二氟甲烷磺酰氯的制備及應(yīng)用

徐衛(wèi)國，張建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

二氟甲烷磺酰氯分子式：CHClF2O2S，分子量：150.5，英文名：difluoromethanesulphonyl chloride，CAS號：1512-30-7，密度：1.696 g/cm3，25℃時的蒸汽壓：79.9 mmHg，閃點：5℃，沸點：84.7℃，結(jié)構(gòu)式如下：

圖1 二氟甲烷磺酰氯的結(jié)構(gòu)

二氟甲烷磺酰氯具有非常好的化學(xué)活性，可以進(jìn)行很多有用的化學(xué)反應(yīng)。二氟甲烷磺酰氯與鋅粉反應(yīng)可以制備[1-2]二氟甲基亞磺酸鋅（DFMS），它是一種非常有用的二氟甲基化試劑[3-5]，具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、化學(xué)選擇好以及容易放大等特點。在1-甲基-1H-咪唑作用下，三嗪基氧化吲哚化合物與二氟甲烷磺酰氯進(jìn)行N-磺?；磻?yīng)，生成的N-磺酰基-3-三嗪基氧化吲哚化合物[6]是一種合成精細(xì)化學(xué)品和農(nóng)用化學(xué)工業(yè)的有機(jī)中間體。不需要額外的氯源，烯烴和炔烴可用二氟甲烷磺酰氯進(jìn)行直接的氯化和二氟甲硫化雙官能反應(yīng)[7]。二氟甲烷磺酰氯與NH2NHBoc反應(yīng)制備的F2CHSO2NHNHBoc是一種空氣中穩(wěn)定的二氟甲基化試劑[8]，在電化學(xué)條件和二茂鐵存在下，N-（芳基炔基）-N-（芳基甲基）酰胺和N-（芳基炔基）丙烯酰胺可以與F2CHSO2NHNHBoc進(jìn)行串聯(lián)的二氟甲基和自由基環(huán)合反應(yīng)。在Cu（I）/磷酸雙催化體系下，以碳酸銀為關(guān)鍵添加劑（抑制由于原位生成的HCl引起的氫胺化副反應(yīng)），二氟甲烷磺酰氯可與不活潑的烯烴進(jìn)行分子內(nèi)氨基二氟甲基化反應(yīng)[9]。二氟甲烷磺酰氯與硫醇化合物進(jìn)行的二氟甲硫基反應(yīng)[10]不需要傳統(tǒng)方法使用的過渡金屬，三苯基膦就能引發(fā)反應(yīng)。

本文通過文獻(xiàn)檢索，較為系統(tǒng)地介紹二氟甲烷磺酰氯在合成含氟醫(yī)藥和含氟農(nóng)藥中的進(jìn)展情況。

1 制備方法

1.1 以HCFC-22為原料

2006年，羅地亞化學(xué)公司Saint Jalmes Laurent[11]以HCFC-22為原料經(jīng)兩步反應(yīng)制備了二氟甲烷磺酰氯（scheme_1）：首先，在500 mL的Hastelloy高壓釜中加入一當(dāng)量的40%氫氧化鈉水溶液與一當(dāng)量的芐基硫醇以及1.1當(dāng)量的HCFC-22，閉釜后，于60℃反應(yīng)1 h，可得到75%收率的芐基二氟甲基硫。然后，在反應(yīng)器中加入75 g水和26.1 g芐基二氟甲基硫，控制反應(yīng)溫度為10℃，于3 h內(nèi)通入31.6 g氯氣。反應(yīng)畢，于室溫下用氮?dú)膺M(jìn)行吹掃并且停止攪拌后分層。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾，回收到37.6 g二氟甲烷磺酰氯，收率82%。

scheme 1

2010年，Savel Ev Evgenij等人[12]公開了一種以次氯酸鈉替代高毒性的氯氣來氧化芐基二氟甲基硫制備二氟甲烷磺酰氯的方法：于帶有攪拌裝置、溫度計以及滴液漏斗的1000 mL圓底燒瓶中，加入36%鹽酸50 mL（0.586 mol）和純度98%的芐基二氟甲基硫89 g（0.5 mol），啟動攪拌，控制反應(yīng)溫度15℃～30℃，滴加有效氯含量220 g/L的次氯酸鈉482.0 mL（有效氯106 g，1.5 mol）。反應(yīng)畢，取下層有機(jī)物進(jìn)行減壓蒸餾，得到64 g二氟甲烷磺酰氯，收率84.2%，產(chǎn)品純度99.0%。

