文本挖掘中醫(yī)外治法治療糖尿病腎病“藥-效-證”的規(guī)律分析*

葉艷玲，廖建青，袁少蕾，姚小燕，許曉風(fēng)，熊倩倩，鐘東昇，吳 凈△

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是導(dǎo)致終末期腎病的最主要原因之一，本質(zhì)是腎小球的病變。因糖尿病患者長期處于高糖環(huán)境下，糖代謝紊亂造成的微血管損傷，血流動力學(xué)改變，引起腎小球硬化，以毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜區(qū)擴大為特征[1-2]。臨床表現(xiàn)為尿蛋白的異常排泄和漸進性腎功能損害[3]。DN病程遷延反復(fù)，容易引發(fā)腎臟的重癥病變。中醫(yī)學(xué)在治療此類疾病的過程中積累了豐富的經(jīng)驗，經(jīng)過歷代醫(yī)家多年的臨床實踐，中醫(yī)外治法用于治療DN日益彰顯出其獨特優(yōu)勢，較內(nèi)治療法更具針對性，兼具簡便、價廉、安全性高等特點[4]。清代吳師機《理瀹駢文》提出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥。所異者，法耳[5]?！敝嗅t(yī)外治法治療DN具有良好的發(fā)展前景，但由于目前臨床資料缺乏具有前瞻性、大樣本的研究，導(dǎo)致其指導(dǎo)臨床和科研的可信度及參考度不高。本文通過對萬方、維普、CNKI 3大數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)進行整理，探討中醫(yī)外治DN的臨床證治用藥規(guī)律，以期從中獲取規(guī)律性認(rèn)識，為今后臨床診療及科學(xué)研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選用從建庫至2019年8月1日國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊公開發(fā)表的中醫(yī)外治法治療糖尿病腎病相關(guān)臨床研究文獻，統(tǒng)計文獻中所列的中藥、證型及功效。

1.2 檢索策略 以“（糖尿病腎病or 2型糖尿病腎病or DN or DKD）and（中醫(yī) or中藥 or中醫(yī)藥or院內(nèi)制劑or中西醫(yī)結(jié)合）and（外用、外治）”為檢索式，分別檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)3大數(shù)據(jù)庫。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為糖尿病腎病或診斷為糖尿病但以腎功能不全為主要表現(xiàn)的臨床研究文獻；②治療方法為中醫(yī)外治、中醫(yī)外治為主的內(nèi)外合治或中西醫(yī)結(jié)合治療，包括中藥熏蒸、中藥外敷、足浴踏漬、灌腸療法、中藥離子導(dǎo)入法、穴位貼敷等；③針對病人的臨床療效觀察或試驗研究；④臨床方案設(shè)計相對合理，且設(shè)有對照；⑤采用的診斷或療效評價標(biāo)準(zhǔn)均為國際或國內(nèi)同行公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)；⑥有明確的中醫(yī)辨證分型及有關(guān)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)或癥狀；⑦明確描述方劑功效或治法原則，且有明顯療效；⑧明確具體方藥組成。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻綜述、個案報道；②治療方法不以中醫(yī)外治為主；③有中醫(yī)外治法治療但無法體現(xiàn)其外治療效的文獻；④用于動物實驗研究的文獻；⑤未給出明確中醫(yī)辨證分型、方劑功效（治則）及具體藥物組成的文獻；⑥結(jié)果顯示為無效或無統(tǒng)計學(xué)意義的文獻。

1.5 資料提取與文獻質(zhì)量評價 由5名專業(yè)文獻檢索人員仔細(xì)閱讀所獲文獻的文題、摘要和全文，以確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，并交叉核對，如有分歧意見，則通過討論或由通訊作者協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計方法 將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻依次錄入Excel表中，對藥名、功效和中醫(yī)證候分型依據(jù)《中藥學(xué)》[6]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]進行統(tǒng)一規(guī)范。采用頻數(shù)統(tǒng)計的方法，統(tǒng)計總體用藥、功效、證型出現(xiàn)頻次和百分率。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及質(zhì)量評價結(jié)果 3大數(shù)據(jù)庫共檢索出2 136篇文獻。其中，CNKI檢索出635篇文獻，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除369篇，有效文獻為266篇；萬方檢索出933篇文獻，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除571篇，有效文獻為362篇；維普檢索出568篇文獻，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除489篇，有效文獻為79篇。再合并和刪除重復(fù)交叉的文獻，最終得到有效文獻216篇。

