基于超聲征象多因素logistic回歸β值積分法的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究

陳俊慧，張 曼，劉水澎，馬 琳，劉 洋，李曉松，孟 健，李 劼，張樹華

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，河北 唐山 063009

目前，在所有腫瘤中，甲狀腺腫瘤發(fā)病率增長(zhǎng)最快，這使得甲狀腺腫瘤備受關(guān)注。早期鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性對(duì)患者的心理、臨床干預(yù)及預(yù)后具有重要意義。當(dāng)前臨床常用的甲狀腺檢查方法有超聲、CT、MRI、核素掃描、細(xì)針抽吸活組織檢查（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）等，雖然病理檢學(xué)查是鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)，但因超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、敏感、實(shí)時(shí)及可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，成為甲狀腺疾病診斷的基礎(chǔ)［1］。超聲檢查又包括灰階超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影及彈性成像，而灰階超聲檢查更是其他所有超聲檢查的基礎(chǔ)。近年來(lái)，為了能更準(zhǔn)確地評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者探索了甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型，包括傳統(tǒng)超聲、超聲造影及彈性成像，以嘗試建立甲狀腺結(jié)節(jié)超聲診斷的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，但尚無(wú)共識(shí)?；谶@種狀況，本研究旨在建立一種超聲征象權(quán)重評(píng)分法的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性提供更為客觀、高效的依據(jù)。

本研究分析了1 988例甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲征象，采用超聲征象多因素logistic回歸分析，基于其β值做權(quán)重評(píng)分，建立積分法的甲狀腺癌診斷模型；通過(guò)150例甲狀腺結(jié)節(jié)驗(yàn)證研究，評(píng)估并驗(yàn)證了其在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

將2015年1月－2018年8月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)患者作為試驗(yàn)研究對(duì)象；將2018年9月－2018年12月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)患者作為驗(yàn)證研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 于術(shù)前3個(gè)月內(nèi)行常規(guī)超聲檢查；② 圖像清晰、完整；③ 超聲所檢查結(jié)節(jié)得到手術(shù)或FNAB后的病理學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像處理不當(dāng)，內(nèi)部結(jié)構(gòu)不能很好地識(shí)別；② 術(shù)后病理學(xué)檢查缺失或病理學(xué)檢查與結(jié)節(jié)不能一一對(duì)應(yīng)；③ 術(shù)前檢查時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。共計(jì)1 749例患者，共1 988個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)納入試驗(yàn)研究；96例患者共150個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)納入驗(yàn)證研究。

1.2 方法

分析所納入甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲報(bào)告及影像資料，經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)并參照甲狀腺超聲描述詞典，對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，在不了解患者病理學(xué)檢查結(jié)果的前提下，由兩名主治醫(yī)師對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲征象共同分析，意見不統(tǒng)一時(shí)請(qǐng)高年資醫(yī)師會(huì)診協(xié)商決定；對(duì)于多灶性結(jié)節(jié)，依據(jù)結(jié)節(jié)部位及大小，分別編號(hào)記錄。主要記錄內(nèi)容如下：

① 成分：分為實(shí)性、囊實(shí)性、海綿樣。②回聲水平：分為極低回聲、低回聲、等回聲、高回聲、混合回聲。當(dāng)囊實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分占比高于80%時(shí)，以實(shí)性成分回聲水平為準(zhǔn)記錄；當(dāng)實(shí)性成分內(nèi)部回聲不均一時(shí)，以主體部分的回聲水平為準(zhǔn)記錄。③ 縱橫比：分別以＜1及≥1記錄。④ 邊界：分為清晰和不清晰。⑤ 形態(tài)：分為規(guī)則、不規(guī)則。⑥ 被膜受侵：即結(jié)節(jié)突破甲狀腺被膜。⑦ 鈣化：分為微鈣化、粗大鈣化、邊緣鈣化、彗星尾征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將所記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲征象，用單因素分析篩選甲狀腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸方程，以其中最小的偏回歸系數(shù)β值為1，以其他危險(xiǎn)征象β值與此β值之比為各征象賦分，并以10倍評(píng)分作為其最后權(quán)重分值，以結(jié)節(jié)的總積分建立甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。計(jì)量資料以x±s表示。對(duì)整個(gè)模型的擬合情況采用似然比檢驗(yàn)，對(duì)回歸參數(shù)估計(jì)采用Wald檢驗(yàn)，并用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評(píng)價(jià)此預(yù)測(cè)模型的診斷價(jià)值，計(jì)算此模型在鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性中的最佳診斷截點(diǎn)及靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、Youden指數(shù)，并以驗(yàn)證數(shù)據(jù)驗(yàn)證其工作效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料

