王敏紅,周理想,馮 湛
1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科,安徽 蕪湖 241001;
2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,安徽 蕪湖 241001;
3.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科,浙江 杭州 310006
膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤,WHO分級(jí)Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma),惡性度極高。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma)是一種相對(duì)少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤,占顱內(nèi)惡性腫瘤的2%~6%[1],無論在免疫功能正常還是低下的患者,發(fā)病率亦逐年增加。二者的影像學(xué)表現(xiàn)相似,正確診斷有一定難度。目前腦腫瘤診斷依賴磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查,鑒別診斷仍舊依靠放射科醫(yī)師主觀判斷及臨床經(jīng)驗(yàn)[2-6]。紋理分析是客觀反映感興趣區(qū)(region of interest,ROI)內(nèi)像素灰度值變化規(guī)律及分布模式的一種影像組學(xué)手段,不依賴放射科醫(yī)師的主觀要素[7-8]。本研究試圖分析常規(guī)MRI紋理對(duì)鑒別腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的價(jià)值。
臨床及影像學(xué)資料來自2012年6月—2017年12月期間在皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者35例,其中男性27例,女性8例,年齡20~70歲,平均(55.0±13.7)歲;原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者15例,其中男性8例,女性7例,年齡34~84歲,平均(61.9±12.9)歲,術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),且全身其他系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)抗體檢查,結(jié)果示陰性。上述50例患者術(shù)前均在我院接受常規(guī)MRI平掃檢查,圖像質(zhì)量?jī)?yōu),且未行任何放療、化療或免疫治療。
使用GE Signa HDxt 3.0T MRI以及8通道相控陣頭線圈。常規(guī)MRI平掃序列包括橫軸位T1WI、T2WI和T2WI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery,T2-FLAIR)。T1WI掃描參數(shù):TI為800~900 ms,TR為2 000~2 500 ms,TE為20~25 ms;T2WI為快速自旋回波序列(fast spin echo,F(xiàn)SE),掃描參數(shù):TR為4 000~4 500 ms,TE為100~110 ms;T2-FLAIR序列,掃描參數(shù):TI為2 000~2 100 ms,TR為8 000~8 600 ms,TE為150~170 ms。視野(field of view,F(xiàn)OV)240 mm×240 mm,層厚6 mm,層間距2 mm,矩陣256×256。
1.3.1 圖像選擇
所有患者M(jìn)RI圖像以DICOM格式從PACS工作站導(dǎo)出并存儲(chǔ)。由兩名在放射科有多年神經(jīng)影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的中高級(jí)職稱醫(yī)師在不知病理學(xué)診斷結(jié)果的前提下,在3個(gè)平掃序列上分別選出病灶最大層面的圖像。腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤35個(gè)病灶,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤共24個(gè)病灶。
1.3.2 紋理分析
兩名醫(yī)師在MaZda軟件上手動(dòng)勾畫ROI并提取病變紋理特征(圖1、2)。勾畫ROI及紋理特征評(píng)估過程如下:由于T2-FLAIR序列抑制自由水但不影響結(jié)合水,使得腫瘤實(shí)體、腫瘤周圍水腫及周邊正常腦組織之間對(duì)比突出,由內(nèi)而外分界明顯。因此首先分析T2-FLAIR圖像,然后以其為標(biāo)準(zhǔn),其他兩個(gè)序列的ROI盡量與之保持一致。兩名醫(yī)師在3個(gè)平掃序列顯示病灶最大層面上沿其邊緣手動(dòng)勾畫ROI,軟件自動(dòng)提取、計(jì)算得到ROI 306個(gè)紋理特征。紋理特征一般分為三階:一階常見為直方圖,如偏度、峰度、百分位數(shù)和方差等;二階以灰度共生矩陣多見,如自相關(guān)、均值、對(duì)比度和熵等;高階則基于灰度區(qū)域矩陣、游程檢驗(yàn)和紋理譜矩陣等。本研究?jī)H選擇常用的一階直方圖與二階灰度共生矩陣進(jìn)行分析。
