基于超聲征象多因素logistic回歸β值積分法的甲狀腺癌風險預測研究

陳俊慧，張 曼，劉水澎，馬 琳，劉 洋，李曉松，孟 健，李 劼，張樹華

華北理工大學附屬醫(yī)院超聲科，河北 唐山 063009

目前，在所有腫瘤中，甲狀腺腫瘤發(fā)病率增長最快，這使得甲狀腺腫瘤備受關注。早期鑒別診斷甲狀腺結節(jié)的良惡性對患者的心理、臨床干預及預后具有重要意義。當前臨床常用的甲狀腺檢查方法有超聲、CT、MRI、核素掃描、細針抽吸活組織檢查（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）等，雖然病理檢學查是鑒別診斷甲狀腺結節(jié)良惡性的金標準，但因超聲檢查具有無創(chuàng)、無輻射、敏感、實時及可重復性強等特點，成為甲狀腺疾病診斷的基礎［1］。超聲檢查又包括灰階超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影及彈性成像，而灰階超聲檢查更是其他所有超聲檢查的基礎。近年來，為了能更準確地評估甲狀腺結節(jié)的良惡性，國內外諸多學者探索了甲狀腺結節(jié)風險分級模型，包括傳統(tǒng)超聲、超聲造影及彈性成像，以嘗試建立甲狀腺結節(jié)超聲診斷的規(guī)范化標準，但尚無共識。基于這種狀況，本研究旨在建立一種超聲征象權重評分法的甲狀腺癌風險預測模型，為鑒別診斷甲狀腺結節(jié)的良惡性提供更為客觀、高效的依據(jù)。

本研究分析了1 988例甲狀腺結節(jié)的超聲征象，采用超聲征象多因素logistic回歸分析，基于其β值做權重評分，建立積分法的甲狀腺癌診斷模型；通過150例甲狀腺結節(jié)驗證研究，評估并驗證了其在甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別診斷中的價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

將2015年1月－2018年8月于華北理工大學附屬醫(yī)院檢查的甲狀腺結節(jié)患者作為試驗研究對象；將2018年9月－2018年12月于華北理工大學附屬醫(yī)院檢查的甲狀腺結節(jié)患者作為驗證研究對象。納入標準為：① 于術前3個月內行常規(guī)超聲檢查；② 圖像清晰、完整；③ 超聲所檢查結節(jié)得到手術或FNAB后的病理學檢查證實。排除標準：①圖像處理不當，內部結構不能很好地識別；② 術后病理學檢查缺失或病理學檢查與結節(jié)不能一一對應；③ 術前檢查時間超過3個月。共計1 749例患者，共1 988個甲狀腺結節(jié)納入試驗研究；96例患者共150個甲狀腺結節(jié)納入驗證研究。

1.2 方法

分析所納入甲狀腺結節(jié)的超聲報告及影像資料，經(jīng)嚴格培訓并參照甲狀腺超聲描述詞典，對圖像進行標準化處理，在不了解患者病理學檢查結果的前提下，由兩名主治醫(yī)師對甲狀腺結節(jié)的超聲征象共同分析，意見不統(tǒng)一時請高年資醫(yī)師會診協(xié)商決定；對于多灶性結節(jié)，依據(jù)結節(jié)部位及大小，分別編號記錄。主要記錄內容如下：

① 成分：分為實性、囊實性、海綿樣。②回聲水平：分為極低回聲、低回聲、等回聲、高回聲、混合回聲。當囊實性結節(jié)內實性成分占比高于80%時，以實性成分回聲水平為準記錄；當實性成分內部回聲不均一時，以主體部分的回聲水平為準記錄。③ 縱橫比：分別以＜1及≥1記錄。④ 邊界：分為清晰和不清晰。⑤ 形態(tài)：分為規(guī)則、不規(guī)則。⑥ 被膜受侵：即結節(jié)突破甲狀腺被膜。⑦ 鈣化：分為微鈣化、粗大鈣化、邊緣鈣化、彗星尾征。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，將所記錄甲狀腺結節(jié)的超聲征象，用單因素分析篩選甲狀腺癌獨立危險因素，將單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素logistic回歸方程，以其中最小的偏回歸系數(shù)β值為1，以其他危險征象β值與此β值之比為各征象賦分，并以10倍評分作為其最后權重分值，以結節(jié)的總積分建立甲狀腺癌的風險預測模型。計量資料以x±s表示。對整個模型的擬合情況采用似然比檢驗，對回歸參數(shù)估計采用Wald檢驗，并用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評價此預測模型的診斷價值，計算此模型在鑒別診斷甲狀腺結節(jié)良惡性中的最佳診斷截點及靈敏度、特異度、準確率、陽性預測值、陰性預測值、Youden指數(shù)，并以驗證數(shù)據(jù)驗證其工作效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床資料

