老年膿毒癥的研究進展

段雨辰 黃忠仕 李軍 項琳

【關(guān)鍵詞】?膿毒癥;老年人;病理生理學;治療

中圖分類號：R459.7?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.03.017

隨著世界老齡化人口的逐漸增加，老年人群已成為社會各個領域都在關(guān)注的重點人群，并且目前膿毒癥已成為老年人死亡的主要原因之一。因此，醫(yī)生對老年膿毒癥的診斷、治療及預后問題的認識已迫在眉睫。生理功能的下降，同時還合并著多種慢性疾病，如糖尿病、心力衰竭、血管疾病、慢性呼吸功能衰竭等，使老年人自身健康狀況明顯下降。膿毒癥已成為導致老年人死亡率逐年上升的主要原因之一，在過去的幾年時間里，它的發(fā)病率在普通人群里增加了約9%，這其中絕大部分是老年人[1]。在公元前100年，羅馬古代學者兼作家MarcusTerentiusVarro就曾說過“微小的生物，肉眼看不見，充滿于大氣中，通過鼻子呼吸會產(chǎn)生危險的疾病”[2]。在過去的一個世紀左右，衍生了各種各樣的定義。直到2016年4月，重癥監(jiān)護醫(yī)學研究所為膿毒癥制定了一種新的診斷標準[3～4]。以下將從發(fā)病機制、診斷標準、臨床表現(xiàn)及治療四個方面分別闡述。

1?膿毒癥發(fā)病機制

膿毒癥主要由于過度炎癥反應所致組織、器官受損的原因所形成的這一觀念已經(jīng)成為過去式，目前，許多國內(nèi)外研究表明膿毒癥的發(fā)病機制十分復雜，包括炎癥、免疫和凝血功能障礙等多個方面，涉及細胞功能、代謝和微循環(huán)等各種改變。機體失控性炎癥反應學說已被認為是膿毒癥發(fā)病機制的重要基礎[5]。感染的嚴重程度是由于激活級聯(lián)反應而進一步導致自身分化的細胞因子產(chǎn)生：細胞因子風暴[6]。在菌血癥中，兩個事件對膿毒癥的發(fā)展至關(guān)重要：感染抵抗氧化并阻止細胞釋放氧氣到動脈血液中兩個過程。

1.1?膿毒癥與免疫抑制

膿毒癥和其他急性損傷，通常伴有明顯的免疫抑制期，其中細胞凋亡在這一過程中發(fā)揮著核心作用，影響各級免疫反應。免疫細胞對敗血癥的反應與程序性細胞死亡的增加有關(guān)[7]。細胞凋亡誘導的淋巴細胞減少的持續(xù)時間和深度與各種臨床環(huán)境中的感染和死亡風險較高有關(guān)[8]。因此抑制細胞凋亡的各種策略最終可能為這種高度致死性疾病提供有效的治療[9]。急性腎損傷（AKI）是影響敗血癥預后和死亡的重要因素之一。敗血癥AKI的發(fā)病機制與非感染性AKI完全不同[10]。細胞凋亡在了解腎損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起著越來越不可忽視的作用。在一些動物模型中已經(jīng)得到證實，在危重病患者中常見的高血糖狀態(tài)可引起腎小管細胞的凋亡。但最近周筱瓊等[11]研究顯示，老年膿毒癥患者外周血活化淋巴細胞HLA-DR水平顯著升高，單核細胞HLA-DR水平顯著降低，且與預后相關(guān)，得出老年膿毒癥患者免疫系統(tǒng)可同時擁有免疫抑制和免疫激活兩種狀態(tài)。因此，準確地對老年膿毒癥患者進行免疫狀態(tài)評估，針對性地進行免疫干預是目前老年膿毒癥患者成功進行免疫治療的關(guān)鍵。

1.2?膿毒癥與凝血功能障礙

在大多數(shù)嚴重膿毒癥患者中，全身性凝血激活是十分常見的。越來越多的證據(jù)表明，凝血和炎癥之間有著廣泛的聯(lián)系，炎癥誘導凝血，凝血激活可促進炎癥反應發(fā)生，這可能在膿毒癥的發(fā)病機制中起重要作用[12]。近年來，國內(nèi)外學者對膿毒癥引起的凝血功能障礙的認識逐漸深入，姚詠明等[5]研究顯示，其可能作用機制包括多條調(diào)節(jié)途徑異常，其中可包括凝血系統(tǒng)的激活、生理抗凝機制受抑、纖溶途徑的抑制三大途徑。Iba等[13～14]研究顯示，膿毒癥通常與凝血病有關(guān)，約35%的嚴重病例可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。膿毒癥相關(guān)DIC的死亡率仍高達40%，與膿毒癥休克相當，因此對DIC本身的管理是嚴重膿毒癥治療策略的關(guān)鍵部分。纖溶酶原激活物抑制物-1的水平上升是膿毒癥引起的DIC及多器官功能障礙的最重要預測因子之一[15]。內(nèi)源性抗凝劑如抗凝血酶、血栓調(diào)節(jié)蛋白以及ADAMTS-13等標志物的測量可能在DIC的診斷和治療中起到重要作用。該材料在DIC中的作用成為一個非常令人興奮的新發(fā)現(xiàn)，可被更好地理解為診斷和治療領域的翻譯器[16]。凝血功能不僅可用來判斷老年膿毒癥患者病情的嚴重程度，也可進行預后評估，在膿毒癥診治過程中起到重要作用。

