內(nèi)皮糖被在膿毒癥中的研究進展

王曉蕾 陸國平

【摘 要】膿毒癥是重癥監(jiān)護室患兒住院率及死亡率居高不下的疾病，膿毒癥的研究一直成為研究的重點。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖被在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有保護屏障、限制血細(xì)胞黏附、參與力的傳導(dǎo)等功能，并且具有協(xié)助膿毒癥診斷、治療及指導(dǎo)預(yù)后的作用，內(nèi)皮糖被的發(fā)現(xiàn)對膿毒血癥的研究提供新的思路。本文旨在描述內(nèi)皮糖被的不同成分在膿毒癥發(fā)生的病理生理過程及在臨床診斷治療中的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥;內(nèi)皮糖被;硫酸乙酰肝素;黏蛋白多糖;透明質(zhì)酸

Abstract Sepsis is a disease with high admission rates and mortality rates in pediatric intensive care unit. The study of sepsis has become the research focus. Now it was found that endothelial glycocalyx has protective barrier， white cell adhesion， and blood coagulation function activation during the development of sepsis， and other functions， and it can assist the diagnosis， treatment and prognosis of sepsis and septic shock. The purpose of this paper is to describe the pathophysiological process of sepsis and its application in current clinical diagnosis and therapy.

Key words： sepsis;endothelial glycocalyx;heparan sulfate;Syndecan-1 Hyaluronan

【中圖分類號】 R72【文獻標(biāo)識碼】 B【文章編號】 1672-3783（2019）05-03-296-01

膿毒癥系宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致危及生命的器官功能損害。膿毒癥不良后果的原因不僅是全身炎癥反應(yīng)綜合征，更在于機體對感染反應(yīng)失調(diào)。膿毒癥在發(fā)展過程中，炎癥介質(zhì)泛濫導(dǎo)致難以控制的膿毒癥相關(guān)毛細(xì)血管滲漏（Sepsis–Related Capillary Leakage），是引起膿毒癥-器官功能障礙的主要原因[1]?，F(xiàn)研究表明毛細(xì)血管滲漏可導(dǎo)致急性肺損害[2]、急性腎損害[3]、DIC[4]、腦水腫等多種器官損傷。其中，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥中內(nèi)皮糖被破壞脫落會引起毛細(xì)血管的滲漏，同時發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖被具有保護血管、參與力的傳導(dǎo)、維持血管通透平衡，調(diào)節(jié)血細(xì)胞與血管內(nèi)皮的相互作用等功能[5]?；谶^去的理論模型及實驗研究，研究者們發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖被對膿毒癥的診斷、治療及預(yù)測預(yù)后提供了重要的理論依據(jù)。

1 內(nèi)皮糖被的組成成分及功能

1.1 糖被的組成成分及結(jié)構(gòu)

內(nèi)皮糖被即為覆蓋在血管內(nèi)皮的一層含多種成分的蛋白多糖及糖蛋白，又稱為糖萼，是位于內(nèi)皮細(xì)胞頂膜的一層絨毛狀多糖蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，是由內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌的寡糖鏈蛋白，與包含糖胺聚糖側(cè)鏈的蛋白聚糖共同組成的帶高度負(fù)電荷的內(nèi)皮細(xì)胞表面層[6]。內(nèi)皮糖被的負(fù)電荷可以在水環(huán)境中獲取血漿蛋白和陽離子，形成相互連接的凝膠狀結(jié)構(gòu)。糖被的成分主要包括蛋白聚糖（Proteoglycan）及其上所連接的糖胺聚糖（Glycosaminoglycan）鏈，糖胺聚糖為糖萼中含量最高的成分[7]，主要包括：硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）、硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate）、硫酸角質(zhì)素（Keratosulfate）、透明質(zhì)酸（Hyaluronan）[6]。其中，硫酸乙酰肝素含量最為豐富，占總的糖胺聚糖的50%～90%。硫酸乙酰肝素及硫酸軟骨素與蛋白聚糖共價結(jié)合，透明質(zhì)酸是一種非硫酸化的糖胺聚糖，不能與蛋白聚糖的核心蛋白結(jié)合[8]。糖被厚度維持在10-100nm之間，厚度會因糖被在的不同血管類型、血流剪切力、血管床的不同出現(xiàn)差異[6];內(nèi)皮細(xì)胞頂面的硫酸乙酰肝素聚糖主要包括黏蛋白多糖家族和糖磷脂酰肌醇，黏蛋白多糖家族中，內(nèi)皮細(xì)胞黏蛋白多糖（syndecan-1）可與硫酸乙酰肝素（HS），硫酸軟骨素（CS）結(jié)合[6];蛋白聚糖是糖被的骨架分子，蛋白聚糖上連接著一條或者多條糖胺聚糖鏈，核心蛋白的大小，核心蛋白所連接糖胺聚糖的多少，以及他們是否連接在細(xì)胞表面都有諸多差異，不同的GAG鏈的比例會伴隨環(huán)境和刺激的不同而改變[6]。

