坎格列凈治療2型糖尿病的研究

劉金婷

摘要：目前糖尿病患病人數(shù)與日俱增，傳統(tǒng)的降糖藥物在治療糖尿病時(shí)仍有一定的局限性。新型降糖藥物不斷出現(xiàn)，坎格列凈作為新型降糖藥物，為糖尿病的治療提供了新的選擇。本文通過查閱近年來國內(nèi)外關(guān)于坎格列凈治療2型糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用療效、安全性等方面進(jìn)行綜述，為坎格列凈治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：坎格列凈;2型糖尿病;鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體2

中圖分類號(hào)：R977.1+5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.021

文章編號(hào)：1006-1959（2019）10-0061-03

Abstract：At present， the number of diabetes is increasing， traditional antidiabetic drugs still have some limitations in the treatment of diabetes. As a new type of hypoglycemic drug， Kangliflozin provides a new choice for the treatment of diabetes mellitus. In this paper， we reviewed the related literatures on the treatment of type 2 diabetes mellitus with Kangliflozin in recent years， and reviewed its mechanism of action， pharmacokinetics， clinical efficacy， safety and so on. To provide a reference for the clinical application of Kangliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus.

Key words：Kangliflozin;Type 2 diabetes;Sodium-glucose cotransporter receptor 2

近年來，隨著人民生活水平提高，我國已成為糖尿病大國。有研究顯示，我國成年人糖尿病患病率達(dá)10.40%[1]。傳統(tǒng)口服降糖藥物主要包括雙胍類、磺脲類、α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4抑制劑、噻唑烷二酮類等[2]，其藥物各有相應(yīng)的不足：如磺脲類促泌劑降糖效果顯著，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)大，且長期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)臨床失效，導(dǎo)致血糖控制不佳;二甲雙胍可能會(huì)出現(xiàn)口干、口苦、口腔內(nèi)金屬味道、腹脹、腹瀉等癥狀;α糖苷酶抑制劑服用后，部分患者會(huì)出現(xiàn)腹脹、腹瀉、肛門排氣增多等胃腸道不適;噻唑烷二酮類會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留、下肢水腫、心衰加重，部分糖尿病患者隨著糖尿病病程延長、胰島β細(xì)胞功能衰竭[3]。上述傳統(tǒng)降糖藥物長期服用會(huì)逐漸失效，甚至應(yīng)用大劑量胰島素后血糖仍難以控制，部分糖尿病患者存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，應(yīng)用胰島素效果亦較差;同時(shí)，胰島素也存在增加體重、促進(jìn)脂肪沉積的副作用。因此，臨床上還需不斷出現(xiàn)新型降糖藥物，滿足臨床治療糖尿病的需要。目前，國內(nèi)外均已經(jīng)研制出一類新型降糖藥，即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體2（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2）抑制劑，包括達(dá)格列凈、恩格列凈、坎格列凈等[4]，與上述傳統(tǒng)降糖藥物作用機(jī)制完全不同，本文就坎格列凈治療糖尿病的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用療效、安全性等方面作一綜述，為坎格列凈治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用提供參考。

1坎格列凈的作用機(jī)制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucose linked transporter，SGLT）是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，目前發(fā)現(xiàn)有6種亞型，其中對(duì)血糖調(diào)節(jié)作用最大的為SGLT1和SGLT2。SGLT1中超過59%的氨基酸序列已經(jīng)確認(rèn)，分布于小腸刷狀緣和腎近曲小管較遠(yuǎn)的S2～S3節(jié)段中，主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)腸道中葡萄糖、氨基酸、維生素、離子，滲透性物質(zhì)等，調(diào)控腎小管內(nèi)10%葡萄糖的重吸收。SGLT1在腎臟起到重吸收腎曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖，SGLT2主要分布于近曲小管的S1段，將鈉和葡萄糖按等比率轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)控約90%原尿中濾過的葡萄糖的重吸收。SGLT1和SGLT2的共同作用使尿液中葡萄糖的含量較少，而選擇性抑制SGLT2的活性，可以減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收。因此，通過尿液排出較多的葡萄糖，從而降低血糖，成為治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)[5，6]?？哺窳袃糇鳛橐环NSGLT2抑制劑，由美國強(qiáng)生公司和日本三菱田邊制藥聯(lián)合研發(fā)，2013年3月被批準(zhǔn)在美國上市，是全球第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑，此藥已于2017年在中國上市。坎格列凈通過抑制SGLT2，降低腎糖閾，減少被過濾葡萄糖的重吸收，從而增加尿中葡萄糖的排泄、降低血糖。

