阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗
——IMpassion130研究解讀

莫 淼（統(tǒng)計解讀）

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預防部，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

楊佳檸（臨床解讀）

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

董 超（簡評）

云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內二科

【簡評】

乳腺癌一直被認為是低免疫原性的“冷腫瘤”，因此免疫療法在乳腺癌中乏善可陳。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種特殊亞型，治療方案有限卻又極具侵襲性。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，TNBC腫瘤突變負荷較大，腫瘤細胞免疫檢查點程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）表達量較高，腫瘤微環(huán)境中富含腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-in fi ltrating lymphocyte，TIL），故推測其可能是一種對免疫積極應答的“熱腫瘤”。IMpassion130是全球首個在晚期TNBC患者中獲得陽性結果的Ⅲ期免疫治療臨床試驗，結果令人鼓舞。

首先，免疫治療聯(lián)合化療與單純化療相比，不管在意向性治療分析集（intention-to-treat）人群還是程序性死亡［蛋白］配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）（+）人群，均顯著延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）；總生存期（overall survival，OS）期中分析顯示，PD-L1（+）人群OS延長將近10個月。繼化療、多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑以后，IMpassion130研究開啟了免疫治療的新希望，為TNBC患者提供新的治療選擇和獲益機會。

其次，PD-L1（+）人群OS獲益更明顯，提示PD-L1表達檢測可能是一種富集將從免疫治療獲益的TNBC患者的有效途徑。入組患者中PD-L1（+）比例高達40.9%，意味著相當比例的TNBC患者可能從免疫治療中獲益。目前PD-L1表達檢測大都基于免疫細胞而不是腫瘤細胞，如何準確檢測腫瘤組織PD-L1表達、不同檢測方法的一致性、如何利用更多免疫活性標志物富集更有效人群等還需進一步研究。

再次，免疫制劑可能需要其他藥物來幫助引爆免疫系統(tǒng)，提高療效。紫杉類藥物是針對乳腺癌有效的藥物之一，但既往研究提示紫杉醇治療前需要用糖皮質激素預處理，后者可能影響免疫治療效果。白蛋白結合型紫杉醇不需要激素預處理，還具備免疫調節(jié)功能，不影響阿特珠單抗介導的免疫治療效應，可能成為免疫治療的最佳拍檔。

綜上，本研究為TNBC患者帶來了新希望和新選擇，有望改變現(xiàn)有晚期TNBC的臨床治療標準，未來還需探索更多生物標志物精準篩選免疫治療獲益的人群，讓TNBC患者預后越來越好。

本期分享的是2018年10月20日在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM）的IMpassion130研究結果［1］。這是一項在晚期三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）患者中開展的Ⅲ期臨床研究，探索程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇的免疫治療聯(lián)合化療方案的療效。

1 研究背景

TNBC是乳腺癌中的一種特殊亞型，即雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）檢測均為陰性，具有容易早期復發(fā)轉移、早期內臟轉移的侵襲性病程，預后較差。目前TNBC主要治療手段仍是化療，且藥物選擇有限，對于晚期患者預后改善不明顯，長期生存情況仍較差。

目前TNBC免疫治療相關的臨床試驗，針對PD-L1高表達患者，免疫單藥客觀緩解率（objective response rate，ORR）在20%左右（表1）。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）可能對免疫治療效果有一定的預測作用，TNBC相比其他亞型TIL水平較高，因此在TNBC患者中探索免疫治療效果可能具有較好的前景。但TNBC相比肺癌和黑色素瘤等腫瘤突變負荷相對較低，因此單藥免疫治療效果不甚理想。那么，免疫治療聯(lián)合化療能否提高反應率？化療藥物對免疫系統(tǒng)的作用復雜，既往認為化療藥物會殺傷免疫細胞，抑制免疫系統(tǒng)，但實際上存在一個可激活免疫系統(tǒng)的適當劑量，此時化療可作為一個誘導免疫應答的步驟。白蛋白結合型紫杉醇是將紫杉醇與白蛋白結合而成的納米顆粒制劑，過敏反應發(fā)生率較低，免除了傳統(tǒng)注射用紫杉醇應用前需用激素預處理的過程，也避免了激素影響免疫治療效果。