2.2 高頻使用藥物分布 216篇有效文獻中，共用藥301種，總使用頻次為892次。依次列出使用頻率最高的前30味中藥，統(tǒng)計結(jié)果見表1。

表1 DN前30味外用中藥使用頻次及百分率統(tǒng)計情況

2.3 功效分布 統(tǒng)計出的方劑功效共25個，總使用頻次377次。主要用藥功效分布以活血化瘀、化瘀解毒、清熱解毒、健脾補腎、益氣養(yǎng)陰、益氣活血、溫腎健脾、化瘀泄?jié)帷⒀a腎活血、活血利水為主，統(tǒng)計結(jié)果見表2。

表2 中醫(yī)外治法治療DN功效分布情況

2.4 證候類型分布 依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)對文獻所列證型進行規(guī)范整理，并對重復(fù)證型進行歸納合并，最終共篩選出中醫(yī)證型20個，總使用頻次185次。依據(jù)出現(xiàn)頻率列出前10個證型，統(tǒng)計結(jié)果見表3。

表3 中醫(yī)外治法治療DN證型分布情況

3 討論

3.1 中醫(yī)外治法概述 中醫(yī)外治法源于先秦時期，經(jīng)歷代醫(yī)家不斷探索和完善，其內(nèi)容日益豐富，外治手段由少到多，外治方藥、劑型從簡到繁。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的進步及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)的外治體系臻于完善，中醫(yī)外治法應(yīng)用于內(nèi)科疾病取得了突出的成果。治療方式較內(nèi)治法更為靈活，可通過灌腸、熏洗、膏藥外敷、離子導(dǎo)入等方式，使藥物經(jīng)皮吸收，外透肌表，內(nèi)達臟腑，避免藥物口服首過消除效應(yīng)，且能降低毒性，避免因藥物代謝造成腎臟損傷，故對于腎臟已有損害的患者尤為適用。以中藥湯劑保留灌腸治療DN腎功能不全患者，藥物經(jīng)結(jié)腸粘膜進入血液循環(huán)，通過擴散和超濾作用，使血液中滯留的肌酐、尿素氮等經(jīng)腸道排出體外，改善蛋白尿，保護腎功能，延緩病情進展[8-9]。宋慶娜等[10]采取中藥保留灌腸和熏洗雙足的方法治療早期糖尿病腎病，患者的臨床癥狀及相關(guān)實驗室指標(biāo)均得到明顯改善。表明中醫(yī)外治法應(yīng)用于糖尿病腎病臨床療效確切。

3.2 用藥規(guī)律分析 中藥頻數(shù)分析顯示，DN的中醫(yī)外治用藥主要以活血化瘀、清熱解毒及補虛藥為主，兼以利水滲濕、解表藥。糖尿病腎病由糖尿病日久發(fā)展而來，素體陰虛，外感燥熱之邪耗氣傷陰動血，熱結(jié)、水濕、痰濁、瘀血蘊結(jié)于腎，日久釀毒，損傷腎絡(luò)，終致腎元虛損、癥瘕積聚之虛實夾雜證候。結(jié)合外治療法的特點，DN的中醫(yī)外治原則多以瀉實為主，兼以補虛。