1.2 糖被的功能

內(nèi)皮糖被的功能基于其分子組成和結(jié)構(gòu)組成。內(nèi)皮糖被在正常生理和病理生理中發(fā)揮著重要作用，內(nèi)皮糖被受物理力調(diào)控的結(jié)構(gòu)完整性對于機械轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞粘附和細(xì)胞遷移具有絕對的中心作用[9]。其主要功能包括：1.血管的選擇性通透屏障，可以限制液體和血漿大分子向內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)運，起到維持體液平衡的作用;2.糖被限制白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的接觸，調(diào)節(jié)血細(xì)胞與內(nèi)皮的主要作用;3.糖被參與力的傳導(dǎo)，weinbaum等[6]指出糖被的存在可以將血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的剪切力降低至幾乎可以忽略的地步;4.糖被GAG鏈形成的非均相表面使為大量血源性分子停泊提供了可能，增加了內(nèi)皮糖被血管保護功能[8]。

2 糖被在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用

膿毒癥是由細(xì)菌等病原菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致多器官衰竭。最近，Zullo等[10]利用了高分辨率熒光光學(xué)顯微鏡研究膿毒癥發(fā)生時如何誘導(dǎo)內(nèi)皮糖被斑片狀脫落的機制。他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖被的脫落是由于內(nèi)皮細(xì)胞溶酶體相關(guān)細(xì)胞器，包括懷布爾-帕拉德體（weibel-palade body WPB）和分泌溶酶體（secretory lysosom e）胞吐導(dǎo)致的結(jié)果。內(nèi)皮糖被在脂多糖處理前，專家用熒光標(biāo)記的抗硫酸乙酰肝素抗體的內(nèi)皮糖被豐富呈現(xiàn)。然而，脂多糖處理內(nèi)皮糖被10min后，血管性血友病分子（VWF）標(biāo)記的WPB發(fā)生外化，修飾內(nèi)皮糖被的硫酸乙酰肝素被暈區(qū)包圍[10]，即膿毒癥發(fā)生時會引起內(nèi)皮糖被的破壞丟失。

2.1 糖被破壞改變外周氧輸送

內(nèi)皮糖被是炎癥過程中最先受累的位置之一[11]。在膿毒癥發(fā)生過程中，會釋放大量的炎癥介質(zhì)、酶及活性物質(zhì)，引起炎癥介質(zhì)富集及糖被破壞，白細(xì)胞及其相應(yīng)的粘附分子在整個循環(huán)中激活，導(dǎo)致了全身的炎癥反應(yīng)。在膿毒癥中，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和活性氮，導(dǎo)致了細(xì)胞損傷、血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，增加了毛細(xì)血管堵微血栓形成。這些病理生理機制又進一步加重糖被的脫落，破壞了微血管的完整性導(dǎo)致血管滲漏的發(fā)生，白蛋白和液體從循環(huán)中進入組織間隙。由此導(dǎo)致的低白蛋白血癥可以降低滲透壓加重病情，同時，抗利尿激素分泌增加擴張血管。從而進一步損害維持機體血管滲漏壓的能力。心臟前負(fù)荷的連續(xù)降低，加上間質(zhì)靜水壓力的增高，導(dǎo)致了組織灌注受損，從而影響了外周氧的輸送[12]。另外，膿毒癥中，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障作用受損，可能會觸發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ADRS），導(dǎo)致肺毛細(xì)血管充血、肺不張、肺泡內(nèi)出血、肺泡水腫等[13]。ARDS的特點是急性低氧血癥，彌漫性肺泡損傷，肺微血管通透性增加。這也是影響外周氧輸送，導(dǎo)致組織缺氧的重要原因。