表 1 TNBC患者免疫治療臨床試驗Tab. 1 Immunotherapy clinical trials in TNBC

研究團隊首先開展了一項1 b期研究（GP28328），初步探索阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性TNBC的安全性及療效標志物［2］。共33例患者入組，所有患者均發(fā)生不良反應，3/4級不良反應以血液學毒性為主（73%）；免疫相關不良反應發(fā)生率為91%，較常見的是皮疹和肝酶升高。療效方面，ORR達到39.4%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5.5個月，中位總生存期（overall survival，OS）為14.7個月；PD-L1表達≥1%的患者顯示出療效更好的趨勢。

基于上述結果，研究者繼續(xù)開展Ⅲ期臨床試驗，聚焦免疫聯(lián)合化療，探索PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇相比白蛋白結合型紫杉醇單藥化療能否改善晚期TNBC患者的生存。

2 研究方法

2.1 設計概況

本研究是一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗。主要評估人群包括意向性治療分析集（intention-to-treat，ITT）人群和PD-L1（+）人群；共同主要研究終點包括研究者評估的PFS和OS；次要研究終點包括客觀反應持續(xù)時間（duration of objective response，DOR）、ORR以及安全性。其中次要研究終點按照按實體瘤評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）執(zhí)行，安全性按照常見不良事件評價標準4.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0，CTCAE 4.0）執(zhí)行。當PFS事件數(shù)達到預期時封鎖數(shù)據(jù)，同時進行OS期中分析。

2.2 研究對象

納入標準包括：① 18歲以上，組織學上確診為TNBC；② 局部進展不可切除，或轉移性；③組織PD-L1表達狀態(tài)可評估；④ 既往放/化療洗脫期＞12個月。排除標準包括：① 未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移；② 既往免疫系統(tǒng)疾病史；③ 既往免疫調節(jié)劑、糖皮質激素使用史。

2.3 隨機化方法

研究采用置換區(qū)組隨機化，預設3個分層因素：有/無肝轉移；既往是否接受新輔助或輔助紫杉類藥物化療；PD-L1表達狀態(tài)，即陽性（≥1%）、陰性（＜1%）。其中PD-L1表達是指腫瘤中浸潤的免疫細胞的表達。

2.4 用藥方案

試驗組采用阿特珠單抗兩周方案（840 mg）聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇單周方案（100 mg/m2），4周為1個療程。對照組將阿特珠單抗更換為安慰劑，用藥頻率和用量保持一致。阿特珠單抗不允許減量，白蛋白結合型紫杉醇劑量可根據(jù)毒性反應適當調整。

2.5 Ⅰ類錯誤控制與α分配

基于兩個主要研究終點和兩個評估人群，顯著性檢驗不可避免地涉及α分配（圖1）?？偄耦愬e誤控制在0.05，針對PFS和OS分別為0.01和0.04。計劃PFS分析在入組30個月左右，預計67%發(fā)生事件；同時進行OS期中分析，預計此時事件發(fā)生50%，計劃80%時進行第2次期中分析，入組53個月左右進行最終分析。

針對PFS，ITT和PD-L1（+）人群各按α=0.005檢驗水準。當ITT人群PFS達到終點時，按層級檢驗繼續(xù)評估ORR（α=0.001）；同理，當PD-L1（+）人群PFS達到終點時，按層級檢驗繼續(xù)評估ORR（α=0.001）。PFS和ORR的4次檢驗任意1次差異有統(tǒng)計學意義，相應α可回收用于評估OS。因此，針對OS的總α≥0.04，若全部回收可達0.05。在特定α水準下，針對OS在兩個人群的分析同樣采用層級檢驗，即先在ITT人群分析，若結果陽性則繼續(xù)在PD-L1（+）人群分析；若結果陰性則研究終止。以上是本研究整體α分配方案。

