含黃芩抗抑郁復方的應用與研究進展*

趙 凡，尚志遠，張衛(wèi)華，瞿 融

（南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結合學院，江蘇 南京 210046）

抑郁癥是一種常見的情感障礙性疾病，臨床表現主要為情緒低落、快感缺失、興趣減退等癥狀，具有復發(fā)率高、致殘率高和自殺率高等特點，世界衛(wèi)生組織預言其將成為僅次于心臟病的第二大疾病負擔[1]。中醫(yī)雖無抑郁癥的專門記載，但相關論述卻多散見于古代醫(yī)家對郁證、百合病、癲證、臟躁等疾病的記載之中，現代大多數醫(yī)家將抑郁癥歸屬中醫(yī)“郁病”范疇。

黃芩具有清熱燥濕，瀉火解毒等功效。近年研究發(fā)現，黃芩及其主要成分黃芩苷等具有顯著抗抑郁作用，其機制涉及多方面，如可改善腦內單胺遞質、腦神經營養(yǎng)因子水平，調節(jié)HPA軸，抗炎，抗氧化，促進神經發(fā)生等[2-7]。許多抗抑郁復方中均有黃芩配伍，如小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝湯等。目前，含黃芩復方在抑郁癥治療方面的臨床報道及實驗研究為數甚多，現將其主要進展概述如下。

1 柴胡加龍骨牡蠣湯

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒雜病論》，原方由柴胡、龍骨、黃芩、生姜、鉛丹、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、牡蠣組成，具有和解清熱、鎮(zhèn)驚安神之功?，F臨床醫(yī)家多用于治療各種中醫(yī)腦系疾病，尤其在抑郁癥的治療中療效顯著。臨床報道顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯臨床治療8周可顯著改善老年抑郁患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD）積分[8]；柴胡加龍骨牡蠣顆粒聯合基礎治療2周，可有效改善腦卒中后抑郁患者日常生活活動能力、HAMD抑郁量表評分和中醫(yī)證候表現[9]。對于圍絕經期抑郁患者，柴胡加龍骨牡蠣湯治療2月后總有效率為90.32%，顯效率58.06%，尼爾雌醇對照組總有效90%，顯效率53.33%[10]。此外，柴胡加龍骨牡蠣湯在產后抑郁[11]、惡性腫瘤化療后并發(fā)抑郁癥[12]、穩(wěn)定型心絞痛合并抑郁癥[13]、冠心病并發(fā)抑郁焦慮[14]等疾病中也有較好的臨床療效。

藥理學研究方面，王曉濱[15-17]課題組發(fā)現，柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著減輕慢性應激抑郁模型大鼠抑郁樣行為，改善海馬形態(tài)，增加海馬區(qū)神經營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，降低下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）及血清皮質酮（CS）的含量，表明柴胡加龍骨牡蠣湯調節(jié)抑郁模型大鼠HPA軸可能是其抗抑郁作用環(huán)節(jié)之一。瞿融等[18]對孤養(yǎng)加慢性應激造成的抑郁模型大鼠腦內單胺遞質進行研究，發(fā)現柴胡加龍骨牡蠣湯可使抑郁大鼠下丘腦、紋狀體、邊緣區(qū)和大腦皮層中去甲腎上腺素（NA）、多巴胺（DA）、3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量普遍增加，紋狀體和邊緣區(qū)5-羥色胺（5-HT）水平升高。這表明柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁作用可能與增加腦內單胺類遞質的含量有關?？荡罅Φ萚19]對柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁有效部位的進行篩選，確定正丁醇部位過D101大孔樹脂柱的30%乙醇洗脫物為其藥效學活性部位。

2 小柴胡湯

小柴胡湯出自《傷寒雜病論》，由柴胡、半夏、生姜、人參、甘草、黃芩、生姜、大棗組成，是和解少陽、調理樞機的代表方劑。因少陽病中神志、行為、消化道異常癥狀和抑郁癥相似，因此，小柴胡湯在抑郁癥治療上也有顯著療效。據報道，臨床應用小柴胡湯治療抑郁癥患者2月后可顯著改善抑郁患者神經遞質5-HT、NE、DA及BDNF水平[20]。對小柴胡湯抗抑郁作用進行跟蹤研究發(fā)現，治療2、4、8周均可不同程度改善患者腦BDNF水平、神經功能因子水平及睡眠質量評分[21]。

