早期狼瘡性腎炎給予自擬清熱祛瘀益腎湯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的效果評價

孫軍院

(陜西航天醫(yī)院 腎病內(nèi)分泌科, 陜西 西安, 710000)

腎炎為免疫性疾病引起的腎臟免疫損害，占系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病綜述的50%以上[1]。本病多發(fā)于20～40歲年輕女性[2]。發(fā)病初期患者可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、高血壓伴腰酸等表現(xiàn)，若患者得不到及時治療，隨著病情進(jìn)展可演變?yōu)槟I病綜合征、尿毒癥等，引起患者死亡。免疫抑制劑及激素治療為早期狼瘡性腎炎的主要治療手段，然而藥物可引起皮膚刺痛、燒灼感、瘙癢、脫發(fā)等表現(xiàn)，同時對生殖系統(tǒng)具有一定毒性，存在治療不徹底、治療依從性差等問題，因此探討更為安全有效地治療方案有著重要的臨床意義。組近年來，中醫(yī)治療狼瘡性腎炎的方法不斷增加，辯證治療的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)。本院在近年來收治的50例狼瘡性腎炎患者的治療中給予自擬清熱祛瘀益腎湯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，取得顯著效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月—2018年5月在本院接受治療的100例早期狼瘡性腎炎患者作為研究對象，患者均經(jīng)病理診斷確診，符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(2006年)[3]以及《狼瘡腎炎的診斷、辯證分型及療效評定》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選患者符合以下標(biāo)準(zhǔn): ① 實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床資料完整; ② 首次治療; ③ 治療依從性良好; ④ 意識、精神正常，且具備一定的溝通能力; ⑤ 對本次研究知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有相關(guān)藥物成分過敏史者; ② 心、腦、肝、肺等重要器官嚴(yán)重障礙者; ③ 其他疾病引起的腎炎; ④ 合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病以及嚴(yán)重感染患者; ⑤ 妊娠期及哺乳期女性; ⑥ 腎萎縮患者; ⑦ 中途退出者。按照隨機(jī)數(shù)字表達(dá)法將患者分為觀察組與參考組，各50例。觀察組中，男20例，女30例，年齡20～52歲，平均(36.47±3.33)歲; 病理組織分型為Ⅱ型21例, Ⅲ型16例, Ⅳ型13例; 病程1～8個月，平均(5.97±1.55)個月。參考組中，男19例，女31例; 年齡20～53歲，平均(36.52±3.39)歲; 病理組織分型為Ⅱ型20例, Ⅲ型17例, Ⅳ型13例; 病程1～8個月，平均(5.81±1.50)個月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過, 2組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

參考組接受環(huán)磷酰胺注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857)治療，單藥靜脈注射劑量按體表面積每次500～1 000 mg/m2, 將環(huán)磷酰胺注入生理鹽水20～30 mL內(nèi)，靜脈注射, 1次/周，連用2周，休息1～2周后重復(fù)。觀察組在此基礎(chǔ)上采用本院自擬清熱祛瘀益腎湯治療: 基礎(chǔ)藥方為生地黃20 g、鱉甲20 g、黃芪30 g、玄參20 g、赤小豆15 g、牡丹皮15 g、茯苓15 g、當(dāng)歸15 g、薏苡仁15 g、蒲公英10 g、玉米10 g; 辯證治療方: 血尿明顯者加用地榆12 g, 關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重者加入豨薟12 g、牛膝12 g, 水腫尿短赤者加車前子10 g, 壯熱口渴嚴(yán)重者加石膏60 g。每天1劑，清水煎至200 mL, 早晚分服。由于環(huán)磷酰胺對尿路可產(chǎn)生較大刺激，因此用藥時鼓勵患者多飲水，同時密切觀察患者骨髓功能、肝腎指標(biāo)變化等。警惕中毒性肝炎、心肌炎及肺纖維化等不良反應(yīng)的出現(xiàn)。連續(xù)治療3個月為1個療程, 1個療程結(jié)束后，評價治療效果及各指標(biāo)變化。

1.3 觀察指標(biāo)

① 分別于治療前、后抽取患者空腹上肢肘靜脈血，以全自動生化檢測儀對患者血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮水平進(jìn)行檢測，觀察各指標(biāo)變化; ② 療程結(jié)束后，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度(SLED-AI)評分[5]評價患者病情康復(fù)情況: 基本無活動(0～<5分)、輕度活動(5～<10分)、中度活動(10～<15分)、重度活動(≥15分)。③ 以生活質(zhì)量(SF-36)評分[6-9]評價患者治療期間生活質(zhì)量。本量表涉及生理機(jī)能、軀體疼痛、生理職能、精力、一般健康狀況、情感職能、社會功能以及精神健康共8個維度，各條目相加得分為實(shí)際得分，經(jīng)換算為最終得分。滿分100分，分?jǐn)?shù)越高則表明患者健康狀況越好。④ 采用中醫(yī)證候評分評價患者癥狀改善情況，其中皮下瘀斑、衄血尿血、兩目干澀、四肢不溫、全身乏力等為主要癥狀，納少腹脹、小便不黃、大便干結(jié)等為次癥，按照無、輕、中、重4級標(biāo)準(zhǔn)對上述癥候進(jìn)行評分(0、1、2、3分)，評分越高，表示其癥狀越嚴(yán)重，反之越輕微。⑤ 記錄治療期間2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑥ 療效判定: 分為完全緩解(血白蛋白高于35 g/L, 24 h尿蛋白定量低于0.15 g, 血肌酐水平增加幅度不超過基線水平的15%, 尿沉渣檢驗(yàn)正常，主要癥狀顯著改善)、部分緩解(與治療前比較，血白蛋白水平有所增加, 24 h尿蛋白定量為0.15～3.00 g, 腎功能改善不明顯，主要癥狀得到一定程度緩解)、無效(血白蛋白升高水平低于30 g/L, 尿蛋白定量不變或者大于3.00 g, 血肌酐高出基線水平15%以上，臨床癥狀無改善、加重或者治療中斷)，治療總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較