本文總結(jié)的用藥頻率中，大黃在第1位，占比84.26%，為中藥外治糖尿病腎病的主藥。大黃通腑泄?jié)幔钛叙?，能蕩滌瘀毒敗血，推陳致新。DN后期由于腎功能損傷，代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)代謝廢物難以排出，以大黃為主的中藥灌腸能促進有毒物質(zhì)代謝，有效降低血尿素氮和血肌酐，延緩病情進展[11]。丹參、川芎、紅花、益母草、桃仁、牛膝、牡丹皮、赤芍屬活血化瘀藥。丹參活血化瘀，涼血消癰，《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主心腹邪氣，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣?！贝ㄜ盒翜?，功能活血行氣，上達巔頂，下達氣海，旁通四肢，實為血中之氣藥。川芎辛散行氣，丹參入血行血，二藥相使配伍，通調(diào)血脈，使氣血運行得暢而瘀滯自除。紅花、益母草同入血分，紅花辛行溫通，《本草匯言》指出：“紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之藥也。”可行血調(diào)血以達祛瘀消癥、通暢血脈之功。作用于微小血管，可抑制血小板聚集，改善腎臟微循環(huán)[12]。益母草活血調(diào)經(jīng)、利濕消腫，善治瘀水互結(jié)之水腫?！侗静菥V目》：“活血、破血、調(diào)經(jīng)、解毒?！逼湫钥嗪?，尚能清熱解毒，與其他利尿藥合用，可引瘀熱下行。牛膝歸肝、腎經(jīng)，味苦降泄，可引血、引火、引藥下行?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》謂之：“牛膝，原為補益之品，而善引氣血下注，是以用藥欲其下行者，恒以之為引經(jīng)藥。故善治腎虛腰疼腿疼……又善治淋疼，通利小便，此皆其力善下行之效也?！奔妊a肝腎，又行瘀滯，配伍其他活血化瘀藥，可使藥效專注，引諸藥歸于肝腎經(jīng)，為治糖尿病腎病肝腎陰虛兼血瘀證之主藥。桃仁入心肝血分，性散不收，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“主瘀血，血閉癥瘕，邪氣……”破血行滯、化瘀強骨，用治多種血瘀證[13]。牛膝瀉下通滯，桃仁潤燥消瘀，二者共用之，活血化瘀與瀉熱攻下相伍，能消中焦燥實，導(dǎo)瘀熱下行，使邪有所出。牡丹皮、赤芍清熱活血，均有涼血不留瘀，活血不妄行的特點，主治血分郁熱瘀滯之證。丹皮善清熱涼血，入陰分而清虛熱；赤芍重在活血祛瘀止痛，入血而泄熱通滯。兩藥配伍，可降低血小板凝聚，協(xié)調(diào)增強活血化瘀之功[14]。黃芪、當(dāng)歸、山藥、白術(shù)、甘草均為補虛藥，根據(jù)其功效專長，而有偏補氣、血、陰、陽之側(cè)重。黃芪甘溫，補正氣而攝浮陽，且能益衛(wèi)固表，利水消腫?！侗静荼阕x》云：“（黃芪）之補，善達表益衛(wèi)，溫分肉，肥腠理，使陽氣和利，充滿流行，自然生津生血，故為外科家圣藥，以營衛(wèi)氣血太和，自無瘀滯耳[15]。”黃芪同補肺脾腎三臟，可補氣升陽以達補血行血、利水通滯之功，具有降低血糖、減少尿蛋白、抗氧化應(yīng)激、促進腎功能修復(fù)等作用[16]。當(dāng)歸味甘質(zhì)潤，長于補血，為治血虛證之要藥?！侗静菡费裕骸爱?dāng)歸，其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也[17]?！蹦莛B(yǎng)血和營，補氣行血，對于腎精不榮，氣血失和所致的血虛瘀滯之證，配合補腎益精之品，如熟地黃等，能補精血，行氣血，達填精培元之功。黃芪補氣通陽，當(dāng)歸養(yǎng)血滋陰。二藥相伍，氣血相長，陰陽相通，使氣旺血生，陽生陰長，共補糖尿病腎病氣血陰陽虧虛之本。山藥、白術(shù)均為健脾補氣之佳品。山藥甘平質(zhì)潤，既能益脾腎之氣，又滋脾腎之陰，《本草正》指出：“山藥能健脾補虛，滋精固腎?！逼谥委熎⒛I氣陰不足之證；白術(shù)偏溫，可補氣助脾健運，又燥濕利水以除濕痹。二藥一潤一燥，同補脾腎之氣陰。甘草甘平，《本草正》謂之：“得中和之性，有調(diào)補之功，故毒藥得之解其毒，得剛藥之和其性……助參芪成氣虛之功，助熟地療陰虛之危……隨氣藥入氣，隨血藥入血，無往不可。”與其他補益藥合用，調(diào)陰陽、補氣血，可治虛勞諸癥；與攻下藥合用，能緩和藥性，扶正祛邪。

