健脾壯骨湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松癥的臨床療效

何興亮，周 毅

（1.沈陽體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽 110102；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科，遼寧 沈陽 110002）

骨質(zhì)疏松癥為全身性代謝性病變，以單位體積內(nèi)骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)變化為特征，多見于老年男性和絕經(jīng)后女性，因運(yùn)動(dòng)不慎所致的骨折可能性明顯上升，相應(yīng)增加患者病殘率及病死率［1］。骨質(zhì)疏松癥主要是由成骨細(xì)胞骨形成及破骨細(xì)胞骨吸收的骨重建失衡所致，導(dǎo)致骨密度下降，骨量丟失，破壞骨微結(jié)構(gòu)，從而增加骨質(zhì)的脆性［2］。近年來，研究表明［3］，多種血清骨代謝標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病期內(nèi)的波動(dòng)性大，被認(rèn)為是預(yù)測療效、預(yù)后的敏感標(biāo)志物。藥物為骨質(zhì)疏松癥的主要治療手段之一，阿侖膦酸鈉對(duì)骨吸收部位的破骨細(xì)胞作用較明顯，可抑制其活性，增加骨量，但其單用的效果并不理想［4］。如何有效防治骨質(zhì)疏松癥為臨床研究的熱點(diǎn)，中醫(yī)治療通過整體觀念，注重辨證論治，具有標(biāo)本兼治、療效顯著、安全性高等特點(diǎn)，在此類疾病治療上的優(yōu)勢較為獨(dú)特，可增強(qiáng)患者治療依從性［5］。健脾壯骨湯具有健脾補(bǔ)腎、養(yǎng)血益髓之功效，在臨床上對(duì)腰背痛等的效果顯著。但臨床上缺乏二者聯(lián)合應(yīng)用的全面報(bào)道，本研究旨在分析健脾壯骨湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及血清OPG、IGFs、BALP、BGP的影響，以期對(duì)該病的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院2015年10月至2017年3月收治的83 例骨質(zhì)疏松癥患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，即全身無力、腰背疼痛較明顯，骨礦含有量或者骨密度≤年輕成年人平均2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，X 線顯示骨質(zhì)普遍稀疏、以股骨、盆骨、脊椎上端較明顯，脊椎伴后突畸形；近期未應(yīng)用對(duì)骨代謝有影響藥物；近期未應(yīng)用激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為惡性腫瘤、成骨不全其他對(duì)骨代謝有影響的疾病；痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；肝腎等功能明顯異常；嚴(yán)重內(nèi)分泌、消化系統(tǒng)病變；藥物、酒精濫用史。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=43）、治療組（n=40）。對(duì)照組男 13 例，女30例；年齡 44～70 歲，平均（59.41±8.77）歲；病程 1～6年，平均（4.29±0.85）年。治療組男 10 例，女 30 例；年齡 45～72 歲，平均（58.52±9.12）歲；病程 1～6年，平均（4.35±0.81）年。2 組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法 對(duì)照組采用阿侖膦酸鈉治療，晨起口服10 mg阿侖膦酸鈉［萬特制藥（海南）有限公司，70 mg／片，160421］，持續(xù)服用12 周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用健脾壯骨湯治療，方劑組成為補(bǔ)骨脂10 g、杜仲10 g、骨碎補(bǔ) 10 g、淫羊藿 20 g、黃芪 10 g、懷山藥 5 g、熟地 10 g、茯苓 10 g、山楂 10 g、白芍 10 g、川牛膝 10 g、赤芍 8 g，用水煎煮取汁500 mL，于早晚分次服用，持續(xù)服用5 d 后間隔2 d 繼續(xù)服用，持續(xù)治療12 周。于治療結(jié)束時(shí)評(píng)估療效，觀察不良反應(yīng)和半年內(nèi)新發(fā)骨折發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 骨密度增加，疼痛全部消失為顯效；骨密度無明顯改變，疼痛顯著緩解為有效；疼痛較治療前明顯為無效。顯效率＋有效率=總有效率［6］。

1.3.2 臨床指標(biāo)評(píng)分 腰背痛疼痛，無癥狀0 分；癥狀明顯，對(duì)工作及生活基本無影響1 分；癥狀較明顯，對(duì)工作及生活有影響2 分。腰膝酸軟，無癥狀0 分；體力活動(dòng)后感覺腰膝酸軟1 分；稍運(yùn)動(dòng)后感覺腰膝酸軟2 分；休息時(shí)兩膝無力、腰酸如麻 3 分。夜尿次數(shù)，0～2 次 0 分；2～3次 1 分；3～4 次 2 分；5～6 次 3 分［6］。

1.3.3 骨密度測定 于治療前及治療結(jié)束時(shí)選擇EXA-3000 型雙能骨密度儀（中國遠(yuǎn)東國際招標(biāo)公司）測定患者非優(yōu)勢側(cè)大粗隆、股骨頸、Wards 三角區(qū)及腰椎L2-L4骨密度。每次測量前均予以體膜檢測，骨密度測量變異系數(shù)于腰椎正位為0.24%～0.69%。

