• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗
    ——IMpassion130研究解讀

    2019-06-03 07:16:08統(tǒng)計解讀
    中國癌癥雜志 2019年4期
    關鍵詞:紫杉醇分析研究

    莫 淼(統(tǒng)計解讀)

    復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預防部,復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

    楊佳檸(臨床解讀)

    復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科,復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

    董 超(簡評)

    云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內二科

    【簡評】

    乳腺癌一直被認為是低免疫原性的“冷腫瘤”,因此免疫療法在乳腺癌中乏善可陳。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一種特殊亞型,治療方案有限卻又極具侵襲性。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),TNBC腫瘤突變負荷較大,腫瘤細胞免疫檢查點程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)表達量較高,腫瘤微環(huán)境中富含腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-in fi ltrating lymphocyte,TIL),故推測其可能是一種對免疫積極應答的“熱腫瘤”。IMpassion130是全球首個在晚期TNBC患者中獲得陽性結果的Ⅲ期免疫治療臨床試驗,結果令人鼓舞。

    首先,免疫治療聯(lián)合化療與單純化療相比,不管在意向性治療分析集(intention-to-treat)人群還是程序性死亡[蛋白]配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)(+)人群,均顯著延長無進展生存期(progression-free survival,PFS);總生存期(overall survival,OS)期中分析顯示,PD-L1(+)人群OS延長將近10個月。繼化療、多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑以后,IMpassion130研究開啟了免疫治療的新希望,為TNBC患者提供新的治療選擇和獲益機會。

    其次,PD-L1(+)人群OS獲益更明顯,提示PD-L1表達檢測可能是一種富集將從免疫治療獲益的TNBC患者的有效途徑。入組患者中PD-L1(+)比例高達40.9%,意味著相當比例的TNBC患者可能從免疫治療中獲益。目前PD-L1表達檢測大都基于免疫細胞而不是腫瘤細胞,如何準確檢測腫瘤組織PD-L1表達、不同檢測方法的一致性、如何利用更多免疫活性標志物富集更有效人群等還需進一步研究。

    再次,免疫制劑可能需要其他藥物來幫助引爆免疫系統(tǒng),提高療效。紫杉類藥物是針對乳腺癌有效的藥物之一,但既往研究提示紫杉醇治療前需要用糖皮質激素預處理,后者可能影響免疫治療效果。白蛋白結合型紫杉醇不需要激素預處理,還具備免疫調節(jié)功能,不影響阿特珠單抗介導的免疫治療效應,可能成為免疫治療的最佳拍檔。

    綜上,本研究為TNBC患者帶來了新希望和新選擇,有望改變現(xiàn)有晚期TNBC的臨床治療標準,未來還需探索更多生物標志物精準篩選免疫治療獲益的人群,讓TNBC患者預后越來越好。

    本期分享的是2018年10月20日在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》(New England Journal of Medicine,NEJM)的IMpassion130研究結果[1]。這是一項在晚期三陰性乳腺癌(triplenegative breast cancer,TNBC)患者中開展的Ⅲ期臨床研究,探索程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制劑阿特珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇的免疫治療聯(lián)合化療方案的療效。

    1 研究背景

    TNBC是乳腺癌中的一種特殊亞型,即雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)檢測均為陰性,具有容易早期復發(fā)轉移、早期內臟轉移的侵襲性病程,預后較差。目前TNBC主要治療手段仍是化療,且藥物選擇有限,對于晚期患者預后改善不明顯,長期生存情況仍較差。

    目前TNBC免疫治療相關的臨床試驗,針對PD-L1高表達患者,免疫單藥客觀緩解率(objective response rate,ORR)在20%左右(表1)。既往研究發(fā)現(xiàn),腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)可能對免疫治療效果有一定的預測作用,TNBC相比其他亞型TIL水平較高,因此在TNBC患者中探索免疫治療效果可能具有較好的前景。但TNBC相比肺癌和黑色素瘤等腫瘤突變負荷相對較低,因此單藥免疫治療效果不甚理想。那么,免疫治療聯(lián)合化療能否提高反應率?化療藥物對免疫系統(tǒng)的作用復雜,既往認為化療藥物會殺傷免疫細胞,抑制免疫系統(tǒng),但實際上存在一個可激活免疫系統(tǒng)的適當劑量,此時化療可作為一個誘導免疫應答的步驟。白蛋白結合型紫杉醇是將紫杉醇與白蛋白結合而成的納米顆粒制劑,過敏反應發(fā)生率較低,免除了傳統(tǒng)注射用紫杉醇應用前需用激素預處理的過程,也避免了激素影響免疫治療效果。

