彭培初自擬方聯(lián)合吉西他濱治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后的臨床觀察

楊 明，葉和松，秦 遠(yuǎn)，唐龍龍，彭 煜，朱文靜

（1.江蘇省第二中醫(yī)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210000；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中醫(yī)藥結(jié)合醫(yī)院泌尿外科，上海 200437）

目前經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（TUIBT）術(shù)是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者臨床治療的主要手段，術(shù)后行吉西他濱膀胱灌注化療可以預(yù)防復(fù)發(fā)［1］。研究報(bào)道經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后的患者，3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率能夠達(dá)到50%，大多數(shù)會(huì)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌［2-3］。近年來隨著國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥的支持及百姓對(duì)于中醫(yī)藥的認(rèn)可，使得中醫(yī)藥治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌取得了顯著的臨床成果，但仍以臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道為主，缺少臨床大數(shù)據(jù)研究［4-5］。彭培初教授從事中醫(yī)藥防治泌尿系腫瘤數(shù)十余載，自擬中藥方結(jié)合西藥治療數(shù)百例經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，可預(yù)防非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)及降低膀胱灌注不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）診斷均參照2014年 《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》 進(jìn)行，病理確診為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；（2）年齡 18～85 歲；（3）入組前后使用過中藥制劑大于1月的患者；（4）能接受本方案治療并配合完成臨床觀察，自愿簽署知情同意書者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并有出血性疾病、嚴(yán)重心腦血管及肝腎疾；（2）骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形者；（3）敏體質(zhì)或者對(duì)本藥物已知成分過敏者。

1.3 一般資料 選取2012年1月至2014年1月在江蘇省第二中醫(yī)院、上海岳陽醫(yī)院，泌尿外科門診就診患者。采用完全隨機(jī)法分為治療組、對(duì)照組，各30 例。2 組患者性別、平均年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、腫瘤病灶經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析P＞0.05，無明顯差異，尤其腫瘤病灶的多少直接影響膀胱癌的復(fù)發(fā)，2 組無顯著性差異，臨床具有可比性，見表1。

表1 一般資料

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 病理確診為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，術(shù)后8周每周行注射用吉西他濱2.0 g／L 膀胱灌注化療1 次，后改為每月1 次維持治療2年，2 組灌注液在膀胱里保留40 min。

1.4.2 治療組 方法同 “1.4.1”項(xiàng)，并配合彭師自擬方加減，服藥 2年。組方為柴胡 9 g、黃芩 9 g、知母 9 g、連翹 9 g、制大黃9 g、佛手 9 g、八月札 9 g、半枝蓮 15 g、蜀羊泉 15 g、蛇舌草 15 g、生地 9 g、山藥 9 g、山萸肉 9 g、澤瀉 9 g、丹皮 9 g、茯苓 9 g、龍膽 9 g、山梔 15 g。

1.5 療效指標(biāo) TUIBT 術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率；疾病進(jìn)展（率、時(shí)間）。EORTC QLQ-C30 治療前后評(píng)分變化，主要從患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總體健康狀況、未來展望這 7 個(gè)方面來觀察［6］。灌注、服藥后嚴(yán)重的不良反應(yīng)。觀察安全性指標(biāo)，服藥后3 個(gè)月、9 個(gè)月及24 個(gè)月分別采患者外周血1 次，觀察血常規(guī)、肝、腎功能，如無異常，只統(tǒng)計(jì)治療前后血常規(guī)、肝、腎功能指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)；計(jì)量資料如是正態(tài)分布及方差齊用t檢驗(yàn)，如若不成正態(tài)分布或者方差不齊用秩和檢驗(yàn)，TUIBT 術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率采用 Kalpan-Meier 分析。P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間比較 中位隨訪時(shí)間治療組23 個(gè)月，對(duì)照組24 個(gè)月。平均復(fù)發(fā)時(shí)間，治療組（18.40±2.07）個(gè)月，對(duì)照組（13.50±4.19）個(gè)月。2 組 2年腫瘤復(fù)發(fā)率、平均復(fù)發(fā)時(shí)間比較P＜0.05，見圖1。