1749例試驗研究甲狀腺結節(jié)患者，年齡11～82歲，平均（51.59±11.63）歲。其中，男性患者結節(jié)數(shù)494個（24.8%），平均年齡（51.58±12.06）歲（19～81歲）；女性患者結節(jié)數(shù)1 494個（75.2%），平均年齡（51.60±11.49）歲（11～82歲）。在1 988個結節(jié)中，惡性結節(jié)650個，其中未分化癌4個，髓樣癌3個，轉移癌3個，結節(jié)性甲狀腺癌并乳頭狀癌19個，橋本甲狀腺炎并甲狀腺癌15個，濾泡癌6個，梭形細胞惡性腫瘤2個，彌漫大B細胞淋巴瘤2個，甲狀腺乳頭狀癌596個；良性結節(jié)1 338個，其中增生活躍結節(jié)126個，腺瘤208個，亞急性甲狀腺炎48個，橋本甲狀腺炎216個，結節(jié)性甲狀腺腫740個。超聲特征單因素分析結果見表1。

表 1 單因素卡方檢驗分析結果Tab. 1 Single factor x2 analysis results

2.2 多因素logistic 回歸分析

篩選甲狀腺癌的危險因素，并以其中最小的偏回歸系數(shù)β值0.969為1分，構建甲狀腺癌風險評估量表，以10倍賦分作為征象的權重評分，再次納入logistic回歸分析中，以各結節(jié)總積分建立甲狀腺癌的風險預測模型，多因素分析結果與危險因素積分值匯總于表2。

表 2 多因素logistic回歸模型分析結果及危險因素積分值Tab. 2 Logistic regression analysis results and integral value

2.3 基于超聲征象的多因素分析

采用logistic回歸β值積分法的甲狀腺癌風險預測模型的ROC：根據(jù)獨立危險因素積分繪制ROC，曲線下面積為0.953（圖1），最佳診斷截點（cut-off）為24.2分，診斷的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為88.6%、93.3%、86.8%和94.4%，ROC坐標及約登指數(shù)（表3）。

表 3 Logistic回歸分析的ROCTab. 3 ROC of logistic regression analysis

圖 1 甲狀腺癌的危險因素評分體系ROCFig. 1 ROC of risk factor scoring system for thyroid cancer

經(jīng)驗證研究，繪制此模型對甲狀腺結節(jié)良惡性預測能力的ROC，曲線下面積為0.883（圖2）。

圖 2 此模型對甲狀腺結節(jié)良惡性預測能力的驗證ROCFig. 2 ROC of the model's ability to predict benign and malignant thyroid nodules

3 討 論

結節(jié)性甲狀腺疾病在任何年齡段均可發(fā)生，尤其多發(fā)于中青年女性，其發(fā)病率逐年升高，已躍居頭頸外科惡性腫瘤的首位［2］。如何提高甲狀腺結節(jié)的診斷準確率，避免不必要的手術，防止過度治療已成為亟待解決的問題。本研究參照甲狀腺超聲報告術語對超聲圖像進行標準化處理，對結節(jié)的超聲征象進行規(guī)范化評估，并采用積分法量化了甲狀腺癌的危險征象，確立了甲狀腺結節(jié)良惡性的最佳診斷截點，建立了簡便而快捷的甲狀腺癌風險預測模型，其診斷的靈敏度、特異度和正確率分別為88.6%、93.3%和95.3%。