    表 1 TNBC患者免疫治療臨床試驗Tab. 1 Immunotherapy clinical trials in TNBC

    研究團隊首先開展了一項1 b期研究(GP28328),初步探索阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性TNBC的安全性及療效標志物[2]。共33例患者入組,所有患者均發(fā)生不良反應,3/4級不良反應以血液學毒性為主(73%);免疫相關不良反應發(fā)生率為91%,較常見的是皮疹和肝酶升高。療效方面,ORR達到39.4%,中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)為5.5個月,中位總生存期(overall survival,OS)為14.7個月;PD-L1表達≥1%的患者顯示出療效更好的趨勢。

    基于上述結果,研究者繼續(xù)開展Ⅲ期臨床試驗,聚焦免疫聯(lián)合化療,探索PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇相比白蛋白結合型紫杉醇單藥化療能否改善晚期TNBC患者的生存。

    2 研究方法

    2.1 設計概況

    本研究是一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗。主要評估人群包括意向性治療分析集(intention-to-treat,ITT)人群和PD-L1(+)人群;共同主要研究終點包括研究者評估的PFS和OS;次要研究終點包括客觀反應持續(xù)時間(duration of objective response,DOR)、ORR以及安全性。其中次要研究終點按照按實體瘤評價標準1.1(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1)執(zhí)行,安全性按照常見不良事件評價標準4.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0,CTCAE 4.0)執(zhí)行。當PFS事件數(shù)達到預期時封鎖數(shù)據(jù),同時進行OS期中分析。

    2.2 研究對象

    納入標準包括:① 18歲以上,組織學上確診為TNBC;② 局部進展不可切除,或轉移性;③組織PD-L1表達狀態(tài)可評估;④ 既往放/化療洗脫期>12個月。排除標準包括:① 未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移;② 既往免疫系統(tǒng)疾病史;③ 既往免疫調節(jié)劑、糖皮質激素使用史。

    2.3 隨機化方法

    研究采用置換區(qū)組隨機化,預設3個分層因素:有/無肝轉移;既往是否接受新輔助或輔助紫杉類藥物化療;PD-L1表達狀態(tài),即陽性(≥1%)、陰性(<1%)。其中PD-L1表達是指腫瘤中浸潤的免疫細胞的表達。

    2.4 用藥方案

    試驗組采用阿特珠單抗兩周方案(840 mg)聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇單周方案(100 mg/m2),4周為1個療程。對照組將阿特珠單抗更換為安慰劑,用藥頻率和用量保持一致。阿特珠單抗不允許減量,白蛋白結合型紫杉醇劑量可根據(jù)毒性反應適當調整。

    2.5 Ⅰ類錯誤控制與α分配

    基于兩個主要研究終點和兩個評估人群,顯著性檢驗不可避免地涉及α分配(圖1)??偄耦愬e誤控制在0.05,針對PFS和OS分別為0.01和0.04。計劃PFS分析在入組30個月左右,預計67%發(fā)生事件;同時進行OS期中分析,預計此時事件發(fā)生50%,計劃80%時進行第2次期中分析,入組53個月左右進行最終分析。

    針對PFS,ITT和PD-L1(+)人群各按α=0.005檢驗水準。當ITT人群PFS達到終點時,按層級檢驗繼續(xù)評估ORR(α=0.001);同理,當PD-L1(+)人群PFS達到終點時,按層級檢驗繼續(xù)評估ORR(α=0.001)。PFS和ORR的4次檢驗任意1次差異有統(tǒng)計學意義,相應α可回收用于評估OS。因此,針對OS的總α≥0.04,若全部回收可達0.05。在特定α水準下,針對OS在兩個人群的分析同樣采用層級檢驗,即先在ITT人群分析,若結果陽性則繼續(xù)在PD-L1(+)人群分析;若結果陰性則研究終止。以上是本研究整體α分配方案。

    根據(jù)PFS結果的不同,OS評估將出現(xiàn)不同場景(表2)。若前4次檢驗均達到終點,此時OS評估總α=0.05,兩次期中分析和最終分析的α分別為0.004、0.023和0.042。若有1次ORR終點沒達到,將有0.001的α不回收;若2次ORR都沒有達到,則有0.002的α不回收;若1次PFS終點沒達到,則有0.005的α不回收;若有1次PFS終點沒達到,同時另1次ORR沒達到,此時不回收的α為0.006;最差的情形是4次檢驗終點全沒達到,則OS評估總α降為0.04,期中和最終分析均相應調整。