Zhang等[22]研究小柴胡湯對慢性皮質酮（Corticosterone，CORT）誘導的抑郁小鼠抗抑郁作用，發(fā)現其可恢復慢性CORT誘導的體重增加緩慢，降低懸尾試驗和強迫游泳試驗中的不動時間；同時，可顯著逆轉慢性CORT誘導的血清皮質酮水平升高、c-Fos表達降低和Ki-67／DCX陽性細胞減少情況。對小柴胡湯的拆方抗抑郁研究發(fā)現，全方組、柴芩組、參草組大鼠海馬5-HT含量顯著提高，姜夏組、參草組大鼠海馬NE含量顯著升高，全方組、柴芩組、姜夏組大鼠海馬5-HIAA含量顯著增高[23]。采用UPLC-MS/MS技術分析小柴胡湯提取液化學成分及其在抑郁模型大鼠體內的代謝產物[24]，發(fā)現小柴胡湯提取液中檢測到44個成分，在血中檢測到黃芩苷等7個原形成分，在尿液中檢測到黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素等12個原形成分，19個代謝產物。

3 柴胡桂枝湯

柴胡桂枝湯首見于《傷寒雜病論》，為小柴胡湯和桂枝湯的合方，主要由柴胡、桂枝、黃芩、人參、半夏、芍藥、甘草、生姜、大棗組成，二方相合一則燮理營衛(wèi)氣血，二則調暢陰陽表里之樞機。臨床報道顯示，柴胡桂枝湯治療4周后可明顯改善患者抑郁癥狀及中醫(yī)郁病證候[25]；聯合西藥治療6周后HAMD評分降低更明顯，同時臨床不良反應更小，僅2例出現口干，對照組有13例不同程度的出現了口干、多汗、困倦和視物模糊等不良反應[26]。臨床對中風后抑郁患者采用常規(guī)治療加服柴胡桂枝湯治療28后，可顯著提高顯效率[27]。

趙智勇等[28]選用小鼠行為絕望模型評價柴胡桂枝湯抗抑郁作用，發(fā)現其能顯著縮短絕望模型小鼠懸尾和強迫游泳不動時間，而對自主活動無明顯影響。葛鑫宇等[29]研究認為，柴胡桂枝湯具有調節(jié)大鼠腦區(qū)BDNF及神經生長因子（NGF）的作用，可能是其發(fā)揮抗抑郁效用的機制之一。王洪宇[30]研究發(fā)現，柴胡桂枝湯能拮抗利血平引起的大鼠運動不能、體溫下降，消減利血平對大鼠腦內單胺類神經遞質的影響，其抗抑郁作用可能與升高大鼠腦內5-HT、NE、DA的含量有關。

4 柴芩溫膽湯

柴芩溫膽湯為《三因極一病證方論》中所載溫膽湯加柴胡、黃芩2味，主要由柴胡、黃芩、茯苓、半夏、竹茹、枳實、陳皮、生姜、大棗等組成，具有理氣化痰、清膽和胃的功效。譚斌[31]選取80例患有抑郁癥的學生，平均分為治療組和對照組，兩組均給予氯丙咪嗪，治療組加用柴芩溫膽湯，60 d為1療程。治療后兩組的抑郁情況明顯改善，HAMD減分率顯著（P＜0.01），且治療組療效優(yōu)于對照組，不良反應明顯少于對照組。

丁鳳敏[32]等研究表明，柴芩溫膽湯能明顯改善慢性應激抑郁模型小鼠的行為學指標，具有抗抑郁作用，并存在一定的量效關系。

5 柴桂溫膽定志湯

柴桂溫膽定志湯由柴胡桂枝湯、溫膽湯、定志小丸、四逆散等合方化裁而成，主要由柴胡、黃芩、桂枝、黨參、甘草、半夏、赤白芍、茯苓、菖蒲、遠志、枳實、竹茹、陳皮、大棗、生姜等組成，具有溫補心陽、疏肝解郁、豁痰開竅、養(yǎng)腦醒神的功效。周培培[33]等將65例抑郁癥失眠陽郁痰阻證患者隨機分為對照組32例，治療組33例，治療組在對照組基礎上給予柴桂溫膽定志湯。治療4周后，2組HAMD和匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分均顯著降低，其中治療組改善抑郁狀況總有效率為96.97%，高于對照組的93.73%；治療組改善睡眠情況總有效率為96.96%，顯著高于對照組的78.13%；治療組不良反應發(fā)生率（5.0%）明顯低于對照組（17.6%）。研究表明，柴桂溫膽定志湯聯合鹽酸帕羅西汀片治療抑郁癥失眠療效確切，可提升抗抑郁效果，改善睡眠質量，并能減少不良反應的發(fā)生。張玉紅[34]將60例抑郁癥患者隨機分為柴桂溫膽定志湯組和氟西汀組，每組各30例，治療8周后2組的有效率分別為83.3%和76.6%。

