夜尿頻多為特點(diǎn)，常加制香附、厚樸、茺蔚子疏肝理氣、活血調(diào)經(jīng)，菟絲子、益智仁補(bǔ)腎助陽。課題組多用菟絲子，認(rèn)為本品性柔潤(rùn)，平補(bǔ)肝腎而不燥。處方5針對(duì)脾腎陽虛、肝郁之患者，生麥芽相合花蕊石治療溢乳經(jīng)閉，淫羊藿配合葛根治療脾腎陽虛之久泄。處方6則針對(duì)肝郁血虛的患者，常用大劑量生麥芽、炒麥芽各回乳消脹，桃仁破血行瘀又潤(rùn)燥滑腸，并投葛根生津。處方7針對(duì)痰濕內(nèi)阻兼有肝腎不足的患者，用白花蛇舌草、蛇六谷、天葵子及半枝蓮化痰散結(jié)，諸藥相輔相成收事半功倍之效，而熟地黃、枸杞子則補(bǔ)益肝腎之不足。

綜上，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，初步揭示了課題組治療泌乳素型垂體腺瘤的組方用藥規(guī)律，為其治療泌乳素型垂體腺瘤方藥思想的深入挖掘和傳承提供了參考。因納入醫(yī)案數(shù)量有限，研究所得的組方規(guī)則、核心組合和潛在新處方需要結(jié)合臨床實(shí)踐進(jìn)行評(píng)價(jià)和完善。今后將進(jìn)一步擴(kuò)充更新現(xiàn)有的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，以期得到更為客觀的結(jié)論。