2.2 糖被破壞引起凝血障礙

在膿毒癥發(fā)生過程中，由細(xì)胞因子、化學(xué)誘導(dǎo)物一類的炎癥介質(zhì)引起的內(nèi)皮細(xì)胞糖被脫落，廣泛發(fā)生在小動脈，毛細(xì)血管以及小靜脈中，血管內(nèi)皮被破壞以后，其掩蓋的血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1及血管細(xì)胞黏附分子暴露，使得血液循環(huán)中白細(xì)胞更易與血管內(nèi)皮發(fā)生黏附[19]。另外，內(nèi)皮糖被是血液蛋白的結(jié)合場所，例如抗凝血酶3、成纖維細(xì)胞生長因子、細(xì)胞外超氧化歧化酶等。細(xì)胞表面的粘附分子被內(nèi)皮細(xì)胞表面層深深掩埋，膿毒癥發(fā)生時，外面的蛋白酶和糖苷酶可以酶解蛋白多糖及糖胺聚糖，糖被脫落，脫落的糖被可以促進配體-受體相互反應(yīng)，從而引起淋巴細(xì)胞的黏附，進一步影響凝血功能[20]。

2.3 糖被破壞導(dǎo)致組織水腫

膿毒癥在發(fā)展過程中，炎癥介質(zhì)泛濫、細(xì)菌脂多糖等因素導(dǎo)致內(nèi)皮糖被的破壞，導(dǎo)致了膿毒癥相關(guān)毛細(xì)血管滲透綜合征的發(fā)生，導(dǎo)致大量血漿小分子蛋白、水分子等直接滲漏到組織間隙，出現(xiàn)全身廣泛水腫及低蛋白血癥。內(nèi)皮糖被損傷引起大分子滲透是膿毒癥引起高滲透性的典型例子。內(nèi)皮細(xì)胞表面層及糖被一起維持血管的滲透壓，內(nèi)皮糖被是一層帶負(fù)電荷刷狀結(jié)構(gòu)，同時也是一個大分子篩子的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以抵抗一些帶負(fù)電荷的物質(zhì)[21]，也可以把一些分子量大于70KDa的物質(zhì)阻擋在外，但是白蛋白是一種分子量67KDa的負(fù)電分子，因糖被攜帶著帶正電荷的蛋白鏈而具有兩性特性，從而可以緊密的和糖被結(jié)合，這種結(jié)合方式可以降低滲透系數(shù)，但膿毒癥發(fā)生時，糖被破壞會導(dǎo)致白蛋白泄露，從而引起血管的滲透系數(shù)增加和間質(zhì)水腫[22]。另外，內(nèi)皮糖被導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損害，內(nèi)皮細(xì)胞之間間隙增大，血漿的大分子蛋白以囊泡的形式運輸?shù)浇M織間質(zhì)，也會引起組織水腫[24]

2.4 糖被破壞導(dǎo)致血管緊張度改變

內(nèi)皮糖被作為力傳導(dǎo)器，將血管流體剪切力傳導(dǎo)到血管，正常生理狀態(tài)下，內(nèi)皮糖被能感受血管的剪切力，調(diào)節(jié)NO的釋放，調(diào)節(jié)血管的緊張度[25]。50%的NO合成酶在內(nèi)皮細(xì)胞膜上，處于靜息狀態(tài)，在機械應(yīng)力及感染狀態(tài)下，NO的合成酶催化NO合成，，這一過程分為 Ca2+ 依賴和剪切力依賴。正常生理狀態(tài)下，糖萼能夠感受血流剪切力，引發(fā)NO釋放調(diào)節(jié)血管緊張度。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB對剪切敏感，非活化狀態(tài)下，NF-κB的亞基p50和p65在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與抑制蛋白IκBI結(jié)合，而在剪切刺激后，抑制蛋白IκB磷酸化并降解，p50/p65二聚體進入細(xì)胞核反式激活eNOS基因，刺激eNOS表達，產(chǎn)生NO。eNOS和NF-κB形成一個反饋調(diào)節(jié)機制。NO合成過多時，通過亞硝基化 P50和 P65亞基，并減少抑制蛋白 IκB 降解，抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子進入核內(nèi)，減少eNOS 合成。但此調(diào)節(jié)機制在糖萼破壞后被破壞，剪切力改變后，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB并不上調(diào)，能引發(fā)NO釋放。Dragovich等[25]利用大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞作為模型，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖被水解破壞后會引起NO的產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致血管緊張性改變。在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中，血管內(nèi)皮糖萼對內(nèi)皮的保護作用遭到破壞，糖被的機械應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)功能被削弱[25]。另外，發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管的凈水壓作為優(yōu)勢因子決定血管的濾過和吸收，當(dāng)膿毒癥發(fā)生時，隨著毛細(xì)血管壓力的增加會引起大孔隙過濾，內(nèi)皮糖被的破壞可以引起血管腔的破壞，抗氧化系統(tǒng)失衡，血管緊張度下降。