使用R軟件(3.3.2版本,http://www.R-project.org)統(tǒng)計(jì)建模。首先對(duì)海量紋理參數(shù)篩選,行正態(tài)性檢驗(yàn)(Shapiro檢驗(yàn))及方差齊性檢驗(yàn)(Bartlett檢驗(yàn)),對(duì)不滿足正態(tài)性和方差齊性的紋理特征,采用秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis檢驗(yàn),P<0.05)。由于眾多紋理特征間相關(guān)性較強(qiáng),共線性會(huì)嚴(yán)重影響回歸分析的結(jié)果,因此接下來還需進(jìn)行相關(guān)性分析(Spearman相關(guān)性檢驗(yàn),相關(guān)系數(shù)取0.8)來去冗余。最后將特征選擇后的紋理參數(shù)作為自變量構(gòu)建logistic回歸模型,分類變量為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,以受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)評(píng)估模型診斷效能,我們還基于組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intragroup correlation coefficient,ICC)對(duì)兩名醫(yī)師勾畫ROI提取紋理參數(shù)進(jìn)行了一致性評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖 1 男性患者,右側(cè)額葉腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤磁共振診斷圖像Fig. 1 Magnetic resonance diagnostic image of a male patient, right frontal lobe glioblastoma
圖 2 男性患者,右側(cè)基底節(jié)區(qū)-側(cè)腦室旁原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤磁共振診斷圖像Fig. 2 MRI image of a male patient, right basal ganglia - lateral ventricle paraventricular primary central nervous system lymphoma
兩種腫瘤二階灰度共生矩陣類參數(shù)中T1WI自相關(guān)、T1WI熵、T2WI均值、T2-FLAIR均值及T2-FLAIR熵,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩名醫(yī)師勾畫ROI紋理參數(shù)ICC分別為0.87、0.88、0.91、0.93和0.92,一致性較好,后續(xù)分析采用第一位醫(yī)師的數(shù)據(jù)?;谏鲜鰠?shù)行多變量logistic回歸,繪制ROC,結(jié)果顯示,該模型鑒別二者的敏感度為100%,特異度為77.8%,曲線下面積(area under curve,AUC)為0.94(圖3)。
表 1 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤紋理分析結(jié)果Tab. 1 Glioblastoma and primary central nervous system lymphoma texture analysis results
圖 3 多變量logistic回歸分析ROC曲線Fig. 3 Multivariate logistic regression analysis of ROC curves
腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤均為顱內(nèi)惡性腫瘤,在常規(guī)MRI圖像上,理論上二者有較為特征性的表現(xiàn),但實(shí)際上頗為相似,如發(fā)病年齡偏大、深部白質(zhì)好發(fā)、可以多發(fā)、具有侵襲性、MRI平掃信號(hào)不均勻、伴瘤周水腫等,都給正確診斷造成一定困難[5]。然而二者的治療策略完全不同,前者以手術(shù)切除為主,放化療為輔,后者則對(duì)放化療敏感,且手術(shù)難以完全切除腫瘤。因此,術(shù)前正確地鑒別診斷二者對(duì)治療方案的制定、患者預(yù)后評(píng)估有較高的臨床價(jià)值。
Lambin等[9]于2012年提出影像組學(xué)的概念,基于大數(shù)據(jù)分析方法抽提有價(jià)值的特征用來指導(dǎo)臨床決策。MRI紋理分析屬于其中一種,可客觀且定量地反映灰度分布特征、像素之間關(guān)系、空間特征之間關(guān)系等,有助于揭示病變內(nèi)潛在的病學(xué)理微觀異質(zhì)性程度[8,10],在病灶定性、腫瘤分級(jí)、療效評(píng)估及判斷預(yù)后方面具有較高的參考價(jià)值[11-16]。