1.3?膿毒癥與血管舒張性休克

膿毒癥的發(fā)病機制包括革蘭陰性菌感染和革蘭陽性菌感染，真菌或兩者兼而有之。加劇的炎癥反應、低血壓可能進一步引起血管舒張性休克，同時由于細胞氧利用的受損而使組織氧轉(zhuǎn)運到組織的氧含量明顯減少[17]。低劑量精氨酸加壓素（AVP）已被認為是輔助血管加壓素治療晚期血管擴張性休克的輔助藥物。然而，它在敗血癥期間對腎、肝和腸功能障礙的影響仍暫無定論[18]。由于其價格昂貴，目前仍未在國內(nèi)廣泛應用。而AVP 和催產(chǎn)素的混合制劑——垂體后葉素，由于兩種混合藥物的協(xié)同效應，可快速升高患者血壓[19]。研究顯示氫化可的松（HC）可迅速改善血流動力學并減少膿毒性休克中血管加壓藥停止的時間[20]，目前已被廣泛應用于治療上膿毒癥患者。

2?膿毒癥的最新診斷標準

2017 年 1 月 ，美國重癥醫(yī)學會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）與歐洲危重病學會（European Society of Intensive Care Medicine，ECICM）發(fā)表了令全球矚目的拯救膿毒癥運動（Surviving Sepsis Campaign，SSC）：國際膿毒癥與感染性休克治療指南（2016）[21]，該指南摒棄了以往全身炎癥反應綜合征對膿毒癥的定義并對嚴重膿毒癥的概念提出了質(zhì)疑，膿毒癥被重新定義為宿主對感染的不受控制的反應，并將進一步發(fā)展成危及生命的器官功能障礙。指南提出：對于ICU感染或疑似感染的患者，當序貫器官衰竭評分（SOFA）超過2時，診斷為敗血癥;對于非ICU或疑似感染的患者，當SOFA評分為2或更高時診斷敗血癥。膿毒癥休克被定義為敗血癥的一種亞型，即膿毒癥患者在適當?shù)囊后w復蘇后仍需接受升壓治療和（或）發(fā)生低血壓[平均動脈壓（MAP≥65 mmHg）]，和（或）hyperlactemia（乳酸值>2 mmol/L）被診斷為感染性休克[5]。由于老年膿毒癥患者臨床表現(xiàn)的不典型性和不可預知性，該指南并沒有提出針對老年膿毒癥患者的確切的診斷標準，還需要臨床醫(yī)生在臨床工作中認真觀察并不斷積累經(jīng)驗，最終總結(jié)出適合老年人群的診斷方法以便于臨床應用。

3?老年膿毒癥的臨床表現(xiàn)

老年菌血癥常出現(xiàn)非典型的臨床癥狀和總體健康水平下降，并可能直到膿毒癥休克爆發(fā)后才得以發(fā)現(xiàn)。在老年人中，三大感染途徑最常見，包括：呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)，老年患者在處于感染狀態(tài)時常存在認知障礙或精神狀態(tài)改變，50%的老年人患有感染時會發(fā)生譫妄。此外，厭食、功能下降、體重下降或呼吸頻率略有增加可能是老年患者感染的唯一跡象。由于高發(fā)病率和高死亡率，早期診斷和治療對患有敗血癥的老年患者顯得尤其重要。由于虛弱的老年人的體溫反應往往較差[22]，年輕人常見的許多感染癥狀，尤其是發(fā)熱和白細胞增多癥，在老年人中表現(xiàn)較少或根本不存在。高齡和合并癥是早期器官功能衰竭和院內(nèi)死亡率的風險因素，入院時患者被評估為一般情況差作為一種判斷預后的方法[23]。

3.1?肺部感染

在大約70%的已經(jīng)診斷為肺部感染的老年患者中，都沒有咳嗽、發(fā)熱以及哮喘等癥狀，其中幾乎一半的患者有譫妄或是急性困惑的表現(xiàn)[24]。肺炎鏈球菌仍然是老年人肺部感染最常見的原因，其次是呼吸道病毒、革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌感染[25]。因此，對于抗生素的經(jīng)驗性治療非常必要。

3.2?尿路感染

老年人尿路感染可無典型的臨床表現(xiàn)，即尿頻、尿急、排尿困難及恥骨上壓痛的表現(xiàn)可能不存在或被掩蓋，因此治療這類感染對于醫(yī)生來說是一項特殊的挑戰(zhàn)。我們必須與其他常見疾病的癥狀區(qū)分開來，如惡心、嘔吐和尿量減少等含糊不清的癥狀[25]。年齡較大的尿路感染（UTI）和合并癥患者以及有脫水危險應該強烈建議住院治療。