3 內(nèi)皮糖被對膿毒癥的診斷意義

內(nèi)皮糖被標(biāo)志物的破壞是膿毒癥診斷的工具，Syndecan-1及硫酸乙酰肝素是內(nèi)皮糖被特有分子。因此，在膿毒癥中內(nèi)皮損傷標(biāo)志物對于膿毒癥診斷具有依據(jù)。以下段落目的是討論現(xiàn)研究中且有前景的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物。

3.1 Syndecan-1 Sydencan-1是內(nèi)皮糖被特有的分子。Jochen等[26]在研究膿毒癥與腹部手術(shù)對內(nèi)皮糖被影響時發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組與對照組、腹部手術(shù)組相比，其Syndecan-1表達水平顯著增高。值得注意得是，膿毒癥組患者Syndecan-1水平明顯比手術(shù)組高。此外，在其他研究中發(fā)現(xiàn)IL-6與Syndecan-1有很強的相關(guān)性[26]。這說明Sydecan-1對感染的嚴(yán)重程度具有提示意義。另外有專家研究20名膿毒癥患者Sydencan-1的脫落情況[27]，發(fā)現(xiàn)在膿毒癥初期，循環(huán)中Syndecan-1水平明顯升高。另外，Kjell等[28]研究急性血管滲漏綜合征的病例分析中發(fā)現(xiàn)血清中Sydencan-1水平可以檢測血管滲漏綜合征的進展和消退。

3.2 硫酸乙酰肝素 在很多研究報告提到在重癥患者的HS水平會升高。Nelson及其同事們曾將ICU的膿毒癥休克患者血清中HS水平與神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)后病人對照[29]，發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克血清中硫酸乙酰肝素含量中值增加了4倍，較神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)組增加3倍多。另外發(fā)現(xiàn)，硫酸乙酰肝素水平與IL-6，IL-10具有相關(guān)性。硫酸乙酰肝素同透明質(zhì)酸相似，在革蘭陰性菌感染的膿毒癥中水平高于革蘭陽性菌感染的膿毒癥。

3.3 透明質(zhì)酸 透明質(zhì)酸是內(nèi)皮糖被中主要成分糖胺聚糖的其中一種組成物質(zhì)。現(xiàn)有報告稱，透明質(zhì)酸在惡性腫瘤表達增高。在現(xiàn)有報道中，與膿毒癥相關(guān)肺損傷或腎衰，透明質(zhì)酸水平會表達增加。然而，這些測量僅限于某些動物器官的組織水平[30]。在人體實驗中，有研究表明透明質(zhì)酸在膿毒癥休克會高表達，在不同病原菌感染的膿毒癥休克也會有不同的表達，在革蘭陰性桿菌感染的膿毒癥休克較革蘭陽性桿菌感染的膿毒癥休克，透明質(zhì)酸有更高表達。

3.4 內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1

該分子是一種可溶的內(nèi)皮蛋白聚糖，在炎癥反應(yīng)是可以被釋放出來，因此，該分子被認(rèn)為是膿毒癥中有研究前景的內(nèi)皮的標(biāo)志物。在膿毒癥及膿毒癥休克患者中，血清中內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1水平增高明顯，對診斷疾病有很高的診斷價值。此外，研究發(fā)現(xiàn)，入院時內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1水平<2.54ng/ml對第3天呼吸衰竭的出現(xiàn)有很強的預(yù)測性[31]。在內(nèi)皮細(xì)胞特異分子研究中發(fā)現(xiàn)，該分子脫落情況與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)，與患者體內(nèi)的內(nèi)毒素有強的相關(guān)性。