1749例試驗(yàn)研究甲狀腺結(jié)節(jié)患者，年齡11～82歲，平均（51.59±11.63）歲。其中，男性患者結(jié)節(jié)數(shù)494個(gè)（24.8%），平均年齡（51.58±12.06）歲（19～81歲）；女性患者結(jié)節(jié)數(shù)1 494個(gè)（75.2%），平均年齡（51.60±11.49）歲（11～82歲）。在1 988個(gè)結(jié)節(jié)中，惡性結(jié)節(jié)650個(gè)，其中未分化癌4個(gè)，髓樣癌3個(gè)，轉(zhuǎn)移癌3個(gè)，結(jié)節(jié)性甲狀腺癌并乳頭狀癌19個(gè)，橋本甲狀腺炎并甲狀腺癌15個(gè)，濾泡癌6個(gè)，梭形細(xì)胞惡性腫瘤2個(gè)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤2個(gè)，甲狀腺乳頭狀癌596個(gè)；良性結(jié)節(jié)1 338個(gè)，其中增生活躍結(jié)節(jié)126個(gè)，腺瘤208個(gè)，亞急性甲狀腺炎48個(gè)，橋本甲狀腺炎216個(gè)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫740個(gè)。超聲特征單因素分析結(jié)果見表1。

表 1 單因素卡方檢驗(yàn)分析結(jié)果Tab. 1 Single factor x2 analysis results

2.2 多因素logistic 回歸分析

篩選甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素，并以其中最小的偏回歸系數(shù)β值0.969為1分，構(gòu)建甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，以10倍賦分作為征象的權(quán)重評(píng)分，再次納入logistic回歸分析中，以各結(jié)節(jié)總積分建立甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，多因素分析結(jié)果與危險(xiǎn)因素積分值匯總于表2。

表 2 多因素logistic回歸模型分析結(jié)果及危險(xiǎn)因素積分值Tab. 2 Logistic regression analysis results and integral value

2.3 基于超聲征象的多因素分析

采用logistic回歸β值積分法的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC：根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素積分繪制ROC，曲線下面積為0.953（圖1），最佳診斷截點(diǎn)（cut-off）為24.2分，診斷的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為88.6%、93.3%、86.8%和94.4%，ROC坐標(biāo)及約登指數(shù)（表3）。

表 3 Logistic回歸分析的ROCTab. 3 ROC of logistic regression analysis

圖 1 甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素評(píng)分體系ROCFig. 1 ROC of risk factor scoring system for thyroid cancer

經(jīng)驗(yàn)證研究，繪制此模型對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)能力的ROC，曲線下面積為0.883（圖2）。

圖 2 此模型對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)能力的驗(yàn)證ROCFig. 2 ROC of the model's ability to predict benign and malignant thyroid nodules

3 討 論

結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病在任何年齡段均可發(fā)生，尤其多發(fā)于中青年女性，其發(fā)病率逐年升高，已躍居頭頸外科惡性腫瘤的首位［2］。如何提高甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確率，避免不必要的手術(shù)，防止過(guò)度治療已成為亟待解決的問(wèn)題。本研究參照甲狀腺超聲報(bào)告術(shù)語(yǔ)對(duì)超聲圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，對(duì)結(jié)節(jié)的超聲征象進(jìn)行規(guī)范化評(píng)估，并采用積分法量化了甲狀腺癌的危險(xiǎn)征象，確立了甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的最佳診斷截點(diǎn)，建立了簡(jiǎn)便而快捷的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其診斷的靈敏度、特異度和正確率分別為88.6%、93.3%和95.3%。

本研究中，以單因素分析法篩選的甲狀腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：實(shí)性、極低回聲、低回聲、被膜侵犯、縱橫比≥1、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、微鈣化及邊緣鈣化，均被納入logistic回歸模型，但被膜侵犯及邊緣鈣化未能出現(xiàn)在logistic回歸方程中，可能與這兩種征象在本研究樣本中的出現(xiàn)頻次有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，具有被膜侵犯特征的甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后病理學(xué)檢查均被證實(shí)為惡性，其敏感度及特異度均達(dá)到100%。關(guān)于被膜侵犯，閆維等［3］和邱凱等［4］研究顯示，其與甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，轉(zhuǎn)移率高達(dá)50.49%；張明瓊等［5］研究則認(rèn)為被膜侵犯是腫瘤具有侵襲性生長(zhǎng)這一生物學(xué)特性的標(biāo)志。所以，可以認(rèn)為，當(dāng)發(fā)現(xiàn)被膜侵犯征象時(shí)，腫瘤的惡性可能性高度增加。而關(guān)于邊緣鈣化，有研究［6］表明其常被認(rèn)為是甲狀腺良性腫瘤的標(biāo)志，與本研究多因素logistic回歸結(jié)果一致，對(duì)于單因素分析中，邊緣鈣化為獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)果，有待增加樣本量后進(jìn)一步驗(yàn)證。

