金匱溫經(jīng)湯聯(lián)合芬嗎通治療化療源性卵巢早衰的臨床療效

楊華娣，邵一峰，單雙雙，李 慧，陸申奕，王幸兒，吳燕平

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，浙江 杭州 310006；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，浙江 杭州 310006）

在女性生殖系統(tǒng)中，卵巢對化療藥物尤為敏感，化療會破壞卵巢組織，導(dǎo)致卵泡閉鎖和卵巢組織纖維化，引起卵巢萎縮，是導(dǎo)致卵巢早衰發(fā)生的1 個重要原因。其主要臨床表現(xiàn)為過早絕經(jīng)、不孕不育及雌激素低下綜合征，包括潮熱盜汗等血管舒縮癥狀，抑郁、失眠等神經(jīng)精神癥狀，以及陰道干澀、性交痛和尿頻、排尿困難等泌尿生殖道癥狀［1］。同時，因失去雌激素的保護，罹患骨質(zhì)疏松、心血管疾病的遠期風(fēng)險也急劇上升。化療損傷性卵巢早衰不但影響患者的身心健康，對其家庭穩(wěn)定也有重要影響。采用中醫(yī)藥防治化療損傷性卵巢早衰，通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)，能明顯調(diào)動整體功能，激發(fā)腎主生殖的功能，提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，進而恢復(fù)和改善卵巢功能，比單純應(yīng)用西藥針對雌激素水平降低的干預(yù)措施有明顯優(yōu)勢，并且能夠避免性激素帶來的不良反應(yīng)與依賴性。臨床運用金匱溫經(jīng)湯治療化療源性卵巢早衰取得滿意療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2017年1月于浙江省中醫(yī)院行化療的非激素依賴性惡性腫瘤女性，化療后確診為卵巢早衰，經(jīng)中醫(yī)辨證屬虛寒型患者40 例。年齡34～39歲，病程 4～12月，化療周期 4～6 個月。利用 Excel 表格隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組各20 例。治療組，平均年齡（36.50±0.373）歲，病程（5.89±3.14）月，化療周期（5.19 ± 0.84）月；對照組，平均年齡（37.50 ±0.416）歲，病程（6.67±3.22）月，化療周期（4.37±0.89）月。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標準 參照第7版 《婦產(chǎn)科學(xué)》［2］卵巢早衰的診斷標準擬定。臨床表現(xiàn)為40 歲以前出現(xiàn)4 個月以上的閉經(jīng)，多伴有圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；性激素水平測定為卵泡刺激素（FSH）＞40 IU／L、血清雌激素（E2）＜73.2 pmol／L、黃體生成素（LH）＞30.0 IU／L；確診為非激素依賴性惡性腫瘤，并已完成化療療程。

1.3 中醫(yī)診斷標準 中醫(yī)診斷與辨證標準參照 《婦產(chǎn)科學(xué)》［2］《中醫(yī)病證治法術(shù)語》及《中醫(yī)婦科學(xué)》 等擬定。主證為月經(jīng)停閉4月以上。次證面色淡白、平素畏寒肢冷、時有潮熱出汗；少氣懶言；陰道干澀；性欲減退；尿清便溏或尿少浮腫；舌淡胖、苔白；脈沉遲無力。以上主證必備，次證兼有2 項或2 項以上者，結(jié)合舌脈、病史及性激素水平，即可診斷為化療源性卵巢早衰。

1.4 納入標準及排除標準 納入標準為符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)診斷標準；年齡34～39 歲。排除標準為合并其他卵巢、子宮病變；有卵巢早衰家族史；其他因素導(dǎo)致閉經(jīng)者；合并心腦血管基礎(chǔ)病變者；6 個月內(nèi)接受其他相關(guān)治療者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 治療藥物 芬嗎通（2／10 mg），雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（荷蘭蘇威制藥有限公司），規(guī)格為雌二醇片（紅色薄膜衣片）含雌二醇2 mg?14 片；雌二醇地屈孕酮片（黃色薄膜衣片）含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg?14 片。