1.3.4 骨代謝測定 于治療前及治療結(jié)束時(shí)抽取患者空腹外周靜脈血4 mL，以GFX-105 型血液分離儀（上海同舸醫(yī)療器械有限公司）按 3 000 r／min 分離10 min。采用酶聯(lián)免疫法檢測骨保護(hù)素（OPG）、胰島素樣生長因子（IGFs）、骨源性堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）水平，用XL600 型全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）測定血鈣（Ca）、血磷（P）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)處理選用SPSS18.0 進(jìn)行，用（）表示計(jì)量資料，比較選用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行，用［（例）%］表示計(jì)數(shù)資料，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表1 2 組患者臨床療效比較（例）

2.2 治療前后臨床指標(biāo)評(píng)分比較 治療前，2 組臨床指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，2 組腰部疼痛、腰膝酸軟及夜尿次數(shù)評(píng)分均下降，治療組低于對(duì)照組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

表2 2 組患者治療前后臨床指標(biāo)評(píng)分比較（）

表2 2 組患者治療前后臨床指標(biāo)評(píng)分比較（）

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)夜尿次數(shù)／分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后腰部疼痛／分 腰膝酸軟／分對(duì)照組 43 6.45±0.63 3.70±0.56# 2.88±0.39 1.54±0.21# 2.55±0.42 1.38±0.19#治療組 40 6.21±0.82 2.06±0.30#? 2.67±0.45 1.03±0.16#? 2.68±0.36 0.97±0.15#?

2.3 治療前后骨密度比較 治療前，2 組骨密度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，2 組大粗隆、股骨頸、Wards 三角區(qū)及腰椎L2-L4骨密度值均上升，治療組高于對(duì)照組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表3。

表3 2 組患者治療前后骨密度比較（）

表3 2 組患者治療前后骨密度比較（）

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)腰椎 L2-L4／（g·cm-2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后大粗隆／（g·cm-2）股骨頸／（g·cm-2）Wards 三角區(qū)／（g·cm-2）對(duì)照組 43 0.51±0.12 0.66±0.17# 0.63±0.12 0.79±0.16# 0.46±0.08 0.67±0.17# 0.74±0.12 0.80±0.16#治療組 40 0.53±0.08 0.58±0.13#? 0.62±0.09 0.68±0.11#? 0.45±0.04 0.55±0.11#? 0.73±0.16 0.89±0.19#?

2.4 治療前后 血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平 比較 治療前，2 組血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，2 組血清 OPG 水平均下降，IGFs、BALP、BGP 水平均上升，治療組變化更明顯，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表4。

表4 2 組患者治療前后血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平比較（）

表4 2 組患者治療前后血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平比較（）

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)BGP ／（ng·mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后OPG／（ng·L-1）IGFs／（μg·L-1）BALP／（U·L-1）對(duì)照組 43 746.21±96.24 581.43±72.11# 96.42±10.20 121.06±16.89# 12.29±1.56 14.32±2.10# 17.65±2.14 22.77±3.02#治療組 40 755.87±90.27 520.09±63.20#? 93.88±13.41 169.41±23.21#? 12.70±1.99 18.94±2.94#? 16.94±2.65 29.53±3.90#?

2.5 治療前后 Ca、P 比較 治療前，2 組 Ca 及 P 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，2 組 Ca 及 P 均上升，治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 2 組患者治療前后Ca、P 比較（）

表5 2 組患者治療前后Ca、P 比較（）

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)P ／（mmol·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后Ca／（mmol·L-1）對(duì)照組 43 2.16±0.29 2.28±0.27# 1.14±0.03 1.19±0.04#治療組 40 2.19±0.35 2.45±0.38#? 1.13±0.05 1.28±0.06#?

2.6 骨折發(fā)生率比較 治療期間，對(duì)照組發(fā)生骨折18.60%（8／43）例，治療組骨折 5.00%（2／40）例，治療組骨折發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.7 安全性比較 2 組均有胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱及噯氣發(fā)生，組間總不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 2 組患者安全性比較（例）

