某院胃食管反流病診療現(xiàn)狀分析*

陳惠弟 張亞坤 許小鑫 曾莉莉&

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院消化內(nèi)科1(363000) 藥學(xué)科2

背景：胃食管反流病(GERD)的發(fā)生率逐年上升且復(fù)發(fā)率高，但部分患者對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的療效欠佳。規(guī)范臨床診療行為、提高患者用藥依從性對(duì)提高GERD療效非常重要。目的：了解某院GERD的診療現(xiàn)狀。方法：隨機(jī)抽取2017年1月—2018年3月聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院GERD患者312例，對(duì)其PPI使用頻數(shù)、初始治療方案、PPI更換方案、PPI劑量、使用抗精神病藥物、療程、復(fù)查情況等進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：近1/3的GERD患者接受抗精神病藥物治療，初始治療方案主要為PPI+抗酸藥和PPI+抗酸藥+促胃腸動(dòng)力藥，51例治療期間更換PPI，286例增加PPI劑量，54例按照基本標(biāo)準(zhǔn)的療程持續(xù)治療。結(jié)論：GERD治療方案基本合理，但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)健康教育，提高患者的依從性，以提高GERD的療效。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，我國(guó)的患病率為12.5%[1]，呈逐年上升的趨勢(shì)。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)是治療GERD的首選藥物，但仍有10%～40%的患者對(duì)雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI持續(xù)治療8周不應(yīng)答[2]，可能的機(jī)制包括抑酸不充分、非酸反流、食管高敏感性等[3]。此外，長(zhǎng)期、不規(guī)范應(yīng)用PPI可導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)[4-5]。因此，如何提高GERD診斷準(zhǔn)確率、規(guī)范其臨床診療行為、提高患者用藥依從性尤為重要。本研究通過(guò)回顧性分析GERD患者的臨床資料，包括初始治療方案、復(fù)查、療程等情況，旨在了解本院GERD的診療現(xiàn)狀和患者的就醫(yī)行為，從而為促進(jìn)GERD的正確診斷和合理治療提供一定的參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月—2018年3月于聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院就診的GERD患者，包括非糜爛性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)、Barrett食管(BE)，診斷符合《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病者；②合并胃、食管隆起灶者；③腫瘤患者；④有上消化道手術(shù)史者；⑤合并消化性潰瘍者。經(jīng)去重后共納入3 280例次患者，隨機(jī)抽取約10%的患者，最終共312例GERD患者入選，然后跟蹤其2016年1月至今的就診記錄，共634次。

二、研究方法

整理312例患者的臨床資料，記錄患者的ID號(hào)、姓名、性別、年齡、診斷、用藥情況包括藥品名稱、單次劑量、給藥途徑、給藥頻次、給藥時(shí)間、藥品規(guī)格、包裝數(shù)、整盒數(shù)量等；對(duì)PPI使用頻數(shù)、初始治療方案、PPI更換方案、PPI增加劑量方案、使用抗精神病藥物情況、復(fù)查情況、療程等資料進(jìn)行回顧性分析。

結(jié) 果

一、患者的一般情況

根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)，NERD患者127例，其中男49例，女78例，平均年齡(44.5±10.9)歲；RE患者121例，其中男84例，女37例，平均年齡(46.42±12.5)歲；BE患者64例，其中男29例，女35例，平均年齡(46.9±11.1)歲。

14例患者合并幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染。7例合并食管裂孔疝，其中多數(shù)患者反復(fù)就診，PPI劑量均加倍。25例治療期間曾在其他科室就診，包括耳鼻喉科14例、心血管內(nèi)科1例、普通外科1例、呼吸結(jié)核科2例，簡(jiǎn)易門(mén)診5例、健康管理科1例、中醫(yī)科門(mén)診1例。

二、抗精神病藥物(含助睡眠藥)使用情況

101例(32.4%)患者使用抗精神病藥物，其中男31例，女70例?？咕癫∷幬镏饕獮榉哙鐕嵜览?、舒肝解郁膠囊、右佐匹克隆、百樂(lè)眠膠囊、草酸艾司西酞普蘭等。NERD、RE、BE患者使用抗精神病藥物的比例分別為58.4%、28.7%、12.9%。