3.3?血液感染

嚴重血液感染的老年人往往有發(fā)熱[26]。與年輕成年人相比，老年人不易患心動過速，但更易發(fā)生呼吸急促和急性呼吸窘迫伴嚴重感染。大多數(shù)老年患者在敗血癥和血液感染的情況下可發(fā)生顯著的白細胞增多癥[27]。

4?治療

控制感染和初始液體復蘇是 2016 SSC 指南治療方面最重要的核心，如何進行膿毒癥和感染性休克的早期管理是指南推薦的重點[28]。與2012年SSC指南相比較，2016 SSC 指南中“初始液體復蘇”的意見給人總體的印象是不再拘泥于具體指標的快速達標，而是更著重于復蘇本身的盡早啟動和及時的血流動力學監(jiān)測評估。以下將通過治療的三個方面進行闡述。

4.1?抗生素治療

抗菌藥物是膿毒癥治療的重中之重。膿毒癥可因抗生素的反復接觸，如各種疾病、免疫系統(tǒng)受損、反復住院以及侵入性設備的使用而引起。SSC指南強烈建議膿毒癥或膿毒性休克患者在1 小時內(nèi)給予適當?shù)膹V譜抗生素，擴大經(jīng)驗性治療的范圍。研究發(fā)現(xiàn)，抗真菌治療是基于免疫抑制、中性粒細胞減少癥、廣泛的抗生素暴露或廣泛的念珠菌的繁殖中起到了重要的作用[29]。適當劑量的抗菌療法也很重要，不恰當?shù)慕?jīng)驗療法是死亡率的獨立預測指標。在對膿毒癥的回顧性研究中，在低血壓的第一個小時內(nèi)給予適當?shù)目咕幬镏委熍c79.9%的生存率有關(guān)，在隨后的每延遲1小時生存率可下降7.6%，而延遲用藥6小時后生存率僅為42%[30]。因此，早期和適當?shù)目咕委熓菄乐啬摱景Y和感染性休克生存的關(guān)鍵。一旦選擇了治療方案，在老年人中監(jiān)測藥物的不良反應是很重要的，因為在老年人中的發(fā)生率是普通人群的2～3倍[31]。在老年人中使用妥布霉素可增加耳毒性的副作用。喹諾酮類藥物可延長QT間期[32]。另外，指南提示應在12小時內(nèi)快速識別感染和感染源頭的控制干預，包括清除受感染的異物如血管內(nèi)導管、膿腫引流、壞死組織清創(chuàng)等[33]。

4.2?液體復蘇和血流動力學支持

早期識別和治療急性循環(huán)衰竭及組織灌注不足對于提高危重病患者的生存概率至關(guān)重要。液體復蘇是再分配和低血容量性休克的主要干預方法[34]。2012 SSC指南提出：診斷后的6小時內(nèi)實現(xiàn)膿毒癥患者的最初復蘇，可優(yōu)化心臟預負荷、改善或維持器官灌注壓力。建議使用血管活性藥物治療膿毒癥患者的嚴重低血壓，以改善器官灌注。由于過度積極的液體復蘇而發(fā)生的液體超負荷可能對血流動力學不穩(wěn)定的危重癥患者的結(jié)局產(chǎn)生不利影響[35]。早期的目標導向治療（EGDT）采用侵入性血流動力學監(jiān)測，研究顯示可顯著降低死亡率[29]，該結(jié)果具有里程碑式的意義。最新的指南建議膿毒癥平均動脈壓（MAP）應該被維持在大于65 mmHg的范圍內(nèi)，去甲腎上腺素是首選的血管活性藥物。在膿毒癥引起的器官灌注、低血容量或hyperlactemia（乳酸值>2 mmol/L）患者中，應以30 mL/kg作為最小劑量進行初始復蘇，指南還指出，在足夠的液體復蘇和血管活性藥物治療能使血流動力學保持穩(wěn)定的情況下，成人感染性休克患者可以避免靜脈注射激素[36]。

4.3?免疫調(diào)節(jié)治療

膿毒癥也可被認為是一種復雜的免疫疾病。有學者通過研究證明重大疾病可以誘發(fā)免疫抑制的概念，對嚴重膿毒癥患者可能會受益于加強宿主免疫力的治療提出假設。單獨使用胸腺肽α1和烏司他丁可以降低膿毒癥患者的死亡率[37]。目前已有用于檢測敗血癥誘導的免疫抑制的免疫學工具，并且正在開發(fā)新的免疫佐劑以重建膿毒癥患者的免疫能力[38]。根據(jù)一項新的研究，靜脈注射克拉霉素也可能成為膿毒癥的一種有前途的免疫調(diào)節(jié)劑[39]，但在臨床廣泛應用之前，其安全性和有效性還需要更多研究進一步支持。

總之，膿毒癥是一種與時間有關(guān)的綜合征，如果未經(jīng)及時診斷和治療，晚期診斷可導致死亡率增加，老年膿毒癥患者因診斷延誤而死亡的風險更高。臨床醫(yī)生應提高對老年膿毒癥的認識，及時發(fā)現(xiàn)非典型癥狀，并提供適當?shù)闹委煟詢?yōu)化預后。

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（收稿日期：2018-10-16?修回日期：2018-11-11）

（編輯：梁明佩）