3.5 血管生成素（Angs）

屬于一種特別的血管生長因子，在炎癥反應(yīng)中有多種作用。Angs-1有重要穩(wěn)定血管的作用，但Angs-2具有破壞血管穩(wěn)定性，增加滲透性的作用，根據(jù)此特性，Angs-2可以反映患者血管破壞的程度。到目前為止，已有十余篇文獻研究到Angs-2作為新的膿毒血癥休克的標(biāo)志物。Kumpers及其同事[27]研究證明Angs-2水平與患者30天生存率，APACHE II評分，SOFA評分及乳酸水平有高相關(guān)性[31]。另外，也有文章報道Angs-2與30天死亡率及多器官功能衰竭相關(guān)[31]。但是，對于區(qū)別是炎癥還是無菌性炎癥反應(yīng)尚沒有確定閾值的報道。

4 內(nèi)皮糖被對膿毒癥的治療意義

目前臨床暫無可以針對性對內(nèi)皮糖被保護的藥物。修復(fù)已經(jīng)損傷的內(nèi)皮糖被，或防止損害尚未破壞或未完全破壞的糖被，從而阻止?jié)B透的進行性進展[32]。雖然現(xiàn)臨床上有幾種治療方法可以起到保護或促進糖被分泌的藥物，但這些療法在不加區(qū)別地應(yīng)用時并沒有改善病人的預(yù)后。未來的面向結(jié)果的研究是以一種“個性化”的方式治療病人的微循環(huán)功能障礙[33]。根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，有部分藥物對內(nèi)皮糖被有促進合成或者選擇性預(yù)防的作用。

4.1 糖皮質(zhì)激素

眾所周知，糖皮質(zhì)激素在包括I/R傷害在內(nèi)的幾種病理生理環(huán)境中具有很強的抗炎作用[34]。同時，糖皮質(zhì)激素通過抑制細(xì)胞因子來減弱糖精蛋白的降解以及趨化因子的釋放，從而減少炎癥細(xì)胞和肥大細(xì)胞的脫粒。此外，糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、減輕I/R應(yīng)激反應(yīng)。因為內(nèi)皮損傷的第一步是糖被的破壞。Chappell及其同事們曾研究發(fā)現(xiàn)氫化可的松在一定情況下可以剝離內(nèi)皮表層的心臟樣模型，減少Syndecan-1，硫酸乙酰肝素，透明質(zhì)酸的脫落，減輕連續(xù)缺血的氧化應(yīng)激反應(yīng)及減少滲出液的產(chǎn)生[35]。此外，電子顯微鏡也進一步驗證了氫化可的松治療后的膿毒癥大鼠較對照組，糖被結(jié)構(gòu)更加完整[36]。雖然臨床已經(jīng)證明了糖皮質(zhì)激素可以改善血管加壓素效果，動物實驗中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可以保護腎小球的糖被。但是并不確定患者會因此受益，所以糖皮質(zhì)激素的作用在治療敗血癥仍存在爭議。

4.2 液體復(fù)蘇治療

液體治療是膿毒癥基本管理之一[37][36][35][33][32][33]。有臨床研究表明高血容量對患者的預(yù)后有不利因素。有一項針對選擇性外科手術(shù)患者的研究顯示高血容量可以增加心房利尿肽的釋放及加強內(nèi)皮糖被的脫落[37]。眾所周知，心房鈉尿肽會導(dǎo)致血管內(nèi)液體的快速移位至間質(zhì)。心房鈉尿肽的升高發(fā)生在內(nèi)皮脫落之前。實際上，糖被的完整性及與之相互作用的血漿中的蛋白成分，尤其是白蛋白，主要是受圍手術(shù)期的液體容量管理相關(guān)。該研究報道白蛋白在預(yù)防液體心臟外滲要比晶體液效果好。值得注意的是，這種效應(yīng)與膠體滲透壓無關(guān)，是基于白蛋白與內(nèi)皮糖被的相互作用。通過這種相互作用，即使低濃度的白蛋白起到維持內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。盡管白蛋白在試驗研究中被認(rèn)為是有益的，但在重癥膿毒癥患者中，白蛋白的作用還是有限的。在膿毒癥中，白蛋白和晶體治療均不能改善預(yù)后。Tese等[37]的研究結(jié)果可能是因為如果糖被沒有受損或者受損程度不深，膠體只表現(xiàn)為Starling的預(yù)測。事實上，如果內(nèi)皮糖被破壞，壓力梯度發(fā)揮作用最小的作用因為大量的富含蛋白質(zhì)的血漿轉(zhuǎn)移到間隙空間，從而膠體滲透壓梯度被縮小。