    2.6 統(tǒng)計分析計劃

    該研究統(tǒng)計學分析計劃涉及多個分析人群和終點,包括ITT人群、PD-L1(+)亞組、ORR可評估人群、PD-L1(+)且ORR可評估人群,以及DOR評估、患者自報結局(patient reported outcome,PRO)評估、安全性分析、藥代動力學(pharmacokinetics,PK)分析等。

    圖 1 Ⅰ類錯誤(α)控制總體方案Fig. 1 Overview of the type Ⅰ error control

    該研究采用常規(guī)生存分析方法,并以符合方案集和獨立評估委員會評估結果分別進行PFS敏感性分析。針對OS,若后續(xù)更換其他免疫治療也作刪失處理來進行敏感性分析。

    3 結果

    自2015年6月—2017年5月,本研究共入組902例患者(圖2),試驗組與對照組各451例。PFS最終分析時(2018年4月17日),ITT人群中位隨訪時間試驗組為13.0個月,對照組為12.5個月。兩組PD-L1(+)患者分別為185例和184例,占總人群40.9%。

    在ITT及PD-L1(+)人群中,兩組患者基線特征平衡。治療強度上,阿特珠單抗治療中位持續(xù)時間為24.1周,安慰劑為22.1周;試驗組白蛋白結合型紫杉醇治療中位持續(xù)時間為22.1周,對照組為21.8周,試驗組平均累積劑量為1 980.0 mg/m2,相比對照組的1 764.4 mg/m2稍有增加。

    ITT人群試驗組和對照組中位PFS分別為7.2和5.5個月(HR=0.80,95% CI:0.69~0.92,P=0.002 5),PD-L1(+)人群分別為7.5和5.0個月(HR=0.62,95% CI:0.49~0.78,P<0.001),P值均小于預設0.005,故PFS差異在兩個分析人群差異均有統(tǒng)計學意義,且在PD-L1(+)患者中差異更明顯(圖3)。關鍵亞組分析結果顯示,PD-L1(+)、轉移灶數(shù)目≤3、既往未經(jīng)治療以及無肝、骨、腦轉移等亞組患者試驗組PFS均有明顯獲益。

    另一主要研究終點OS期中分析顯示,ITT人群試驗組和對照組中位OS分別為21.3和17.6個月(HR=0.84,95% CI:0.69~1.02,P=0.08),P值大于預設檢驗水準,根據(jù)層級檢驗要求,不能繼續(xù)進行PD-L1(+)人群組間差異檢驗。探索性分析顯示,PD-L1(+)人群兩組中位OS分別為25.0和15.5個月(HR=0.62,95%CI:0.45~0.86),試驗組生存獲益近10.0個月(圖3)。

    ITT人群兩組ORR分別為56.0%、45.9%(P=0.002),PD-L1(+)人群分別為58.9%、42.6%(P=0.002),均未達到預設的0.001水準,數(shù)值上試驗組高于對照組,且優(yōu)勢在PD-L1(+)人群更明顯。

    兩組不良反應總發(fā)生率類似,都在90%以上。其中外周神經(jīng)毒性(5.5% vs 2.7%)、嚴重不良反應發(fā)生率(22.8% vs 18.3%)、免疫反應相關毒性(57.3% vs 41.8%)以及嚴重免疫相關不良反應(7.5% vs 4.3%)試驗組均略高于對照組。

    表 2 總生存率的期中分析和最終分析場景Tab. 2 Interim and fi nal analyses for overall survival

    綜上,IMpassion130研究顯示,TNBC患者應用阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與白蛋白結合型紫杉醇單藥對比,存在顯著獲益,PFS顯著延長,且在PD-L1(+)人群中獲益更明顯。OS期中分析表明,免疫治療聯(lián)合化療存在獲益趨勢,差異尚無統(tǒng)計學意義,有待進一步分析。