多因素logistic回歸法篩選的甲狀腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：實(shí)性結(jié)節(jié)、極低回聲、低回聲、微鈣化、縱橫比≥1、形態(tài)不規(guī)則及邊界不清晰。與Kwak等［7］觀點(diǎn)一致，本研究認(rèn)為實(shí)性成分、低回聲或明顯低回聲、微分葉或形態(tài)不規(guī)則、微鈣化、縱橫比＞1與甲狀腺癌高度相關(guān)。田虹等［8］研究證實(shí)，形態(tài)不規(guī)則和邊界不清晰是診斷惡性結(jié)節(jié)特異度和準(zhǔn)確率都較高的指標(biāo)，考慮其與惡性腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)有關(guān)。美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）于2015年發(fā)布《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》［1］明確提出當(dāng)結(jié)節(jié)含有微鈣化、邊緣不規(guī)則及縱橫比＞1征象時(shí)，高度懷疑為惡性結(jié)節(jié)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)微小鈣化是診斷甲狀腺乳頭狀癌特異度最高的指標(biāo)［9］，與本研究結(jié)果一致。微小強(qiáng)回聲不僅出現(xiàn)在大部分甲狀腺乳頭狀癌中，還可見于甲狀腺嗜酸性腺瘤濾泡（濃縮膠質(zhì)）、橋本甲狀腺炎（膠質(zhì)沉積）及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（灶狀或帶狀纖維化）。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)這一征象時(shí)，需重點(diǎn)觀察結(jié)節(jié)內(nèi)強(qiáng)回聲的數(shù)目、形狀、大小、分布［10］及結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，對(duì)這一征象進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，減少良惡性結(jié)節(jié)混疊的現(xiàn)象，提高準(zhǔn)確率。李裕生等［11］研究發(fā)現(xiàn)縱橫比≥1更多見于微小乳頭狀癌，考慮可能是前后方向的癌細(xì)胞比其他方向的細(xì)胞增殖分裂更活躍所致。金占強(qiáng)等［12］研究發(fā)現(xiàn)邊界模糊、不規(guī)則邊緣及垂直生長(zhǎng)與甲狀腺癌無(wú)相關(guān)性，本研究與之不一致。Moon等［13］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)具備極低回聲、低回聲、毛刺或小分葉、縱橫比大于＞1、微鈣化或粗大鈣化等特征時(shí)，惡性的可能性增加，本研究中粗大鈣化未能進(jìn)入回歸方程，考慮與該征象在樣本中出現(xiàn)的頻次及其在良惡性結(jié)節(jié)中出現(xiàn)的比例有關(guān)，需加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

本模型在驗(yàn)證研究中，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷正確率達(dá)88.3%，證實(shí)其在實(shí)際工作中具有較高的效能。

基于超聲征象多因素logistic回歸β值權(quán)重評(píng)分法研究的意義：近年來(lái)，關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲評(píng)分方法已有部分報(bào)道［14-15］，但均沒(méi)有對(duì)各危險(xiǎn)征象的權(quán)重進(jìn)行考量，本研究通過(guò)對(duì)危險(xiǎn)征象的權(quán)重進(jìn)行分析、評(píng)分，更加客觀地量化了各征象的診斷權(quán)重，為鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性提供了更為客觀、可靠的依據(jù)。

本研究的不足：① 可能存在選擇性偏倚；②樣本數(shù)量不足，致使單因素分析時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的征象未能進(jìn)入方程。

綜上所述，多因素分析可以提高診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確性，本研究采用超聲征象多因素logistic回歸β值權(quán)重評(píng)分法建立了簡(jiǎn)易、客觀、高效的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。雖然本研究的超聲征象積分方法還存在不足，但這種權(quán)重評(píng)分法已顯示出重要價(jià)值，并經(jīng)實(shí)踐證明，權(quán)重積分≥24.2分對(duì)甲狀腺癌的診斷具有較高的準(zhǔn)確性；此外，當(dāng)結(jié)節(jié)出現(xiàn)被膜侵犯征象時(shí)，惡性可能增加。