2坎格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)

坎格列凈半衰期為10.6～13.1 h，每日1次給藥，坎格列凈推薦起始劑量為100 mg/次，1次/d，早餐前服用，如果耐受且腎小球?yàn)V過率超過60 ml/（min·1.73 m2），可增加至300 mg/次，1次/d。單次口服坎格列凈100～300 mg，服藥后1～2 h血藥濃度達(dá)到峰值，藥物峰濃度和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）在單次口服50～300 mg內(nèi)隨劑量增加而增加。連續(xù)用藥4～5 d血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)，多次給藥后血漿積蓄率為36.00%，絕對(duì)生物利用度約65.00%?？哺窳袃粑蘸蠓植紡V泛，穩(wěn)態(tài)分布容積為119 L。該藥物到人體內(nèi)主要與清蛋白結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率為99.00%。坎格列凈主要被尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑（UGT）1A9和UGT2B4轉(zhuǎn)化為兩個(gè)無活性的O-葡糖醛酸化代謝物（M5和M7，分別占吸收總量19.0%和14.0%），僅有7.0%經(jīng)CYP3A4代謝?？哺窳袃糁饕?jīng)糞便和尿液排泄，糞便排泄中原型、羥基化代謝物和O-葡糖醛酸化代謝物分別為41.5%、7.0%和3.2%;腎清除率為1.30～1.55 ml/min，尿排泄中30.5%為O-葡糖醛酸化代謝物，原型小于1.0%;同時(shí)，健康受試者靜脈給予坎格列凈，其全身清除率平均為192 ml/min[7]。輕、中度肝功能損害和輕度腎功能損害患者并不影響坎格列凈的消除，無需調(diào)整劑量，而中、重度腎功能損害患者應(yīng)避免使用本品，高脂飲食不影響坎格列凈藥動(dòng)學(xué)?？哺窳袃襞c利福平共同給藥，會(huì)使坎格列凈的AUC降低51.0%，提示利福平可能會(huì)影響坎格列凈療效。與利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、利托那韋等合用時(shí)，必須調(diào)整坎格列凈劑量，坎格列凈300 mg/d可使地高辛的AUC增加20.00%，峰濃度升高36.00%，兩者合用時(shí)，需監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度。

3坎格列凈的臨床應(yīng)用

3.1坎格列凈的降糖效果? 坎格列凈可有效降低血糖和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobina1c，HbA1c）。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，2型糖尿病患者在服用坎格列凈后能夠顯著增加尿液中葡萄糖的排泄，減少了葡萄糖的重吸收，當(dāng)坎格列凈服用劑量≥100 mg/d，尿糖排泄量增高至80～120 g/d，每日排泄的葡萄糖相當(dāng)于消耗熱量為320～480 kcal，可減輕患者體重，這說明尿糖排泄量與坎格列凈的劑量呈正相關(guān)。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[9]，與安慰劑組相比，兩個(gè)治療組（100 mg和300 mg）HbA1c均有顯著改善;與基線值相比，安慰劑組中HbA1c上升1.40%，100 mg和300 mg治療組中分別下降0.77%和1.03%，治療組達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7.0%）更高;與安慰劑組比較，治療組空腹血糖較低，餐后2 h血糖明顯改善，體質(zhì)量、收縮壓降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）則升高。Bode B等[10]的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用坎格列凈治療老年2型糖尿病患者104周后，口服坎格列凈100 mg、300 mg組中HbA1c分別下降了0.32%和0.43%，HbA1c降至基準(zhǔn)線（<7.0%）以下的比率分別是35.80%、41.90%，較安慰劑效果明顯?？哺窳袃襞c二甲雙胍聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)[11]，100 mg及300 mg治療組中HbA1c相較于基線水平下降約0.82%和0.93%。Inagaki N等[12]研究顯示，單獨(dú)服用坎格列凈100 mg組中HbA1c下降0.80%～1.06%，單獨(dú)服用坎格列凈200 mg組中HbA1c下降0.93%～1.26%。Gilbert RE等[13]研究表明，坎格列凈治療2型糖尿病，無論性別、年齡和腎功能分期，均能有效降低血糖。Neal B等[14]研究中，每日給予100 mg和300 mg的坎格列凈，18周后，坎格列凈100 mg組和坎格列凈300 mg組中HbA1c水平較治療前分別降低0.62%、0.73%，且空腹血糖、餐后血糖較治療前明顯降低，體重較治療前明顯減輕。由此，說明坎格列凈可提高2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率，并能有效改善血脂代謝。