金匱溫經(jīng)湯，吳茱萸、麥冬各 9 g，當歸、芍藥、川芎、人參、桂枝、阿膠、牡丹皮、生姜、甘草、半夏各 6 g。

2.1.2 服藥方法 對照組予雌孕激素序貫，口服1 片芬嗎通 1 d，每 28 d 為 1 個療程。前 14 d，口服 1 片紅色薄膜衣片（內(nèi)含雌二醇2 mg）1 d，后14 d，口服1 片黃色薄膜衣片（內(nèi)含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg）1 d。服完藥后即開始服用下1 盒，服藥方法同前，連續(xù)服用3 個療程。治療組在此基礎(chǔ)上，予金匱溫經(jīng)湯溫經(jīng)養(yǎng)血祛瘀治療，水煎1 劑 1 d，分 2 次服，經(jīng)期停服。連續(xù)服用 3 個月。對照組和治療組均在治療當日開始服藥。

2.2 療效判定標準 參照 《中醫(yī)病癥診斷療效標準》［3］擬定，治愈，治療過程中連續(xù)3 個月月經(jīng)來潮，并且月經(jīng)量正常、周期規(guī)律，臨床癥狀均全部消失，性激素水平恢復(fù)正常（FSH＜40 IU／L、E2＞73.2 pmol／L、LH＜30.0 IU／L），中醫(yī)癥狀評分降低≥90%；顯效，治療過程中出現(xiàn)月經(jīng)來潮，經(jīng)量基本正常，臨床癥狀顯著改善，性激素水平基本恢復(fù)（FSH≈（40±10）IU／L、E2≈（73.2±20）pmol／L、LH≈（30.0±10）IU／L），中醫(yī)癥狀評分降低 70～89%；有效，出現(xiàn)月經(jīng)來潮，但經(jīng)量較少，臨床癥狀及性激素水平有所改善（FSH 較治療前下降，但＞50 IU／L，E2 較治療前升高，但＜53.2 pmol／L，LH 較治療前下降，但＞40.0 IU／L），中醫(yī)癥狀評分降低30%～69%；上述標準均未達到，甚至病情加重?？傆行?治愈率＋顯效率＋有效率。

2.3 觀察指標 于治療前、治療結(jié)束時，采用化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清性激素水平變化，包括FSH、LH、抗繆勒氏管激素（AMH）、E2。并檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能評價安全性。采用中醫(yī)癥狀評分法［4］評估患者中醫(yī)癥狀評分變化情況，按照輕、中、重 3種程度，主癥分別記 2、4、6 分，次癥分別記 1、2、3 分，總計 42 分，見表1，分值越大表明病情越嚴重。觀察患者治療過程中月經(jīng)來潮情況。

表1 中醫(yī)癥狀評分

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計分析，計量資料采用（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料中有序資料用非參數(shù)秩和檢驗，無序資料用χ2檢驗。P＜0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 綜合療效比較 治療結(jié)束時，治療組的總有效率95%高于對照組80%。2 組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2 組患者治療后綜合療效（例， n=20）

3.2 月經(jīng)變化、中醫(yī)癥狀評分比較 治療前2 組月經(jīng)周期、經(jīng)量、中醫(yī)癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束時，2 組月經(jīng)周期、經(jīng)量均較治療前改善（P＜0.05），但治療組月經(jīng)改善較對照組更明顯（P＜0.05）。治療結(jié)束時，治療組中醫(yī)癥狀評分較治療前明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.05），對照組中醫(yī)癥狀評分較治療前無明顯改變，見表3。

表3 2 組患者治療前后月經(jīng)變化、中醫(yī)癥狀評分（，n=20）

表3 2 組患者治療前后月經(jīng)變化、中醫(yī)癥狀評分（，n=20）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別月經(jīng)周期／d 經(jīng)量／mL 中醫(yī)癥狀評分／分治療組 治療前 145.78±21.75 20.7±6.7 13.87±4.65治療后 30.15±4.72?# 45.6±4.5?# 7.16±2.41?#對照組 治療前 149.11±22.89 22.4±5.3 14.29±4.07治療后 48.32±10.76? 30.8±6.2? 10.29±3.28

3.3 FSH、LH、E2、AMH 水平比較 2 組治療前 FSH、LH、E2、AMH 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后FSH 水平均較治療前下降（P＜0.05），治療組較對照組降低更加顯著（P＜0.05）。治療組治療后 LH 水平較治療前下降（P＜0.05），對照組治療后LH 水平無明顯變化（P＞0.05），2 組有顯著性差異（P＜0.05）。治療后 E2水平均較治療前升高（P＜0.05），治療組較對照組升高更加顯著（P＜0.05）。治療組治療后AMH 水平較治療前升高（P＜ 0.05），對照組治療后 AMH 水平無明顯變化（P＞0.05），有顯著性差異（P＜0.05），見表4。

3.4 安全性分析 2 組治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝腎功能等安全性指標均無明顯異常。治療過程中均無明顯不良反應(yīng)。