    4 討論

    4.1 關于檢驗次序的思考

    該研究針對OS在ITT、PD-L1(+)兩個人群的分析采用了Hierarchical檢驗,先分析ITT人群、后分析PD-L1(+)亞組,結果在數(shù)值上顯示PD-L1(+)亞組差異更大,但由于ITT分析結果差異未達預設檢驗水準,根據(jù)層級檢驗原理,不能繼續(xù)在PD-L1(+)亞組進行統(tǒng)計學顯著性檢驗。在精準醫(yī)學時代,這樣的檢驗次序值得再思考。

    圖 2 研究對象入組、隨機和隨訪概況Fig. 2 Patient recruitment, randomization and follow-up

    圖 3 ITT人群與PD-L1(+)人群的PFS與OS結果Fig. 3 Progression-free survival and overall survival in ITT and PD-L1(+) population

    回顧1b期試驗結果,PD-L1(+)亞組相比PD-L1(-)亞組療效已提示存在一定優(yōu)勢(ORR:41.4% vs 33.3%;中位PFS:6.9個月vs 5.1個月;中位OS:21.9個月 vs 11.4個月)。在層級檢驗時,一般應將更容易獲益的亞組檢驗次序前置,而將其他亞組或ITT人群檢驗次序后置,這樣將最大限度保證更容易獲益的亞組取得陽性結果。而本研究檢驗次序卻是相反的,導致更可能獲益的PD-L1(+)亞組OS無法進行進一步統(tǒng)計檢驗。為避免這類問題,研究者需在前期階段積累更多經(jīng)驗來評估如何設計才能將全局獲益最大化。若采用Hierarchical檢驗,合理的檢驗次序至關重要。另一方面,也可考慮不用Hierarchical檢驗,例如參照PFS分析進行α分配。當然,目前僅為期中分析結果,最終分析仍存在其他可能性。

    4.2 關于對照選擇

    在臨床實踐中,TNBC治療需根據(jù)患者自身情況綜合考慮采用單藥序貫化療還是雙藥聯(lián)合化療,兩種治療模式各有優(yōu)缺點,適用于不同患者。聯(lián)合化療通常有更好的ORR和PFS,適用于腫瘤負荷較大、癥狀明顯、進展迅速故需使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者,但毒性也較大,長期生存獲益有限;單藥序貫化療可減輕化療相關毒性,適用于優(yōu)先考慮生活質量和耐受性的患者。該研究對照采用白蛋白結合型紫杉醇單藥化療,劑量100 mg/m2,該劑量根據(jù)1b期研究毒性反應進行了下調,但不是實際臨床實踐中單藥化療的最高劑量。基于這兩方面考慮,該研究對照設定可能對組間療效差異有所放大。

    4.3 關于TNBC亞型

    TNBC實際包含了一大類的乳腺癌患者,可進一步細分亞型,將對治療選擇具有重要提示意義。研究者[3]通過基因表達分析將TNBC分為7個亞型,分別是:基底樣1型(basal-like 1,BL1)、基底樣2型(basal-like 2,BL2)、免疫調節(jié)型(immunomodulatory,IM)、間充質樣細胞型(mesenchymal cells,M)、間充質樣干細胞型(mesenchymal stem cells,MSL)、腔面雄激素受體型(luminal androgen receptor,LAR)和不穩(wěn)定亞型(unstable,UNS)。不同亞型具有不同的基因表達譜和治療反應,BL1和BL2型具有DNA損傷修復缺陷,對鉑類藥物和多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制劑敏感;而M型、MSL型和部分BL2型存在多種信號通路激活,可選擇相應通路的抑制劑治療,如PI3K/mTOR抑制劑、Src抑制劑和EGFR抑制劑等。LAR型表達雄激素受體(androgen receptor,AR),可以考慮AR拮抗劑比卡魯胺治療。希望未來更多研究在TNBC患者中發(fā)現(xiàn)更精準的免疫治療敏感人群。

    目前,TNBC化療方案有限,如何改善這一強侵襲性亞型乳腺癌患者預后仍需進一步探索。當前含鉑雙藥化療GP方案(吉西他濱聯(lián)合順鉑)中位生存可達到15個月,期待以IMpassion130研究為代表的更多免疫治療策略可以助力TNBC患者預后再上新臺階。