圖1 2 組腫瘤復(fù)發(fā)情況（n=30）

2.2 腫瘤進(jìn)展率、進(jìn)展時(shí)間比較 治療組3 例腫瘤進(jìn)展，對(duì)照組7 例腫瘤進(jìn)展；二者平均進(jìn)展時(shí)間分別為（28.47±4.28）、（23.25±7.74）月。2 組腫瘤進(jìn)展率、時(shí)展時(shí)間比較，P均＞0.05。

2.3 患者膀胱灌注后不良反應(yīng)比較 2 組共24 例灌注化療藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療組8 例、對(duì)照組 16 例，尿頻、尿急、血尿、食欲不振、低熱，2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較有顯著差異（P=0.035）。2 組不良反應(yīng)表現(xiàn)在低熱上比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.278），見表2。

表2 2 組患者不良反應(yīng)比較（%）

2.4 治療前后EORTC QLQ-C30 評(píng)分比較 2 組患者治療前評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后評(píng)分均明顯高于治療前（P＜0.05）；且治療組評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），見表3。

表3 2 組患者EORTC QLQ-C30 評(píng)分（， n=30）

表3 2 組患者EORTC QLQ-C30 評(píng)分（， n=30）

注：與本組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療1年 治療2年對(duì)照組 48.08±3.59 56.20±2.78? 60.20±4.69?治療組 50.38±3.06 61.63±4.62?△ 71.28±8.52?△

2.5 治療前后安全指標(biāo)比較 2 組患者治療前血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。而灌注治療 3 個(gè)月、9 個(gè)月、24 個(gè)月后血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐變化較治療前無明顯差異（P＞0.05）；且治療組血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐變化較對(duì)照組無明顯差異（P＞0.05），見表4。

表4 2 組患者安全指標(biāo)（， n=30）

表4 2 組患者安全指標(biāo)（， n=30）

項(xiàng)目對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后 P治療組血紅蛋白／（g·L-1）132.65±4.68 128.23±9.13 132.20±6.23 126.95±11.5 0.376肌酐／（μmol·L-1）52.51±11.73 53.69±8.58 55.40±9.60 46.60±10.36 0.532谷草轉(zhuǎn)氨酶／（U·L-1）23.08±14.00 24.00±1.93 24.03±13.51 23.58±1.85 0.857谷丙轉(zhuǎn)氨酶／（U·L-1）23.45±10.58 22.23±2.20 24.38±10.11 21.65±1.98 0.632

3 討論

近年來國(guó)內(nèi)的臨床大樣本多中心前瞻性研究表明膀胱癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，2008年統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其可高達(dá) 10／10 萬［7］。其中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌占膀胱惡性腫瘤發(fā)病的75%左右［8］。膀胱癌病因復(fù)雜，主要的致病因素有長(zhǎng)時(shí)間、大面積的接觸致癌物質(zhì)及長(zhǎng)期、大量主動(dòng)、被動(dòng)吸煙［9］；膀胱慢性感染與異物刺激如膀胱結(jié)石、埃及血吸蟲膀胱炎［10］等。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)手術(shù)治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的致命缺點(diǎn)在于術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后差，如何預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)或降低復(fù)發(fā)率，是當(dāng)前研究的重點(diǎn)亦是難點(diǎn)。

膀胱灌注治療膀胱癌可追溯到1903年，美國(guó)腫瘤科醫(yī)生Herring 首次運(yùn)用硝酸銀行膀胱灌注治療，且取得了可喜的臨床療效。經(jīng)過近100 多年的發(fā)展膀胱灌注的藥物約有近20種目前正運(yùn)用于臨床中。吉西他濱為新一代半合成蒽環(huán)類抗癌藥，可改善膀胱癌患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)總生存期。但其臨床常見不良反應(yīng)為尿頻、尿急、尿痛、血尿、低熱、惡心嘔吐等［11-12］。