觀察組治療總有效率為96.00%(48/50), 其中完全緩解32例(64.00%)、部分緩解16例(32.00%)、無效2例(4.00%), 參考組治療總有效率為78.00%(39/50), 其中完全緩解23例(46.00%)、部分緩解16例(32.00%)、無效11例(22.00%), 2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 治療前、后腎功能指標(biāo)比較

治療前, 2組血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 療程結(jié)束后，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于參考組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前、后腎功能指標(biāo)比較

與參考組比較, *P<0.05。

2.3 SLED-AI評分比較

治療后，觀察組SLED-AI評分為(4.49±0.50)分，參考組SLED-AI評分為(6.32±0.52)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 SF-36評分比較

療程結(jié)束后，觀察組SF-36評分為(79.89±5.58)分，參考組SF-36評分為(66.68±6.70)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 中醫(yī)證候積分比較

觀察組皮下瘀斑、衄血尿血、兩目干澀、四肢不溫、全身乏力主要癥狀積分顯著低于參考組(P<0.05), 見表2。

表2 2組中醫(yī)證候積分比較 分

與參考組比較, *P<0.05。

2.6 不良反應(yīng)比較

觀察組患者用藥期間均未見任何不適癥狀，參考組治期間3例脫發(fā)、2例尿道感染, 2例絕經(jīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%, 2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3個月后復(fù)查2組患者肝功能、腎常規(guī)及尿常規(guī)等，均未見異常。

3 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)于育齡期女性，可隱匿發(fā)病亦可急驟發(fā)病，病程較長，部分患者無自覺癥狀，多是在出現(xiàn)水腫后就診，而絕大多數(shù)腎臟累及的患者在發(fā)病1～4年內(nèi)出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)。西醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生是由內(nèi)源性(自身)抗原所引起的免疫復(fù)合物性疾病，患者伴有T細(xì)胞功能紊亂。研究[10-12]發(fā)現(xiàn)，患者血清內(nèi)可查出抗雙鏈DNA、抗DNA抗體等多種抗自體組織成分抗體。近年來，隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)體液變化(病毒觸發(fā)因素、細(xì)菌內(nèi)毒素以及脂多糖觸發(fā)因素、自體組織破壞釋放DNA)、細(xì)胞免疫、遺傳因素等與本病的發(fā)生亦有重要關(guān)聯(lián)。免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)沉著于腎組織時，可引起系列免疫損傷的炎癥反應(yīng)，造成局部組織細(xì)胞壞死，毛細(xì)血管通透性、血管內(nèi)凝血增加。此外，在免疫發(fā)病機(jī)制中T細(xì)胞功能紊亂亦有參與，T細(xì)胞的數(shù)量減少、功能下降，而輔助性T細(xì)胞的活性增高，體液免疫亢進(jìn)。而病毒感染、遺傳因素等可能造成DNA抗原暴露，正常免疫屏障功能被破壞，進(jìn)而激發(fā)系列環(huán)節(jié)，導(dǎo)致本病的發(fā)生。西醫(yī)對本病尚無特效治療辦法，多以皮質(zhì)激素為主要治療藥物，然而長期大劑量使用激素類藥物所引起的并發(fā)癥及副作用為臨床面臨的一個重要問題。同時，部分患者運(yùn)用大劑量激素治療后，病情控制效果并不理想，因此本病的治療仍為臨床難題。環(huán)磷酰胺為臨床第一個使用的“潛伏化”廣譜抗腫瘤藥物，可利用肝臟線粒體酶使自身帶有細(xì)胞毒性，從而抑制細(xì)胞分化、殺傷細(xì)胞，造成細(xì)胞凋亡，達(dá)到較為理想的治療效果。然而部分患者用藥后，受抵抗力下降、過度勞累以及感染等因素影響，病情反復(fù)，狼瘡再次活動，因此在狼瘡性腎炎的治療中，預(yù)防復(fù)發(fā)為改善預(yù)后必須解決的關(guān)鍵問題[13-15]。 此外，該藥物具有生殖系統(tǒng)毒性，可引起精子缺乏、停經(jīng)等，因此在臨床中應(yīng)用受限。