    猜你喜歡
    紫杉醇分析研究
    FMS與YBT相關性的實證研究
    遼代千人邑研究述論
    隱蔽失效適航要求符合性驗證分析
    視錯覺在平面設計中的應用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    電力系統(tǒng)不平衡分析
    電子制作(2018年18期)2018-11-14 01:48:24
    紫杉醇脂質體與紫杉醇不同途徑灌注治療兔舌癌的療效研究
    電力系統(tǒng)及其自動化發(fā)展趨勢分析
    脂質體紫杉醇周療方案與普通紫杉醇治療乳腺癌的療效及不良反應比較
    護理干預對預防紫杉醇過敏反應療效觀察
    肉色欧美久久久久久久蜜桃| 老司机午夜福利在线观看视频 | 成人国语在线视频| 丝袜美足系列| 另类亚洲欧美激情| a级毛片在线看网站| 日韩中文字幕视频在线看片| 岛国在线观看网站| 精品人妻在线不人妻| 91av网站免费观看| 成人三级做爰电影| 手机成人av网站| videos熟女内射| 在线天堂中文资源库| 黄片大片在线免费观看| 黄色怎么调成土黄色| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲视频免费观看视频| 欧美97在线视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产免费福利视频在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 国产成人精品无人区| 亚洲精品粉嫩美女一区| videosex国产| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲av日韩在线播放| 电影成人av| 免费看十八禁软件| 超色免费av| 欧美成狂野欧美在线观看| 美女主播在线视频| 性少妇av在线| 人妻久久中文字幕网| 一级毛片电影观看| 正在播放国产对白刺激| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 黑人操中国人逼视频| 99国产精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 性色av一级| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲伊人色综图| 国产野战对白在线观看| 天天影视国产精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 一二三四社区在线视频社区8| 90打野战视频偷拍视频| 91av网站免费观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 制服诱惑二区| 99热国产这里只有精品6| 亚洲伊人久久精品综合| 最新在线观看一区二区三区| 久久久久视频综合| 国产精品一区二区在线不卡| 色视频在线一区二区三区| 窝窝影院91人妻| 高潮久久久久久久久久久不卡| 美女福利国产在线| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲国产精品成人久久小说| 丝袜脚勾引网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 丝袜喷水一区| 人妻 亚洲 视频| 国产91精品成人一区二区三区 | 欧美黑人精品巨大| 欧美日本中文国产一区发布| 午夜免费观看性视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美激情 高清一区二区三区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| www.999成人在线观看| 黄色视频不卡| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲九九香蕉| 69av精品久久久久久 | 国产成人影院久久av| 免费观看a级毛片全部| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产精品 欧美亚洲| 国产1区2区3区精品| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 午夜福利在线观看吧| www.999成人在线观看| 人妻 亚洲 视频| 一区福利在线观看| 亚洲精品一二三| 亚洲少妇的诱惑av| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产一级毛片在线| 18禁观看日本| 12—13女人毛片做爰片一| 精品乱码久久久久久99久播| av有码第一页| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 99久久精品国产亚洲精品| 青春草亚洲视频在线观看| 美国免费a级毛片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 精品亚洲成a人片在线观看| 1024香蕉在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 黑人操中国人逼视频| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲 国产 在线| 欧美精品高潮呻吟av久久| 91精品三级在线观看| 男女免费视频国产| 亚洲五月婷婷丁香| 国产男人的电影天堂91| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品成人av观看孕妇| 男女午夜视频在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产三级黄色录像| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产激情久久老熟女| 国产免费视频播放在线视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 91字幕亚洲| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲 欧美一区二区三区| 九色亚洲精品在线播放| av在线app专区| 99re6热这里在线精品视频| 午夜福利在线观看吧| 成人国语在线视频| 丝袜美足系列| 国产精品久久久久久精品古装| 另类亚洲欧美激情| 天堂中文最新版在线下载| 两人在一起打扑克的视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产男女内射视频| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品1区2区在线观看. | 免费观看a级毛片全部| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 色婷婷久久久亚洲欧美| 老熟女久久久| www.999成人在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品欧美亚洲77777| 咕卡用的链子| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 电影成人av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 91精品国产国语对白视频| 国产日韩欧美视频二区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 午夜福利在线观看吧| 免费av中文字幕在线| 超碰成人久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 黑人操中国人逼视频| 男人舔女人的私密视频| 十八禁网站免费在线| 亚洲天堂av无毛| 一级毛片女人18水好多| 丝袜在线中文字幕| 亚洲视频免费观看视频| 久久中文字幕一级| 老司机午夜十八禁免费视频| 9色porny在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩欧美一区视频在线观看| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 色老头精品视频在线观看| 国产xxxxx性猛交| 男女下面插进去视频免费观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 一区二区三区乱码不卡18| av天堂在线播放| 国产av精品麻豆| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 91老司机精品| 另类精品久久| 午夜福利,免费看| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久久精品94久久精品| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 免费观看人在逋| 成人国产av品久久久| 