三、初始治療方案

本組患者初始治療方案見(jiàn)表1，主要為PPI聯(lián)合抗酸藥(鋁鎂加混懸液、碳酸鈣甘氨酸、鋁碳酸鎂片)、促胃腸動(dòng)力藥(莫沙必利片、鹽酸伊托必利膠囊、多潘立酮片)、胃黏膜保護(hù)劑(替普瑞酮膠囊、瑞巴派特薄膜衣片、枸櫞酸鉍鉀、胃鉍鎂顆粒)、理氣和中(四磨湯口服液、理中片、膽石利通片、枳術(shù)寬中膠囊)等。使用的PPI主要為埃索美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，使用頻次分別為251次、212次、134次、30次。6例患者未使用PPI治療，51例(16.7%)在治療期間更換PPI。286例(93.5%)患者的PPI劑量加倍。

四、治療和復(fù)查情況

312例患者平均復(fù)查1.5次。結(jié)合復(fù)查次數(shù)和每次就診用藥療程，將治療方案分為按需治療、連續(xù)治療、連續(xù)治療+按需治療、連續(xù)治療+維持治療?；景凑諛?biāo)準(zhǔn)療程(連續(xù)治療4周及以上)的患者有54例(17.3%)，23例(7.4%)采取“連續(xù)治療+按需治療”方案，5例(1.6%)采用“連續(xù)治療+維持治療”方案(表2)。

討 論

GERD發(fā)病原因和機(jī)制具有多重性，臨床表現(xiàn)多樣且對(duì)治療的反應(yīng)不一，故其診治面臨著諸多挑戰(zhàn)。

表1 本組GERD患者初始治療方案

表2 本組GERD患者的診治療方案(n)

本研究中，RE患者中男性占多數(shù)，與韓國(guó)的研究[6]結(jié)果一致。分析可能與男性和女性在社會(huì)活動(dòng)中擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧攸c(diǎn)有關(guān)。男性承受更大的事業(yè)壓力，應(yīng)酬多，喝酒吸煙比例可能也大于女性，因此內(nèi)鏡下有黏膜病變的RE患者中男性占多數(shù)。本研究還發(fā)現(xiàn)NERD女性患者比例高于RE組，與國(guó)內(nèi)張艷麗等[7]的研究結(jié)果相似。女性自覺(jué)癥狀的嚴(yán)重程度和頻率亦高于男性[8]，患焦慮的比例大于男性[9]，與本研究結(jié)果一致。本組需服用抗精神病藥物的男性、女性患者分別為31、70例，這可能是女性NERD患者多于男性的原因。需指出的是，因不具備食管pH監(jiān)測(cè)設(shè)備，不排除部分患者實(shí)際上是功能性食管疾病的可能。

本研究中，近1/3的患者需接受抗精神病藥輔助治療GERD，部分患者接受兩種藥物治療。GERD病程長(zhǎng)，易反復(fù)，且病因未完全明確。臨床發(fā)現(xiàn)較多GERD患者存在不同程度的抑郁、焦慮等精神心理障礙，可反過(guò)來(lái)加重GERD的癥狀。兩者互為因果，是否存在共病因子？值得深入研究[10]。臨床上NERD的發(fā)病率明顯高于RE和BE[11]。但由于NERD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，導(dǎo)致對(duì)PPI的治療反應(yīng)較差，療效差于RE[12]。目前除PPI聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥等治療外，還可通過(guò)改變患者不良的生活、飲食方式等非藥物性治療、心理干預(yù)治療來(lái)改善NERD癥狀。王軼等[13]發(fā)現(xiàn)，喜食生冷、辛辣、咖啡、進(jìn)食過(guò)飽、焦慮、抑郁、胃腸道疾病家族史可能是NERD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組NERD患者使用抗精神病藥物的比例最高(58.4%)。日常診療中亦發(fā)現(xiàn)，焦慮患者更愿意交流、傾訴、傾聽(tīng)，多有較好的依從性，有針對(duì)性地開(kāi)展健康教育可能有助于減輕部分患者的壓力和隨之而來(lái)的失眠等癥狀。

本組14例(4.5%)合并Hp感染，其中10例行Hp根除治療。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示Hp可能是亞洲人群GERD的重要保護(hù)性因素[14]。對(duì)根除Hp是否會(huì)加重GERD的發(fā)生，目前仍存在爭(zhēng)議。有研究指出，Hp感染的GERD患者長(zhǎng)期服用PPI會(huì)導(dǎo)致胃炎、加速胃萎縮以及腸化生，進(jìn)而增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，臨床應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況利弊權(quán)衡，決定是否行Hp根除治療。

目前研究認(rèn)為食管裂孔疝是PPI治療失敗的危險(xiǎn)因素之一[4]。本研究中，7例合并食管裂孔疝，其中1例就診8次(間斷1個(gè)月療程)，2例就診6次(連續(xù)10周+按需治療；按需治療)，其余4例就診小于3次，療程2周。故部分患者的病情可能受食管裂孔疝的影響較小，與Dickman等[16]的研究結(jié)果不同。各研究間的差異可能與本研究中合并食管裂孔疝的患者較少有關(guān)，需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