本研究結(jié)果顯示,一階直方圖參數(shù)如偏度、峰度、方差和百分位數(shù)值等差距不大,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?;叶裙采仃囀悄壳白畛S玫亩A紋理分析方法,二者T1WI自相關(guān)、T1WI熵、T2WI均值、T2-FLAIR均值和T2-FLAIR熵差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,反映病變的異質(zhì)性。自相關(guān)反映灰度空間中行或列元素間的相似度和一致性,即紋理的趨勢(shì),在某一方向上的延伸長(zhǎng)度,延伸長(zhǎng)則相關(guān)性較大;熵表示紋理的紊亂程度,隨機(jī)性較強(qiáng),值越大說明紋理越紊亂,越小代表紋理越規(guī)則;均值反映ROI內(nèi)紋理規(guī)則的程度,規(guī)律性強(qiáng)的值較小,規(guī)律性弱的值較大,紋理雜亂無章。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤其內(nèi)常伴壞死、出血及囊變,圖像的規(guī)律性較差,紋理分布更加隨機(jī)、雜亂,灰度反差程度高,異質(zhì)性強(qiáng),惡性度高;而原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤規(guī)律性較前者強(qiáng),相對(duì)均質(zhì),異質(zhì)性相對(duì)較低[10,17],符合腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的病理機(jī)制和組織分化,結(jié)果與既往研究一致,且簡(jiǎn)單方便[4-6,13]。本研究ROC曲線下面積為0.94,效能佳,提示常規(guī)MRI紋理分析可輔助放射科醫(yī)師在一定程度上提高閱片準(zhǔn)確率,為臨床精準(zhǔn)診斷提供依據(jù),且無需注入造影劑行增強(qiáng)檢查,快捷而經(jīng)濟(jì)。MRI釓造影劑(gadolinium-based contrast agent,GBCA)可偶發(fā)不良反應(yīng),主要以呼吸系統(tǒng)、皮膚變態(tài)反應(yīng)為主,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)認(rèn)為若應(yīng)用于嚴(yán)重腎功能不全患者,會(huì)有發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)的風(fēng)險(xiǎn),若準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植或剛完成肝移植、慢性肝病患者也有發(fā)生NSF的可能,且FDA從2015年開始對(duì)含GBCA釓沉積的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,所有GBCA釓均可在人體腦部、骨骼和皮膚等出現(xiàn)少量沉積,線性GBCA比大環(huán)狀GBCA更容易在腦部出現(xiàn)釓沉積。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency,MHRA)要求對(duì)于所有患者,尤其是大于65歲的患者,在使用釓造影劑前應(yīng)檢查腎功能。腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者大部分為老年人,若MRI增強(qiáng)前行常規(guī)腎功能檢查,則會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),且有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
本研究除了為回顧性分析外,尚存在一定的局限性:① 由于軟件特征,僅在每個(gè)序列上提取腫瘤最大截面的二維紋理特征,可能導(dǎo)致信息獲取不全面,需要進(jìn)一步完善;② 本研究?jī)H分析常規(guī)MR序列紋理來鑒別二者,未能分析功能成像;③ 本研究所畫ROI具有一定的主觀性,事實(shí)上腫瘤實(shí)體與瘤周水腫的分界在增強(qiáng)序列顯示最為清晰,基于T2-FLAIR的ROI勾畫稍欠滿意,醫(yī)師必須具有一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。
總之,常規(guī)MRI紋理分析使用軟件提取圖像紋理,能客觀、定量、多方位地分析腫瘤生物學(xué)特征及固有異質(zhì)性,不依賴于醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn),且無需增強(qiáng)檢查,從而有效地避免了GBCA引起的不良反應(yīng),也可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。紋理分析的自相關(guān)、均值、熵反映了腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤不同病理學(xué)特征及組織分化,為二者的鑒別診斷提供了一項(xiàng)重要手段,有潛在的臨床應(yīng)用前景。