欧美另类一区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一个人免费看片子| 日韩欧美免费精品| e午夜精品久久久久久久| 美女福利国产在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 香蕉国产在线看| 人人澡人人妻人| 国产精品久久久久久精品古装| 黄片小视频在线播放| 欧美日韩成人在线一区二区| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲成人国产一区在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 中文字幕最新亚洲高清| 在线观看www视频免费| 18禁国产床啪视频网站| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美精品av麻豆av| 亚洲欧美激情在线| 亚洲视频免费观看视频| 亚洲五月婷婷丁香| 91大片在线观看| 不卡一级毛片| 久久久国产精品麻豆| 国产欧美日韩一区二区精品| 91精品国产国语对白视频| 乱人伦中国视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 老司机午夜福利在线观看视频 | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 久久久久久久久免费视频了| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 热99久久久久精品小说推荐| 黄片大片在线免费观看| 一级毛片女人18水好多| 午夜精品国产一区二区电影| 国产欧美亚洲国产| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 日本av手机在线免费观看| 飞空精品影院首页| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 老司机午夜十八禁免费视频| 一本久久精品| videos熟女内射| 久久精品国产亚洲av高清一级| 婷婷丁香在线五月| 超碰成人久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 精品一区二区三卡| 国产欧美日韩一区二区三 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品偷伦视频观看了| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲精品在线美女| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 黄片播放在线免费| 国产在线观看jvid| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 岛国在线观看网站| 大香蕉久久网| 国产激情久久老熟女| 亚洲全国av大片| 中国美女看黄片| netflix在线观看网站| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 在线观看www视频免费| 精品免费久久久久久久清纯 | 一进一出抽搐动态| 9热在线视频观看99| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产成人影院久久av| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲av美国av| 在线观看免费午夜福利视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 午夜影院在线不卡| av网站免费在线观看视频| 免费av中文字幕在线| 久久久久久免费高清国产稀缺| 午夜免费观看性视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 91精品国产国语对白视频| 国产主播在线观看一区二区| 午夜激情久久久久久久| 亚洲欧美色中文字幕在线| 黄色片一级片一级黄色片| 一区二区三区激情视频| 午夜福利在线观看吧| av不卡在线播放| 五月开心婷婷网| 国产高清国产精品国产三级| 久久久精品免费免费高清| 久久久久视频综合| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 老汉色∧v一级毛片| 一级片免费观看大全| av电影中文网址| 五月开心婷婷网| 淫妇啪啪啪对白视频 | 国产在线免费精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 午夜福利一区二区在线看| 老司机午夜福利在线观看视频 | 精品一品国产午夜福利视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 日本五十路高清| 亚洲人成电影免费在线| 悠悠久久av| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产日韩欧美视频二区| 国产成人影院久久av| 欧美日韩精品网址| 国产精品 国内视频| 老司机影院成人| 丝袜美腿诱惑在线| 咕卡用的链子| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 99九九在线精品视频| 岛国毛片在线播放| 日日夜夜操网爽| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 蜜桃在线观看..| 午夜成年电影在线免费观看| 午夜免费观看性视频| av网站在线播放免费| 免费黄频网站在线观看国产| 中文字幕色久视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 两人在一起打扑克的视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲熟女精品中文字幕| 少妇粗大呻吟视频| 美女主播在线视频| 91字幕亚洲| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲专区中文字幕在线| 三级毛片av免费| 成年av动漫网址| 午夜精品久久久久久毛片777| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 麻豆乱淫一区二区| 桃红色精品国产亚洲av| 妹子高潮喷水视频| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 老司机深夜福利视频在线观看 | 嫁个100分男人电影在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 中文字幕高清在线视频| 视频区欧美日本亚洲| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产又爽黄色视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品高清国产在线一区| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲全国av大片| 天天添夜夜摸| 夜夜夜夜夜久久久久| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 淫妇啪啪啪对白视频 | 女性生殖器流出的白浆| 中文字幕av电影在线播放| 国产欧美日韩精品亚洲av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产欧美日韩精品亚洲av| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 在线天堂中文资源库| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产欧美亚洲国产| netflix在线观看网站| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 咕卡用的链子| 在线看a的网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 另类精品久久| 在线观看免费午夜福利视频| 精品人妻1区二区| 日本vs欧美在线观看视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 桃花免费在线播放| 日韩电影二区| av天堂久久9| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久久久精品精品| videosex国产| 欧美人与性动交α欧美软件| 99国产精品一区二区蜜桃av | 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产精品偷伦视频观看了| 999精品在线视频| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 