3.2其他作用? 坎格列凈除降糖作用之外，還具有減輕體重的作用。相關(guān)臨床研究表明[15]，與安慰劑相比，100 mg和300 mg坎格列凈均能有效降低體重（約降低2.81 kg），且300 mg坎格列凈降體重的效果更佳?？哺窳袃襞c格列美脲比較，坎格列凈減輕體重優(yōu)勢(shì)明顯，其減重效果中2/3是由于脂肪組織減少。此外，坎格列凈還具有降低2型糖尿病患者血壓的作用[16]。Weir MR等[17]研究發(fā)現(xiàn)，患者血壓降幅與基線血壓水平有關(guān)，坎格列凈可降低糖尿病患者的血壓。

4安全性

坎格列凈作為新型口服降糖藥物，其安全性值得關(guān)注。有研究報(bào)道[18]，坎格列凈最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）是劑量依賴性的高血鉀和女性生殖器真菌感染（如外陰陰道念珠菌病、陰道真菌感染、外陰陰道炎等），這些不良反應(yīng)可能與藥物的利尿效果有關(guān)，通常在用藥后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。其他常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）有尿路感染、排尿增加（如多尿、尿頻、尿急、夜尿、尿量增加等）、男性生殖器真菌感染（如龜頭炎、念珠菌龜頭炎、生殖道真菌感染等）、外陰陰道瘙癢、口渴、便秘、惡心、疲勞、超敏性反應(yīng)（如紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫）等。Nyirjesy P等[19]研究表明，與安慰劑相比，坎格列凈（100 mg，300 mg）引起的生殖系統(tǒng)霉菌感染發(fā)生率明顯增加，女性分別為3.2%、10.4%和11.4%，男性分別為O.6%、4.2%和3.7%;同時(shí)坎格列凈引起的尿道感染發(fā)生率比安慰劑略高，分別為5%～7%和4%。泌尿系統(tǒng)和生殖器感染的具體原因尚不明確，可能和高糖環(huán)境有利于細(xì)菌繁殖有關(guān)。坎格列凈可引起容積相關(guān)性不良反應(yīng)包括低血壓、體位性頭暈、昏厥和脫水等，其不良反應(yīng)的發(fā)生率與給藥劑量有關(guān)，也可能與坎格列凈可導(dǎo)致滲透性利尿，進(jìn)而引起血管內(nèi)容積減少有關(guān)。用藥期間囑患者多飲水可減少酮癥及酸中毒的發(fā)生，其中停藥最常見的不良反應(yīng)為高血鉀和超敏性反應(yīng)癥狀。鄒壽濤[20]指出坎格列凈可導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常主要包括：血鉀、鎂、磷升高，血紅蛋白升高，血尿酸、尿素氮、LDL-C和非HDL-C升高等，故長期用坎格列凈的安全性需作進(jìn)一步研究考察。2017年2月24日，歐洲藥品管理局發(fā)布信息指出：使用坎格列凈的2型糖尿病患者，下肢截肢（主要累及腳趾）風(fēng)險(xiǎn)升高，但SGLT2抑制劑和這些風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在因果關(guān)系，仍需要進(jìn)一步研究。但Reilly TP等[21]研究指出，SGLT2抑制劑并沒有致腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，沒有直接證據(jù)表明SGLT2抑制劑與男性膀胱癌和女性乳腺癌有直接關(guān)系，目前研究尚無證據(jù)表明坎格列凈會(huì)導(dǎo)致癌癥。坎格列凈及其他GLT-2抑制劑的其他不良反應(yīng)需要在更多的臨床研究和觀察中得出。

綜上所述，坎格列凈可增加尿糖排泄量來降低血糖，同時(shí)具有降低血壓、減輕患者體重等作用，而低血糖、尿路感染等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性良好，對(duì)用藥安全性影響不大，故坎格列凈為臨床治療2型糖尿病提供了新的選擇。同時(shí)，使用坎格列凈，應(yīng)充分了解該類藥物的特性，平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，確保給患者帶來最大程度的治療效果。

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收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23

編輯/杜帆