根據(jù)PFS結果的不同，OS評估將出現(xiàn)不同場景（表2）。若前4次檢驗均達到終點，此時OS評估總α=0.05，兩次期中分析和最終分析的α分別為0.004、0.023和0.042。若有1次ORR終點沒達到，將有0.001的α不回收；若2次ORR都沒有達到，則有0.002的α不回收；若1次PFS終點沒達到，則有0.005的α不回收；若有1次PFS終點沒達到，同時另1次ORR沒達到，此時不回收的α為0.006；最差的情形是4次檢驗終點全沒達到，則OS評估總α降為0.04，期中和最終分析均相應調整。

2.6 統(tǒng)計分析計劃

該研究統(tǒng)計學分析計劃涉及多個分析人群和終點，包括ITT人群、PD-L1（+）亞組、ORR可評估人群、PD-L1（+）且ORR可評估人群，以及DOR評估、患者自報結局（patient reported outcome，PRO）評估、安全性分析、藥代動力學（pharmacokinetics，PK）分析等。

圖 1 Ⅰ類錯誤（α）控制總體方案Fig. 1 Overview of the type Ⅰ error control

該研究采用常規(guī)生存分析方法，并以符合方案集和獨立評估委員會評估結果分別進行PFS敏感性分析。針對OS，若后續(xù)更換其他免疫治療也作刪失處理來進行敏感性分析。

3 結果

自2015年6月—2017年5月，本研究共入組902例患者（圖2），試驗組與對照組各451例。PFS最終分析時（2018年4月17日），ITT人群中位隨訪時間試驗組為13.0個月，對照組為12.5個月。兩組PD-L1（+）患者分別為185例和184例，占總人群40.9%。

在ITT及PD-L1（+）人群中，兩組患者基線特征平衡。治療強度上，阿特珠單抗治療中位持續(xù)時間為24.1周，安慰劑為22.1周；試驗組白蛋白結合型紫杉醇治療中位持續(xù)時間為22.1周，對照組為21.8周，試驗組平均累積劑量為1 980.0 mg/m2，相比對照組的1 764.4 mg/m2稍有增加。

ITT人群試驗組和對照組中位PFS分別為7.2和5.5個月（HR=0.80，95% CI：0.69～0.92，P=0.002 5），PD-L1（+）人群分別為7.5和5.0個月（HR=0.62，95% CI：0.49～0.78，P＜0.001），P值均小于預設0.005，故PFS差異在兩個分析人群差異均有統(tǒng)計學意義，且在PD-L1（+）患者中差異更明顯（圖3）。關鍵亞組分析結果顯示，PD-L1（+）、轉移灶數(shù)目≤3、既往未經(jīng)治療以及無肝、骨、腦轉移等亞組患者試驗組PFS均有明顯獲益。

另一主要研究終點OS期中分析顯示，ITT人群試驗組和對照組中位OS分別為21.3和17.6個月（HR=0.84，95% CI：0.69～1.02，P=0.08），P值大于預設檢驗水準，根據(jù)層級檢驗要求，不能繼續(xù)進行PD-L1（+）人群組間差異檢驗。探索性分析顯示，PD-L1（+）人群兩組中位OS分別為25.0和15.5個月（HR=0.62，95%CI：0.45～0.86），試驗組生存獲益近10.0個月（圖3）。

ITT人群兩組ORR分別為56.0%、45.9%（P=0.002），PD-L1（+）人群分別為58.9%、42.6%（P=0.002），均未達到預設的0.001水準，數(shù)值上試驗組高于對照組，且優(yōu)勢在PD-L1（+）人群更明顯。

兩組不良反應總發(fā)生率類似，都在90%以上。其中外周神經(jīng)毒性（5.5% vs 2.7%）、嚴重不良反應發(fā)生率（22.8% vs 18.3%）、免疫反應相關毒性（57.3% vs 41.8%）以及嚴重免疫相關不良反應（7.5% vs 4.3%）試驗組均略高于對照組。

表 2 總生存率的期中分析和最終分析場景Tab. 2 Interim and fi nal analyses for overall survival

綜上，IMpassion130研究顯示，TNBC患者應用阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇與白蛋白結合型紫杉醇單藥對比，存在顯著獲益，PFS顯著延長，且在PD-L1（+）人群中獲益更明顯。OS期中分析表明，免疫治療聯(lián)合化療存在獲益趨勢，差異尚無統(tǒng)計學意義，有待進一步分析。