2016年，印度的Iyengar Sarathy等人[13]以及Moore George GI[14]也用氯氧化芐基二氟甲基硫方法來制備二氟甲烷磺酰氯進(jìn)行了研究。

1.2 以HFC-32為原料

2012年，Yanovskii V A等人[15]公開了一種在四氯化碳作溶劑下，HFC-32、二氧化硫和氯氣在UV輻射下進(jìn)行光化學(xué)磺化反應(yīng)制備二氟甲烷磺酰氯的方法（scheme_2）。光化學(xué)磺化反應(yīng)可以在氣相進(jìn)行，也可在液相進(jìn)行。產(chǎn)物收率可達(dá)50%以上。

scheme 2

2 應(yīng)用進(jìn)展

2.1 合成含氟藥物

2018年，德國拜耳制藥公司和德國拜耳股份公司Klar Ulrich等人[16]公開了取代二氫咪唑并吡啶二酮化合物1用作MKNK1和MKNK2抑制劑（scheme_3）來治療增生過度障礙（如腫瘤）、炎癥性疾病、自身免疫性疾病以及急性和慢性神經(jīng)性疼痛。

scheme 3

2018年，日本丹茜茜子湯藥業(yè)公司Kimura Hidenori等人[17]公開了磺胺類化合物2用作犬尿氨酸3-羥化酶抑制劑（scheme_4）來治療多聚谷氨酰胺疾?。ㄈ缟窠?jīng)性舞蹈病，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)等）、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌張力障礙、橄欖體腦橋小腦萎縮、肌萎縮、神經(jīng)認(rèn)知障礙、多發(fā)性硬化、癲癇、大腦局部缺血、多發(fā)性腦梗死性癡呆、抽動穢語綜合征組、自閉癥、重性抑郁癥、雙相型障礙和精神分裂癥。

scheme 5

2017年，德國拜耳制藥公司Graham Keith等人[18]公開了雜-1，5，6，7-四氫-4H-吲哚-4-酮類化合物3用作Bub1致活酶抑制劑（scheme_5）。

scheme 6

2017年，美國默沙東公司Rudd Michael T等人[19]公開了化合物4用作肝臟X受體β激動劑（scheme_6）來治療炎癥性疾病、阿爾茨海默氏病。

scheme 6

2017年，比利時新加拉巴哥Menet Christel Jeanne Marie等人[20]公開了化合物5用來治療自身免疫疾病，增殖性疾病，移植排斥，涉及軟骨周轉(zhuǎn)損傷的疾病，先天性軟骨與IL6和/或干擾素分泌過多相關(guān)的畸形和/或疾?。╯cheme_7）。

scheme 7

2015年，美國CORTENDO AB PUBL公司Blass Benjamin Eric等人[21]公開了4-（苯氧基甲基）-1，3-二氧戊環(huán)類化合物6作為細(xì)胞色素P450抑制劑用來治療包括代謝綜合征的皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生相關(guān)的疾病（scheme_8）。

scheme 8

2016年，中國南京明德新藥研發(fā)股份有限公司W(wǎng)u Hao等人[22]公開了化合物7作為JAK抑制劑用來預(yù)防和/或治療炎癥、治療自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥等疾?。╯cheme_9）。

scheme 9

2015年，美國林伯士拉克許米公司[23]公開了化合物8用來治療TYK2介導(dǎo)的疾?。╯cheme_10）。

scheme 10

2015年，美國美國默沙東公司[24]公開了氮雜吲唑化合物9作為LRRK2激酶的有效抑制劑可用于治療或預(yù)防涉及LRRK2激酶的疾病，例如帕金森氏?。╯cheme_11）。

scheme 11

2014年，美國基因泰克公司（Genentech）和加拿大澤農(nóng)醫(yī)藥公司[25]公開了取代的三唑并吡啶化合物10可用于治療鈉通道介導(dǎo)的疾病，如皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、慢性下背疼痛、幻肢痛和由于癌癥和化療的疼痛、慢性骨盆疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合癥以及相關(guān)的神經(jīng)痛（scheme_12）。

scheme 12

2014年，丹麥隆德貝克有限公司[26]公開了N-（2-（環(huán)胺）乙基）苯甲酰胺化合物11可抑制P2X7受體，用于治療疼痛、炎癥、神經(jīng)障礙疾?。╯cheme_13）。