糖尿病腎病素體陰虛郁熱，煎灼營血，阻礙氣機，化生濕熱濁毒，故治療應(yīng)配以清熱利濕解毒之品。蒲公英可清解火熱毒邪，又能泄降滯氣，為清熱解毒，消癰散結(jié)之佳品，且能化瘀通淋?！稄V西中草藥》指出：“（白花蛇舌草）清熱解毒，活血利尿?！鄙浦螡駸釆A瘀之證。土茯苓甘淡滲利，解毒利濕，又能通利關(guān)節(jié)，善療濕濁瘀阻之證。黃連、黃柏為常用的清熱利濕藥，黃連長于清瀉心火，交通心腎，引熱下行；黃柏苦寒沉降，主清下焦?jié)駸?，入腎經(jīng)而瀉相火。二者清上瀉下，共奏清熱燥濕、瀉火解毒之功?！吨T病源候論》云：“水病無不由脾腎虛所為，脾腎虛，則水妄行，盈溢肌膚而令身體腫滿?！盌N由腎元虧虛，日久及脾，脾腎虧虛，開闔不利，傳導(dǎo)失司，致水濕停聚，痰濁內(nèi)蘊；脾虛中氣下陷，腎虛封藏不利，精微外漏，表現(xiàn)為水腫、尿濁。茯苓、澤瀉皆為利水滲濕瀉濁之要藥，《世補齋醫(yī)書》：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之動，濕也，茯苓又可行濕?！避蜍呱平∑B泄水濕，使?jié)駸o所聚，痰無由生，臨床多用治脾腎氣虛，水濕內(nèi)停之水腫、痰飲、小便不利等癥。澤瀉利濕化濁，且性寒泄熱，《本草綱目》謂之：“滲濕熱，行痰飲?！盌N患者多伴有血脂代謝異常，澤瀉具有降低膽固醇、降壓、降血糖的作用，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常，減輕腎小球損害[18]。麻黃、桂枝為解表藥，麻黃發(fā)汗解表，可解表以助達邪，運水濕從毛竅外散，并宣肺行水，通調(diào)水道，下輸膀胱而利水消腫。桂枝辛行溫通，可溫扶脾陽以助運水，還能溫陽化氣，助膀胱氣化以行水濕、消痰飲。糖尿病腎病發(fā)展至后期，陰損及陽，致中陽不足，命門火衰。附子、肉桂均為溫里藥，附子甘溫，上助心陽以復(fù)脈，中補脾陽以助健運，下溫腎陽以助益火，力挽元陽。肉桂補火助陽，散寒通脈，力強而攻專走里，其性下行，《湯液本草》曰：“補命門不足，益火消陰。”鼓舞陽氣生長，下行引火歸元以溫腎散寒。

3.3 方劑功效分析 從表2可以看出，中醫(yī)外治法治療糖尿病腎病的方藥中，其功效主治可分為3個部分：一為健脾補腎、益氣養(yǎng)陰、溫腎健脾為主的補法；二為活血化瘀、化瘀解毒、活血利水、利濕泄?jié)釣橹鞯臑a法；三為益氣活血、補腎活血、溫里散寒的補瀉兼施之法。

DN病勢延綿，病機復(fù)雜多變。《圣惠方》云：“三消者，本起腎虛，或食肥美之所發(fā)也?！北静≡从谀I虛，后因飲食不節(jié)，礙傷脾胃，中焦運化失司，釀生內(nèi)熱，化燥傷津，致陰虛燥熱[19]。病延日久，燥熱傷陰耗氣，氣陰虧虛甚則陽虛，陽虛氣化不利，氣機失常致水液代謝紊亂，水濕停聚則生痰濕；陰虛內(nèi)熱，煎熬津液，致脈道艱澀，且氣虛無力推動血行，加之腎陽虛衰，命火不旺，陰寒偏盛，血得寒則凝，滯而成瘀。病變在腎，其進展多由上焦實熱到下焦虛寒，由氣陰兩虛到氣血陰陽虧虛[20]，燥熱、痰濕、瘀血相互影響，貫穿于DN各個階段，痹阻腎絡(luò)，復(fù)損于腎，終致衰敗。