3 討論

骨質(zhì)疏松癥為全身性骨骼病變，其發(fā)生率隨著年齡增長而上升，由于人口老齡化的加重，現(xiàn)已成為嚴(yán)重的公共健康問題，具有發(fā)病率高、依從性差、預(yù)后不佳等特點(diǎn)［7］。有效的藥物治療對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治有良好作用，雙膦酸鹽類藥物能夠抑制骨吸收，干擾破骨細(xì)胞，增加骨量，現(xiàn)已成為治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物［8］。阿侖膦酸鈉作為一種雙磷酸鹽類抑制骨吸收藥，其主要通過減弱成骨細(xì)胞內(nèi)酶活性，明顯抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)，降低骨吸收，增加骨形成，維持骨代謝的平衡，從而提高最終骨密度［9］。阿侖膦酸鈉對(duì)骨吸收的抑制能力較強(qiáng)，抗骨折作用明顯。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［10］，阿侖膦酸鈉和破骨細(xì)胞結(jié)合后可加大骨重建位點(diǎn)，降低骨小梁穿孔和骨轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度。但有研究報(bào)道［11］，盡管阿侖膦酸鈉能夠阻止骨吸收，但其對(duì)骨形成的作用較小，臨床療效仍有待提高。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥為 “骨痹、骨萎”等范疇，其發(fā)病和腎氣不足、脾失健運(yùn)，氣血失養(yǎng)有關(guān)，腎為先天之本，主骨生髓，腎氣不足則骨髓難以生化，骨質(zhì)枯槁；脾為后天之本，為氣血生化之源，脾胃虛弱則氣化失司，血難化精，難以生髓養(yǎng)骨，骨骼失養(yǎng)，引骨痹［12-13］。因此臨床治療應(yīng)在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上，健脾以化生精血，補(bǔ)后天之本，強(qiáng)筋壯骨［14］。健脾壯骨湯中補(bǔ)骨脂、杜仲、骨碎補(bǔ)、淫羊藿均可補(bǔ)腎健骨；黃芪、懷山藥、熟地可補(bǔ)益脾氣、益髓填精、補(bǔ)后天之本；茯苓、山楂、白芍可健脾益胃；川牛膝、赤芍可濡養(yǎng)筋骨、祛瘀止痛。諸藥配伍可共奏補(bǔ)腎健脾、壯骨填精氣之功效，使骨有所充、髓有所化、筋有所養(yǎng)［15-16］。藥理學(xué)研究表明［17-18］，骨碎補(bǔ)、杜仲及淫羊藿可利于骨折愈合，抵抗骨質(zhì)疏松；熟地可增強(qiáng)骨髓的造血功能；黃芪能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖作用，調(diào)節(jié)機(jī)體微量元素平衡；懷牛膝可壯筋骨。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)［19］健脾中藥能夠調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨和骨骼肌相關(guān)酶表達(dá)，從而對(duì)骨質(zhì)疏松癥起到治療作用。本研究結(jié)果表明，健脾壯骨湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療后總有效率顯著高于阿侖膦酸鈉單用組，腰部疼痛、腰膝酸軟及夜尿次數(shù)評(píng)分相對(duì)較低，表明二者聯(lián)合能夠提高臨床效果，改善患者臨床癥狀，減輕其痛苦，考慮與其作用機(jī)制不同，從而可起到協(xié)同增效作用。

骨密度為骨骼強(qiáng)度的重要指標(biāo)，能夠客觀反映骨質(zhì)疏松程度，對(duì)預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生有明顯優(yōu)勢，其值越低提示骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性越大［20］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［21］，中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥后腰椎L2-L4骨密度顯著增加，表明其治療的可行性，能夠增加增加腰椎骨密度。本研究，2組治療后大粗隆、股骨頸、Wards 三角區(qū)及腰椎L2-L4骨密度均上升，但健脾壯骨湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉組改變較明顯，表明二者聯(lián)合治療更能明顯提高骨質(zhì)量。骨密度雖可提示骨量改變，但其難以實(shí)時(shí)反映骨代謝變化，因此臨床多需結(jié)合可預(yù)測股轉(zhuǎn)化代謝標(biāo)志物，以評(píng)估藥物效果。骨重建為破骨細(xì)胞重復(fù)吸收及成骨細(xì)胞重復(fù)形成新骨的過程，并形成相應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)生骨形成指標(biāo)［22］。OPG 主要來自于骨細(xì)胞，為骨代謝的1種主要負(fù)調(diào)控細(xì)胞因子，能夠抑制破骨細(xì)胞的增殖、激活和凋亡。IGF-1 為促細(xì)胞生長多肽，來自于細(xì)胞及多個(gè)其他組織，既往研究已表明，IGF-1 能夠促進(jìn)全身器官生長，利于骨骼細(xì)胞分化及增殖，在骨縱向生長中起到重要作用［23］。堿性磷酸酶（ALP）同工酶主要來自于肝臟和骨，和骨鈣素的改變呈正相關(guān)，對(duì)骨組織的敏感性及特異性相對(duì)較低。BALP 穩(wěn)定性高，不受到器官疾病的影響，能夠準(zhǔn)確反映骨代謝狀態(tài)。BGP 作為1種多肽類因子，多于成骨細(xì)胞內(nèi)生成并釋放，能夠直觀反映成骨細(xì)胞的功能，骨質(zhì)形成狀態(tài)［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，健脾壯骨湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉組治療后血清OPG 水平均下降，IGFs、BALP、BGP 水平相應(yīng)上升，可能與健脾壯骨湯通過改善脾臟功能，從而促進(jìn)骨骼及肌肉協(xié)調(diào)性，促進(jìn)骨合成有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組Ca 及P 水平改善更為明顯，證實(shí)其臨床效果。且二者聯(lián)合治療后骨折發(fā)生率相對(duì)較低，表明其對(duì)防治骨折方面有明顯優(yōu)勢。2 組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況相似，患者均可耐受，安全性高。

綜上所述，健脾壯骨湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者的療效確切，能夠改善骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，降低骨折發(fā)生危險(xiǎn)性。