膀胱癌屬于中醫(yī)學(xué)尿血等范疇。前列腺的病因病機(jī)中醫(yī)古籍雖無明確記載，但仍有相關(guān)條文佐證，《素問·氣厥論》中 “胞移熱于膀胱，即癃血溺血。”指出膀胱癌表現(xiàn)為血尿的癥狀，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)不謀而合，近代醫(yī)家在前人的理論基礎(chǔ)上對(duì)膀胱癌的病因病機(jī)進(jìn)行了總結(jié)和完善，豐富了膀胱癌的中醫(yī)理論體系。齊元富教授認(rèn)為主要的病因是痰凝、血瘀、濕聚等，治以活血、化痰、祛濕為主［13］。張亞強(qiáng)［14］認(rèn)為膀胱癌的根本是正虛，邪毒是必要條件，治以扶正祛邪為主。彭培初教授認(rèn)為本病的發(fā)病機(jī)制主要是由于腎陰虧虛、腎氣不足、運(yùn)化失職、水濕不化、毒熱內(nèi)生、蘊(yùn)結(jié)膀胱。治以通調(diào)三焦、清熱利濕、化瘀解毒、調(diào)補(bǔ)腎臟。方中選用柴胡、枳實(shí)、八月札、佛手、茯苓，三焦疏通，則水液運(yùn)化正常，水道疏通，則膀胱氣化和水液代謝趨于平衡；黃芩、黃連、龍膽草、山梔清熱利濕；浙貝母、牡蠣以化痰軟堅(jiān)散結(jié)，半枝蓮、蜀羊泉、蛇舌草解毒抗癌，六味地黃扶正、調(diào)補(bǔ)腎臟。

近年來中藥聯(lián)合西醫(yī)膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌及減少灌注后不良反應(yīng)的臨床報(bào)道較前明顯增多。王銀輝等［15］運(yùn)用中藥聯(lián)合羥喜樹堿治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療可改善非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后生活質(zhì)量、提高患者免疫功能。代靜等［16］研究證實(shí)中藥聯(lián)合羥喜樹堿膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高患者的生活質(zhì)量。關(guān)于中藥聯(lián)合吉西他濱的臨床研究報(bào)道較少，本研究對(duì)彭師自擬方聯(lián)合吉西他濱與單一吉西他濱治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)行比較，結(jié)果表明彭師自擬方聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單用可降低非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)無瘤生存時(shí)間及降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

經(jīng)過為期2年的治療后，治療組與對(duì)照組在低熱這項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.278），這可能與患者膀胱黏膜短時(shí)間內(nèi)吸收濃度過高的吉西他濱有關(guān)，有相關(guān)研究表明非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者使用不同濃度的吉西他濱膀胱灌注液，與所產(chǎn)生的低熱不良反應(yīng)有直接的相關(guān)性。而尿頻、尿急、血尿、惡心嘔吐發(fā)生率均明顯高于治療組（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

EORTC QLQ-C30 評(píng)分為癌癥患者治療前后的常用評(píng)分表，宣輝［17］的研究統(tǒng)計(jì)得出120 例膀胱癌患者的EORTC QLQ-C30 評(píng)分為（50.31±21.72），而治療組經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后評(píng)分上升為（71.28±8.52），且上升幅度治療組明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），表明中藥聯(lián)合吉西他濱治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌較單一吉西他濱治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，可顯著提高患者的生活質(zhì)量。

綜上論述，彭師自擬方聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱相比，可降低非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)無瘤生存時(shí)間及減少灌藥物引起的不良反應(yīng)，本研究樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，雖然取得了一定的臨床成果，但要獲得更為客觀的臨床數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步研究。