4 討論

4.1 關于檢驗次序的思考

該研究針對OS在ITT、PD-L1（+）兩個人群的分析采用了Hierarchical檢驗，先分析ITT人群、后分析PD-L1（+）亞組，結果在數(shù)值上顯示PD-L1（+）亞組差異更大，但由于ITT分析結果差異未達預設檢驗水準，根據(jù)層級檢驗原理，不能繼續(xù)在PD-L1（+）亞組進行統(tǒng)計學顯著性檢驗。在精準醫(yī)學時代，這樣的檢驗次序值得再思考。

圖 2 研究對象入組、隨機和隨訪概況Fig. 2 Patient recruitment, randomization and follow-up

圖 3 ITT人群與PD-L1（+）人群的PFS與OS結果Fig. 3 Progression-free survival and overall survival in ITT and PD-L1(+) population

回顧1b期試驗結果，PD-L1（+）亞組相比PD-L1（-）亞組療效已提示存在一定優(yōu)勢（ORR：41.4% vs 33.3%；中位PFS：6.9個月vs 5.1個月；中位OS：21.9個月 vs 11.4個月）。在層級檢驗時，一般應將更容易獲益的亞組檢驗次序前置，而將其他亞組或ITT人群檢驗次序后置，這樣將最大限度保證更容易獲益的亞組取得陽性結果。而本研究檢驗次序卻是相反的，導致更可能獲益的PD-L1（+）亞組OS無法進行進一步統(tǒng)計檢驗。為避免這類問題，研究者需在前期階段積累更多經(jīng)驗來評估如何設計才能將全局獲益最大化。若采用Hierarchical檢驗，合理的檢驗次序至關重要。另一方面，也可考慮不用Hierarchical檢驗，例如參照PFS分析進行α分配。當然，目前僅為期中分析結果，最終分析仍存在其他可能性。

4.2 關于對照選擇

在臨床實踐中，TNBC治療需根據(jù)患者自身情況綜合考慮采用單藥序貫化療還是雙藥聯(lián)合化療，兩種治療模式各有優(yōu)缺點，適用于不同患者。聯(lián)合化療通常有更好的ORR和PFS，適用于腫瘤負荷較大、癥狀明顯、進展迅速故需使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者，但毒性也較大，長期生存獲益有限；單藥序貫化療可減輕化療相關毒性，適用于優(yōu)先考慮生活質量和耐受性的患者。該研究對照采用白蛋白結合型紫杉醇單藥化療，劑量100 mg/m2，該劑量根據(jù)1b期研究毒性反應進行了下調，但不是實際臨床實踐中單藥化療的最高劑量。基于這兩方面考慮，該研究對照設定可能對組間療效差異有所放大。

4.3 關于TNBC亞型

TNBC實際包含了一大類的乳腺癌患者，可進一步細分亞型，將對治療選擇具有重要提示意義。研究者［3］通過基因表達分析將TNBC分為7個亞型，分別是：基底樣1型（basal-like 1，BL1）、基底樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調節(jié)型（immunomodulatory，IM）、間充質樣細胞型（mesenchymal cells，M）、間充質樣干細胞型（mesenchymal stem cells，MSL）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor，LAR）和不穩(wěn)定亞型（unstable，UNS）。不同亞型具有不同的基因表達譜和治療反應，BL1和BL2型具有DNA損傷修復缺陷，對鉑類藥物和多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑敏感；而M型、MSL型和部分BL2型存在多種信號通路激活，可選擇相應通路的抑制劑治療，如PI3K/mTOR抑制劑、Src抑制劑和EGFR抑制劑等。LAR型表達雄激素受體（androgen receptor，AR），可以考慮AR拮抗劑比卡魯胺治療。希望未來更多研究在TNBC患者中發(fā)現(xiàn)更精準的免疫治療敏感人群。

目前，TNBC化療方案有限，如何改善這一強侵襲性亞型乳腺癌患者預后仍需進一步探索。當前含鉑雙藥化療GP方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）中位生存可達到15個月，期待以IMpassion130研究為代表的更多免疫治療策略可以助力TNBC患者預后再上新臺階。