3.4 中醫(yī)證型分析 從表3可以看出，中醫(yī)外治糖尿病腎病的常見證型可分為3類：主要的邪實證候為瘀毒互結(jié)型（53.24%）、濁毒內(nèi)蘊型（28.24%）、瘀血阻絡(luò)型（18.52%）、瘀濁內(nèi)阻型（12.96%）、血瘀水停型（8.33%），實性要素分別是水濕、痰濁、瘀血、熱毒；最常見的正虛證候為氣陰兩虛型（30.56%）、脾腎虧虛型（16.20%）、腎陽虛型（11.57%）；虛性要素分別為腎虛、脾虛、氣虛、陰虛、陽虛。虛實夾雜證候為腎虛血瘀型、氣虛血瘀型，要素為腎虛夾瘀、氣虛夾瘀。

糖尿病腎病屬中醫(yī)“水腫”“腎消”“關(guān)格”等范疇。腎消者以腎元虧虛為本，由消渴陰虛燥熱，逐漸耗傷氣陰引起，后期導(dǎo)致臟腑氣血陰陽皆虛[21]。《外臺秘要·消渴腎》：“房室過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴[22]?！薄端貑枴て娌≌摗吩疲骸按朔拭乐l(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！辈∫蚋驹谟诜A賦不足、臟腑虛損，由飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度，加之外感六淫病邪引發(fā)[23]。主要病位在腎，其病機為本虛標(biāo)實，本虛表現(xiàn)為氣陰虧虛、脾腎兩虛、氣血陰陽俱虛；標(biāo)實為燥熱、瘀血、水濕、濁毒等，臨床常多見虛實夾雜之證。

4 總結(jié)與展望

歷代諸多學(xué)者對糖尿病腎病的中醫(yī)病因病機等進行了不斷深入的研究，“虛邪之至，害歸少陰，五臟所傷，窮必及腎[24]?！倍嗾J(rèn)為本病發(fā)病的根源在于腎、脾等臟腑虛損，正氣虧虛，陰陽失和，瘀滯脈絡(luò)，濕濁壅盛，聚釀成毒，因虛致實，而邪實又加重本虛，實為虛實夾雜之證。其主要病機為脾腎虧虛、濕熱瘀毒結(jié)聚，治療應(yīng)予補腎健脾，清熱利濕、化瘀解毒等療法。通過上述對中醫(yī)外治糖尿病腎病的證治規(guī)律分析可以看出，糖尿病腎病實證以瘀毒互結(jié)型、濁毒內(nèi)蘊型、瘀濁內(nèi)阻型、血瘀水停型為主，治以活血化瘀、清熱解毒、利濕瀉濁，用藥有活血化瘀通絡(luò)藥（丹參、川芎、紅花、益母草、桃仁、牛膝、牡丹皮、赤芍等），清熱化濕解毒藥（大黃、蒲公英、白花蛇舌草、土茯苓、黃連、黃柏、地榆等），利濕化濁藥（茯苓、澤瀉），解表藥（麻黃、桂枝）；其虛證以氣陰兩虛型、脾腎虧虛型、腎陽虛型3證為主，治以益氣養(yǎng)陰、健脾補腎、溫里散寒，用藥有補虛藥（黃芪、當(dāng)歸、山藥、白術(shù)、甘草），溫經(jīng)散寒藥（附子、肉桂、桂枝）；虛實夾雜證以腎虛血瘀型、氣虛血瘀型為主，治以補腎活血、補氣化瘀，用藥宜補宜利。符合中醫(yī)理論對DN病因病機的認(rèn)識，對糖尿病腎病的臨床辨治具有一定的參考意義。

DN病因病機復(fù)雜，不同治療方法下其病機特點各有側(cè)重。本研究主要通過收集中醫(yī)外治法治療糖尿病腎病的臨床研究文獻，初步總結(jié)其常見證候、功效和用藥規(guī)律，僅為DN中醫(yī)外治法的臨床證治用藥和科學(xué)研究提供部分參考支持。為提高糖尿病腎病臨床證治用藥研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，需進一步細(xì)化納入標(biāo)準(zhǔn)，分階段、根據(jù)臨床診治特點的不同深入研究糖尿病腎病的病機、證治和用藥特點，以期獲得更加準(zhǔn)確的規(guī)律性認(rèn)識。