一区福利在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久 成人 亚洲| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | tocl精华| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲国产欧美在线一区| 午夜福利一区二区在线看| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产成人免费无遮挡视频| 91成年电影在线观看| av电影中文网址| 大型av网站在线播放| 一级a爱视频在线免费观看| 十八禁人妻一区二区| 老汉色∧v一级毛片| 国产成人av教育| videos熟女内射| 成人三级做爰电影| 欧美午夜高清在线| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 咕卡用的链子| 一级片免费观看大全| 国产亚洲一区二区精品| 99久久国产精品久久久| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 成人三级做爰电影| 人妻一区二区av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品av久久久久免费| 热99国产精品久久久久久7| av超薄肉色丝袜交足视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av福利片在线| 午夜影院在线不卡| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲第一青青草原| 青青草视频在线视频观看| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品熟女久久久久浪| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲精品国产区一区二| 视频区图区小说| 久久久国产欧美日韩av| 多毛熟女@视频| 深夜精品福利| 咕卡用的链子| 中亚洲国语对白在线视频| 另类精品久久| 国产成人免费观看mmmm| 考比视频在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 俄罗斯特黄特色一大片| 一二三四在线观看免费中文在| 国产一区二区三区av在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲精品国产一区二区精华液| 免费在线观看完整版高清| 精品高清国产在线一区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 在线观看www视频免费| 久久这里只有精品19| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久热在线av| 免费高清在线观看日韩| av免费在线观看网站| 欧美成狂野欧美在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 大码成人一级视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩大码丰满熟妇| av线在线观看网站| www.精华液| 欧美日本中文国产一区发布| 99国产精品一区二区三区| 超色免费av| 91字幕亚洲| 国产亚洲欧美精品永久| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久精品国产综合久久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 飞空精品影院首页| 婷婷丁香在线五月| 99re6热这里在线精品视频| 人妻人人澡人人爽人人| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜福利一区二区在线看| 久久 成人 亚洲| 国产成人精品无人区| 999精品在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 1024香蕉在线观看| 丰满少妇做爰视频| 免费高清在线观看视频在线观看| av天堂在线播放| 男女国产视频网站| 国产成人精品在线电影| 少妇 在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 欧美97在线视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久久久久免费高清国产稀缺| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲精品一二三| 精品卡一卡二卡四卡免费| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久精品国产a三级三级三级| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 天天添夜夜摸| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲av男天堂| 午夜福利,免费看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久性视频一级片| 午夜福利视频在线观看免费| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 黄频高清免费视频| 飞空精品影院首页| 午夜久久久在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 狂野欧美激情性bbbbbb| 精品久久久久久电影网| 亚洲第一青青草原| 99国产精品一区二区三区| 男人操女人黄网站| 亚洲国产看品久久| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久免费观看电影| 亚洲精品一区蜜桃| 国产一区二区 视频在线| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲精品国产区一区二| 国产男人的电影天堂91| 亚洲中文av在线| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 老汉色∧v一级毛片| av网站在线播放免费| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美精品亚洲一区二区| 精品国产一区二区久久| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久久国产成人免费| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜福利在线观看吧| 新久久久久国产一级毛片| 黄片播放在线免费| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美+亚洲+日韩+国产| av天堂久久9| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品免费大片| 久久女婷五月综合色啪小说| 日韩一区二区三区影片| 精品久久蜜臀av无| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲精品第二区| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品久久久久久精品电影小说| 99久久国产精品久久久| 黄片小视频在线播放| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 亚洲三区欧美一区| 久久久久视频综合| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产视频一区二区在线看| 亚洲精品乱久久久久久| www.av在线官网国产| 国产精品99久久99久久久不卡| 热99re8久久精品国产| 免费在线观看完整版高清| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧美人与性动交α欧美软件| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美午夜高清在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美激情久久久久久爽电影 | 我要看黄色一级片免费的| 在线观看免费午夜福利视频| 蜜桃在线观看..| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 欧美 日韩 精品 国产| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产伦人伦偷精品视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久综合国产亚洲精品| 久久久久久久久久久久大奶|