4.3 白蛋白

白蛋白具有穩(wěn)定、保護及防止內(nèi)皮糖被脫落的作用。Kozar等[6]曾在大鼠身上建立模型，并給出電子顯微圖，顯示了經(jīng)過白蛋白或者血漿修復(fù)了部分內(nèi)皮糖被，而且發(fā)現(xiàn)血漿治療的動物組Syndecan-1信使RNA表達水平更好。眾所周知，白蛋白和血漿成分（特別是HDL）攜帶S1P[38]，S1P具有抑制內(nèi)皮糖被退化的作用。因此，除了白蛋白（血漿等），S1P本身可能就有保護內(nèi)皮糖被的作用。

4.4 舒洛地特

是一種從哺乳動物腸道提取的天然物質(zhì)，粘膜主要是硫酸乙酰肝素及皮安素，兩者可以增加糖胺聚糖的合成及減少分解代謝。Broekhuizen等[39]在他的實驗中發(fā)現(xiàn)舒洛地特可以修復(fù)2型糖尿病患者視網(wǎng)膜血管的糖被。Masola等[39]研究表明舒洛地特是一種由研究前景的可以控制內(nèi)皮功能紊亂的藥物，可以促進內(nèi)皮糖被的重建，控制內(nèi)皮糖被的降解酶，且具有抗炎、抗衰老、抗凋亡的作用。舒洛地特在現(xiàn)在臨床中主要針對周圍動脈炎、阻塞性疾病，糖尿病腎病、蛋白尿有治療使用，暫無在膿毒癥方面的臨床應(yīng)用

4.5 聚五糖肝素

聚五糖肝素是一種類似于肝磷脂類口服藥物，但基本不含有抗凝劑，在美國的食物藥物管理局主要的治療間質(zhì)性膀胱炎。有研究表明該藥物被證明在小鼠中可以增加糖胺聚糖的成分，可以抑制糖被的脫落，但是具體其對血管類疾病的影響暫無得到測試[40]。

4.6 硫酸鹽類

是近期正在進行體外實驗的一種硫酸鹽類藥物。Meada等[41]研究發(fā)現(xiàn)該藥物可以誘導(dǎo)增強內(nèi)皮糖被穩(wěn)定性，其特征是硫酸乙酰肝素的免疫抑制劑，可以明顯減少內(nèi)皮分子對低密度脂蛋白的滲透性，肝素本身不減少滲透性或者誘導(dǎo)硫酸乙酰肝素的合成，但可以增強對滲漏途徑的阻力。2017年Song等[42]用SDX（蘇氧化合物）一種抗肝素酶降解的硫酸肝素樣化合物處理膿毒癥小鼠模型，與小鼠腹腔內(nèi)注射LPS的膿毒癥模型對比，發(fā)現(xiàn)SDX處理后的膿毒癥小鼠生存率較未處理的膿毒癥小鼠生存率明顯增高，同時發(fā)現(xiàn)SDX具有穩(wěn)定內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，促進內(nèi)皮糖被合成的功能。

4.7 山楂提取物WSS1442

顧名思義即是從山楂中提取的一種化合物，臨床試驗已經(jīng)證明，其對心臟病及血管保護具有一定意義?，F(xiàn)臨床治療中，其主要機制是通過增加冠狀動脈的血流，促進一氧化氮的釋放，一氧化氮從內(nèi)皮穿過，可以使在絲氨酸中1177磷酸化，這可以增強內(nèi)皮糖被的穩(wěn)定性。Peter等[43]直接證明了山楂提取物WSS1442可以產(chǎn)生更軟更厚的內(nèi)皮糖被，其機制與顯著降低鈉離子的通透性相關(guān)。

5? 展望

目前，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖被在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有保護屏障、白細(xì)胞黏附、保護凝血功能被激活等功能，并且具有協(xié)助膿毒癥及膿毒癥休克診斷，治療及指導(dǎo)預(yù)后的作用?？傊S著對內(nèi)皮糖被研究的不斷深化，找出特異性修復(fù)或防止破壞的藥物，為膿毒癥的內(nèi)皮細(xì)胞治療提供廣闊的前景。

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