scheme 13

2013年，美國佐蒂期有限責(zé)任公司[27]公開了苯丙醇類化合物12作為抗菌劑，可用于治療溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、睡眠嗜血桿菌和牛莫拉氏桿菌感染的疾?。╯cheme_14）。

scheme 14

2012年，澳大利亞生物科學(xué)管理有限責(zé)任公司[28]公開了化合物13作為病毒聚合酶抑制劑，可用于治療黃病毒科病毒感染如丙型肝炎病毒感染（scheme_15）。

scheme 15

2012年，日本武田制藥公司[29]公開了1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷化合物14作為單胺重攝取抑制劑，可用于預(yù)防和治療抑郁癥、焦慮癥、注意缺陷多動癥、更年期障礙、疼痛、應(yīng)激性尿失禁或混合型尿失禁（scheme_16）。

scheme 16

2011年，日本持田制藥公司[30]公開的化合物15可用作FAAH抑制劑或用作嚴(yán)重疼痛的預(yù)防劑或藥物（scheme_17）。

scheme 17

2011年，美國默沙東公司[31]公開了氨基嘧啶化合物16用作SYK抑制劑，可用于治療哮喘、慢性支氣管炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（scheme_18）。

scheme 18

2010年，日本旭化成制藥公司[32]公開了一種8位取代的異喹啉化合物17具有優(yōu)異的IKKβ抑制活性，可用于治療和/或預(yù)防自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管病和癌癥等（scheme_19）。

scheme 19

2.2 合成含氟農(nóng)藥

2.2.1 殺蟲劑

2015年，日本北興化學(xué)工業(yè)株式會社[33]公開的一種取代的苯基哌嗪化合物18作為害蟲防治劑，能良好控制斜紋夜蛾，稻褐飛虱，甘草蚜蟲和棉紅蜘蛛（scheme_20）。

scheme 20

2011年，德國拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司[34]公 開了化合物19用于防治動物害蟲（scheme_21）。

scheme 21

2.2.2 殺菌劑

1976年，美國SANITIZED公司[35]公開了化合物20用作殺菌劑（scheme_22）。

scheme 22

2.2.3 植物生長調(diào)劑

1972年，美國明尼蘇達(dá)礦業(yè)制造公司[36]公開了化合物21用作植物生長調(diào)劑（scheme_23）。

scheme 23

2.2.4 除草劑

1987年，美國FMC公司[37]公開了一種三唑啉酮除草劑22，對絨毛葉、牽?；?、狗尾草、約翰遜草有非常好的除草活性，基本不傷害棉、大豆、非甜質(zhì)玉米、稻米和小麥（scheme_24）。

scheme 24

2000年，日本伊哈拉化學(xué)工業(yè)株式會社[38]公開了一種2-位上具有嘧啶基團(tuán)的苯胺的N-二氟甲磺酰基衍生物23在低劑量下對各種雜草具有除草活性，特別是對禾本科雜草非常有效，同時對哺乳動物是安全的（scheme_25）。

scheme 25

日本組合化學(xué)公司和伊原化學(xué)工業(yè)公司[39]、德國拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司[40]和日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)公司[41]分別于2014年、2009年和2008年分別公開了不同結(jié)構(gòu)的除草劑24、25和26。

scheme 25

3 結(jié)論與展望

自1976年Robertson等人[42]首次用二氟甲烷磺酰氯合成了具有抗炎、止痛和退燒作用的（二氟甲磺?；被┒郊淄愃幬镆詠?，美國、德國、日本、比利時、丹麥等國家紛紛投入到相關(guān)藥物的研發(fā)行列中，開發(fā)了一系列性能優(yōu)異、應(yīng)用領(lǐng)域廣泛的含氟藥物，給全世界患者帶來了可期待的希望。

二氟甲烷磺酰氯也可以合成含氟農(nóng)藥，用作殺蟲劑、殺菌劑、植物生長調(diào)劑及除草劑。

相比之下，我國只有南京明德新藥研發(fā)股份有限公司開展了利用二氟甲烷磺酰氯開發(fā)含氟藥物的工作，而國內(nèi)還沒有任何高校、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)開展利用二氟甲烷磺酰氯開發(fā)含氟農(nóng)藥的工作。

鑒于二氟甲烷磺酰氯廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域，建議我國相關(guān)高校、科研機(jī)構(gòu)盡快開展相關(guān)的研究，特別是對它的制備工藝進(jìn)行深入研究，開發(fā)一條有價值的產(chǎn)業(yè)化工藝。