4 討論

關(guān)于化療對卵巢毒性的防護研究呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，主要集中在改變化療方案、輔助生殖技術(shù)和激素治療3 方面［5］。改變化療方案可能會影響疾病的治愈率，對預(yù)后造成不良影響。輔助生殖技術(shù)是目前腫瘤患者保留生育能力的熱點，但輔助生殖必須在化療開始前進行，可能會影響化療的最佳時機，有些輔助生殖技術(shù)目前尚不成熟，且受到倫理制約，在我國應(yīng)用受限。激素治療中，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）預(yù)防化療藥物所引起卵巢早衰的前瞻性研究比較有限。另外，外源性補充雌孕激素可以改善卵巢早衰癥狀，但長期服用有血栓形成，且對激素敏感性腫瘤患者而言，會增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，也限制了其臨床應(yīng)用。

表4 2 組患者治療前后 FSH、LH、E2、AMH 水平（， n=20）

表4 2 組患者治療前后 FSH、LH、E2、AMH 水平（， n=20）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 FSH／（IU·L-1）LH／（IU·L-1）E2／（pmol·L-1）AMH／（ng·mL-1）治療組 治療前 59.40±2.36 50.65±2.96 40.19±1.74 0.42±0.02治療后 23.25±1.49?# 28.25±1.43?# 97.49±3.58?# 2.45±0.10?#對照組 治療前 60.55±2.42 48.65±1.92 39.64±1.58 0.38±0.01治療后 53.30±1.97? 48.70±2.19 69.73±2.13? 0.41±0.04

卵巢早衰在中醫(yī)學(xué)中無確切病名，根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，可歸屬于 “不孕、閉經(jīng)”范疇。溫經(jīng)湯原文見于 《金匱要略》，原文云 “婦人年五十所，病下利數(shù)十日不止，暮即發(fā)熱，少腹里急，腹?jié)M，手掌煩熱，唇口干燥，當以溫經(jīng)湯主之。亦主婦人少腹寒……至期不來”。組方吳茱萸、桂枝、當歸、川芎、阿膠、麥冬、芍藥、丹皮、人參、甘草、生姜、半夏，原方溫、清、補、消并用以補腎暖宮、溫經(jīng)養(yǎng)血，臨證凡屬 “沖任虛寒，瘀血阻滯”者皆可加減應(yīng)用。歷來醫(yī)家盛贊溫經(jīng)湯 “過期不來者能通之，月來過多者能止之。小腹寒而不受孕者，并能治之。”其功效神妙不可言。為調(diào)經(jīng)之祖方［6］。劉麗偉等［7］認為，凡符合“沖任虛寒，瘀血阻滯，新血不生”之疾病，如崩漏、不孕、閉經(jīng)、痛經(jīng)等癥，臨床應(yīng)用該方，療效滿意。有研究顯示，金匱溫經(jīng)湯能提高更年期患者 E2 水平，使 FSH、LH 水平下降［8］。徐丁潔等［9］應(yīng)用金匱溫經(jīng)湯治療虛寒證原發(fā)性痛經(jīng)患者，發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)湯可提高患者E2 水平，減少氧化損傷和脂質(zhì)過氧化物的沉積，緩解機體氧化損傷狀態(tài)，改善卵巢功能。

芬嗎通中所含的雌二醇為17β 雌二醇，和人體的雌二醇結(jié)構(gòu)完全相同，因此不需要生物轉(zhuǎn)換就可發(fā)揮雌激素作用，能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝，恢復(fù)卵泡對內(nèi)源性FSH 的敏感性，從而促使卵泡的發(fā)育和排卵［10-11］。專家共識認為治療原發(fā)性卵巢功能不全患者，推薦的雌激素劑量是17β 雌二醇2 mg／d［12］，故本研究采用芬嗎通聯(lián)合金匱溫經(jīng)湯治療化療損傷性卵巢早衰，治療組治療后，F(xiàn)SH、LH 較治療前下降（P＜0.05），E2、AMH 較治療前升高（P＜0.05），與對照組比較均有顯著優(yōu)勢（P＜0.05）。表明加用金匱溫經(jīng)湯，治療效果優(yōu)于單獨使用雌孕激素序貫療法。表明中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用在卵巢早衰治療中起到協(xié)同作用，標本同治，值得臨床推廣。金匱溫經(jīng)湯對不同化療方案引起的化療源性卵巢早衰的作用差異以及其治療機制仍需進一步研究。