本研究中，以單因素分析法篩選的甲狀腺癌獨立危險因素包括：實性、極低回聲、低回聲、被膜侵犯、縱橫比≥1、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、微鈣化及邊緣鈣化，均被納入logistic回歸模型，但被膜侵犯及邊緣鈣化未能出現(xiàn)在logistic回歸方程中，可能與這兩種征象在本研究樣本中的出現(xiàn)頻次有關。研究發(fā)現(xiàn)，具有被膜侵犯特征的甲狀腺結節(jié)，術后病理學檢查均被證實為惡性，其敏感度及特異度均達到100%。關于被膜侵犯，閆維等［3］和邱凱等［4］研究顯示，其與甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結轉移有相關性，轉移率高達50.49%；張明瓊等［5］研究則認為被膜侵犯是腫瘤具有侵襲性生長這一生物學特性的標志。所以，可以認為，當發(fā)現(xiàn)被膜侵犯征象時，腫瘤的惡性可能性高度增加。而關于邊緣鈣化，有研究［6］表明其常被認為是甲狀腺良性腫瘤的標志，與本研究多因素logistic回歸結果一致，對于單因素分析中，邊緣鈣化為獨立危險因素的結果，有待增加樣本量后進一步驗證。

多因素logistic回歸法篩選的甲狀腺癌獨立危險因素為：實性結節(jié)、極低回聲、低回聲、微鈣化、縱橫比≥1、形態(tài)不規(guī)則及邊界不清晰。與Kwak等［7］觀點一致，本研究認為實性成分、低回聲或明顯低回聲、微分葉或形態(tài)不規(guī)則、微鈣化、縱橫比＞1與甲狀腺癌高度相關。田虹等［8］研究證實，形態(tài)不規(guī)則和邊界不清晰是診斷惡性結節(jié)特異度和準確率都較高的指標，考慮其與惡性腫瘤呈侵襲性生長有關。美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）于2015年發(fā)布《成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》［1］明確提出當結節(jié)含有微鈣化、邊緣不規(guī)則及縱橫比＞1征象時，高度懷疑為惡性結節(jié)。有學者研究發(fā)現(xiàn)微小鈣化是診斷甲狀腺乳頭狀癌特異度最高的指標［9］，與本研究結果一致。微小強回聲不僅出現(xiàn)在大部分甲狀腺乳頭狀癌中，還可見于甲狀腺嗜酸性腺瘤濾泡（濃縮膠質）、橋本甲狀腺炎（膠質沉積）及結節(jié)性甲狀腺腫（灶狀或帶狀纖維化）。因此，當發(fā)現(xiàn)這一征象時，需重點觀察結節(jié)內強回聲的數(shù)目、形狀、大小、分布［10］及結節(jié)內部結構，對這一征象進行綜合評價，減少良惡性結節(jié)混疊的現(xiàn)象，提高準確率。李裕生等［11］研究發(fā)現(xiàn)縱橫比≥1更多見于微小乳頭狀癌，考慮可能是前后方向的癌細胞比其他方向的細胞增殖分裂更活躍所致。金占強等［12］研究發(fā)現(xiàn)邊界模糊、不規(guī)則邊緣及垂直生長與甲狀腺癌無相關性，本研究與之不一致。Moon等［13］研究發(fā)現(xiàn)當甲狀腺結節(jié)具備極低回聲、低回聲、毛刺或小分葉、縱橫比大于＞1、微鈣化或粗大鈣化等特征時，惡性的可能性增加，本研究中粗大鈣化未能進入回歸方程，考慮與該征象在樣本中出現(xiàn)的頻次及其在良惡性結節(jié)中出現(xiàn)的比例有關，需加大樣本量進一步驗證。

本模型在驗證研究中，對甲狀腺結節(jié)良惡性的鑒別診斷正確率達88.3%，證實其在實際工作中具有較高的效能。

基于超聲征象多因素logistic回歸β值權重評分法研究的意義：近年來，關于甲狀腺結節(jié)的超聲評分方法已有部分報道［14-15］，但均沒有對各危險征象的權重進行考量，本研究通過對危險征象的權重進行分析、評分，更加客觀地量化了各征象的診斷權重，為鑒別診斷甲狀腺結節(jié)的良惡性提供了更為客觀、可靠的依據(jù)。

本研究的不足：① 可能存在選擇性偏倚；②樣本數(shù)量不足，致使單因素分析時有統(tǒng)計學意義的征象未能進入方程。

綜上所述，多因素分析可以提高診斷甲狀腺癌的準確性，本研究采用超聲征象多因素logistic回歸β值權重評分法建立了簡易、客觀、高效的甲狀腺癌風險預測模型。雖然本研究的超聲征象積分方法還存在不足，但這種權重評分法已顯示出重要價值，并經(jīng)實踐證明，權重積分≥24.2分對甲狀腺癌的診斷具有較高的準確性；此外，當結節(jié)出現(xiàn)被膜侵犯征象時，惡性可能增加。