近年來，祖國醫(yī)學(xué)在多種難治性疾病的治療中發(fā)揮著巨大優(yōu)勢，越來越多的學(xué)者主張在免疫抑制劑治療的同時配合中藥對癥治療，以達(dá)到理想的效果。祖國醫(yī)學(xué)并無狼瘡性腎炎的病名，依照患者體征、癥狀，可將其歸于“腰痛”“風(fēng)水”“蝴蝶斑”“勞淋”“陰陽度”“眩暈”及“腎寒”等范疇，認(rèn)為本病病機(jī)為先天稟賦不足、腎陰虧虛、陰陽失調(diào)、房勞過度或者病后勞復(fù)導(dǎo)致陰虛燥熱、腎精虧虛，外感六淫，尤以風(fēng)、燥、火、濕四邪侵襲肌表為外因，內(nèi)外因共同作用下，造成傷津耗氣、熱毒血熱，進(jìn)而造成阻塞經(jīng)絡(luò)、氣滯血瘀、臟腑虧虛而發(fā)病，其中陰虛燥熱、腎精虧虛為本，傷津耗氣、外感邪氣、熱毒血瘀、血行不暢為標(biāo)，因此在治療中應(yīng)以散瘀解毒、清熱涼血為治療原則。本研究中，觀察組在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予患者本科室自擬清熱祛瘀益腎湯進(jìn)行治療，方中生地黃可瀉火滋陰、涼血滋陰，鱉甲具備滋陰清熱、退熱除蒸、軟堅散結(jié)功效，清透力強(qiáng)，且直入血分透邪熱外出，二者為君藥，具涼血滋陰、清熱解毒功效。方中黃芪具有補(bǔ)氣利水、固表托毒功效，玄參可補(bǔ)虛生津、清熱涼血，赤小豆清熱解毒、利水消腫，上述3味藥物可利濕化濁、益氣扶正，有效保護(hù)腎功能。當(dāng)歸具有活血止痛、養(yǎng)血散瘀功效，丹皮可祛瘀、清熱、涼血，藥物與鱉甲配伍使用，可佐以散瘀涼血效果。茯苓具有健脾凝心、利水滲濕、顧護(hù)中焦功效，玉米須可利水通淋、消腫，蒲公英清熱解毒，薏米具有健脾清熱、利濕功效，上述4種藥物聯(lián)合使用可扶正祛濕、利濕健脾，共為佐藥，諸藥聯(lián)合使用，共奏涼血散瘀、清熱解毒的效果。同時，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，生地黃具有抗過敏、抗炎作用，還能夠促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的合成，對內(nèi)分泌產(chǎn)生積極影響; 鱉甲中含有豐富的微量元素，從中提取出的生物活性物質(zhì)，具有抗輻射作用[16-18], 可提高免疫功能。黃芪在消除蛋白尿方面效果顯著，生地黃具有提高機(jī)體抵抗力、免疫功能以及消除病毒持續(xù)感染、清除氧自由基等功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于參考組(P<0.05), 表明在西醫(yī)激素藥物治療的同時配合清熱祛瘀益腎湯辯證施治，能夠達(dá)到理想的治療效果。治療后，觀察組血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮等主要腎功能指標(biāo)顯著改善，且優(yōu)于參考組(P<0.05), 分析原因，與藥物成分中生地黃的藥理作用有關(guān)，藥物能夠抑制足細(xì)胞Ⅳ膠原表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的聚集，有效降低血清內(nèi)肌酐、血尿酸等，對腎臟形成一定保護(hù)作用，延緩腎病的進(jìn)展。

SLED-AI評分為臨床評價系統(tǒng)性狼瘡的重要指標(biāo)，通過臨床表現(xiàn)、精神癥癥狀、主要癥狀、并發(fā)癥等多方面對疾病影響進(jìn)行評價。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后SLED-AI評分顯著低于參考組(P<0.05)。同時，觀察組患者生活質(zhì)量SF-36評分顯著高于參考組(P<0.05), 表明在西醫(yī)激素藥物治療的同時配合清熱祛瘀益腎湯治療狼瘡性腎炎效果確切，同時中藥中有些藥物成分可抑制西藥毒性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生及對患者生活質(zhì)量的影響。本研究中，觀察組用藥期間未見不良反應(yīng)，參考組治療期間出現(xiàn)7例不良反應(yīng)，差異顯著(P<0.05)。分析原因，中西醫(yī)聯(lián)合治療能夠有效減輕激素藥物毒性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。觀察組患者治療后主要中醫(yī)癥狀積分顯著低于參考組(P<0.05)，表明藥物聯(lián)合治療在緩解患者臨床癥狀方面效果顯著。

綜上所述，自擬清熱祛瘀益腎湯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療早期狼瘡性腎炎具有顯著效果，可有效改善患者主要癥狀，延緩腎病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，且提高用藥安全性。然而本次研究尚存在一定缺陷，如在取樣時，由于患者癥狀不明顯，因此其具體病程尚無法完全明確，同時狼瘡性腎炎極易反復(fù)發(fā)作，而受到研究時間的限制未能對患者進(jìn)行長期隨訪，還需要進(jìn)一步完善。