陳建[35]等研究表明，柴桂溫膽定志湯可顯著提高孤養(yǎng)加慢行應激誘導的抑郁模型大鼠海馬5-HT、γ-氨基丁酸（GABA）含量，降低谷氨酸（Glu）水平。表明其抗抑郁作用主要與提高腦內膽胺類神經遞質含量，平衡興奮性氨基酸與抑制性氨基酸有關。

6 其他

琚楓等[36]將157例糖尿病抑郁患者隨機分為治療組和對照組。對照組進行常規(guī)治療，治療組使用疏肝無憂湯（柴胡、半夏、黃芩、百合、炙甘草、合歡皮、生地、白術、白芍、枳殼、五味子、茯苓、甘草）治療。治療后2組患者的抑郁癥狀和SDS評分改善，與治療前比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；朱臨萍[37]將100例產后抑郁癥患者按隨機數字表法分為治療組和對照組各50例。2組患者均服帕羅西汀，治療組另加服養(yǎng)心解郁湯（柴胡、黃芩、黃芪、人參、甘草、生地、五味子、當歸、柏子仁、酸棗仁、丹參、生姜、大棗）。治療后2組HAMD評分均比治療前明顯下降（P＜0.05）。

含黃芩自擬方的實驗研究亦有報道。李寶玲[38]的研究表明，疏腦解郁湯（柴胡、黃芩、半夏等）大劑量組能有效提高卒中后抑郁大鼠學習記憶能力，改善卒中后抑郁大鼠的抑郁癥狀，對卒中后抑郁大鼠海馬組織損傷具有保護作用，其機制可能與升高腦卒中后抑郁大鼠海馬組織內單胺遞質含有量有關。

7 討論

抑郁癥屬中醫(yī)“郁病”范疇，多因肝失疏泄，肝氣郁結而發(fā)病。肝氣郁滯，易于化火，氣滯與內火相互影響，又可變生諸癥。隨著對抑郁癥的深入認識，火熱病理因素逐漸受到重視。劉杰[39]等對120例難治性抑郁癥中醫(yī)證候特點及辨證分型規(guī)律進行分析，發(fā)現常見癥狀有36種，煩躁出現的幾率為91.7%，位列第2；大便秘結出現的幾率為58.3%；舌紅的幾率為30%，脈數的幾率為21.7%，僅次于淡紅舌質、脈弦；常見辨證分型有5種，其中氣郁化火證占27.5%，僅次于肝郁脾虛證。因此，臨床治療抑郁癥常配伍清熱之品。黃芩味苦性寒，功擅清熱，如張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》所說：“黃芩善清軀殼之熱，凡熱之伏藏于經絡散漫于腠理者，皆能消除之?！睆埵嫌终J為：“黃芩兼能調氣，無論何臟腑，其氣郁而作熱者，皆能宣通之?！惫逝R床運用黃芩，可收清熱瀉火、解郁除煩之效。而對熱象尚不明顯者，則可借黃芩之寒以防肝郁氣滯而化火生熱。

從報道來看，用于抑郁癥的含黃芩方主要為柴胡類方，這類方劑的配伍核心是柴胡與黃芩。柴胡輕清升散，黃芩苦寒降泄，配伍同用，可斡旋樞機，清透邪熱，疏利肝膽，是臨床治療抑郁癥的常用藥對之一。周麗萍等[40]報道，不同比例的柴胡-黃芩配伍均可改善CUMS小鼠的抑郁樣行為，其中，最佳配伍比例為1∶1，最佳用量均約為5 g，其抗抑郁作用機制可能與促進海馬中CREB磷酸化及增加BDNF有關。王建婷等[41]借助整合藥理學平臺，對柴胡-黃芩治療抑郁癥的分子機制進行探討，預測得到116個活性成分，抗抑郁作用涉及118個核心靶標（包括22個直接把靶標），其作用可能與循環(huán)系統(tǒng)、甲狀腺激素信號通路、趨化因子信號轉導通路、內分泌系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等有關。

黃芩及其主要成分的抗抑郁效應已為大量研究所證實，而含黃芩的復方抗抑郁作用也十分顯著，臨床療效良好。但含黃芩方的抗抑郁機制研究尚有待深入，關于這類方劑的配伍方法與方證特點的系統(tǒng)研究尚未有報道。為闡明含黃芩方的配伍科學內涵，提高辨證遣方的精準性，今后還需在這方面進行探討。