PPI試驗(yàn)簡(jiǎn)便、有效，可作為GERD的初步診斷方法，特別是對(duì)于上消化道檢查陰性者[4]。本研究對(duì)GERD的診斷基本采用“癥狀(燒心、胸痛、反酸、反食等)+內(nèi)鏡檢查+PPI試驗(yàn)診斷性治療”的思路。本組約半數(shù)的患者未進(jìn)行復(fù)查，去除患者至外院就診等中斷治療的情況，不排除并非為GERD的情況，特別是診斷為NERD且未復(fù)查的患者。因此，PPI試驗(yàn)的敏感性較高，但特異性略低。但因其可操作性強(qiáng)，在臨床實(shí)踐中具有較高的意義。

GERD可伴隨咳嗽、咽喉癥狀、牙蝕癥等食管外癥狀，可能為多因素作用的結(jié)果[17]。本組25例患者治療期間曾在耳鼻喉科、心血管內(nèi)科、呼吸結(jié)核科、普通外科就診，治療方案均以PPI為基礎(chǔ)。說(shuō)明GERD的食管外癥狀較為普遍。同時(shí)應(yīng)注意多科室診療可能導(dǎo)致的重復(fù)用藥現(xiàn)象。部分患者多次就診于簡(jiǎn)易門(mén)診、健康管理科、中醫(yī)科等，應(yīng)關(guān)注患者自行多次長(zhǎng)期用藥可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，即癥狀未好轉(zhuǎn)但未及時(shí)調(diào)整治療方案而延誤病情，并造成一定的醫(yī)療資源浪費(fèi)。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)GERD患者的健康教育。

PPI是治療GERD的首選藥物。第一代PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)的費(fèi)用較低，但在藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)方面具有一定的局限性，如起效慢、生物利用度低、因依賴CYP2C19酶代謝而具有食物、藥物相互作用、療效個(gè)體差異等。蘭索拉唑的生物利用度較奧美拉唑高，效果優(yōu)于奧美拉唑。泮托拉唑與CYP2C19酶的結(jié)合力較弱，且有II相代謝，因此與其他藥物的相互作用較少。二代PPI(雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑)臨床抑酸效果好，起效快，半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，24 h持續(xù)抑酸，夜間酸突破較短，對(duì)CYP2C19酶依賴小，因而個(gè)體差異小。本組GERD患者使用的PPI以埃索美拉唑和雷貝拉唑?yàn)橹?。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)提示兩代PPI的抑酸效率有明顯差異，較多報(bào)道認(rèn)為雷貝拉唑、埃索美拉唑的臨床療效確切[18-19]。我國(guó)共識(shí)指出，治療GERD時(shí)，一種PPI無(wú)效時(shí)可嘗試用另一種PPI[4]。本組51例GERD患者在治療過(guò)程中更換了PPI，更換方案無(wú)明顯規(guī)律。PPI的選擇應(yīng)綜合考慮患者的CYP2C19酶活性、經(jīng)濟(jì)能力、依從性等因素。目前較少關(guān)于GERD方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，哪一種PPI更符合GERD患者，PPI更換原因、療效欠佳原因中CYP2C19快代謝比例、是否二代PPI較一代更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值等問(wèn)題尚需行深入探討。我國(guó)共識(shí)指出，單劑量PPI治療無(wú)效時(shí)可改用雙倍劑量，且應(yīng)分2次分別在早餐前和晚餐前服用[4]，療效優(yōu)于早餐前服用雙倍劑量PPI。錯(cuò)誤的給藥方案與PPI治療失敗有一定關(guān)系。本組93.5%的GERD患者PPI劑量增加。目前臨床存在一定程度的盲目使用雙倍PPI的現(xiàn)象，但長(zhǎng)期高劑量PPI可引起骨折、低鎂風(fēng)險(xiǎn)，建議在增加劑量或調(diào)整治療方案時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[20]。部分GERD患者接受常規(guī)劑量即可取得顯著療效。對(duì)于病情反復(fù)可能需連續(xù)治療4～8周的患者而言，藥物費(fèi)用可能是影響其依從性的關(guān)鍵因素。此外，應(yīng)警惕心血管疾病患者接受PPI治療時(shí)增加心臟病發(fā)作和死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。

本組患者的初始治療方案主要為PPI+抗酸藥和PPI+抗酸藥+促胃腸動(dòng)力藥。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，抗酸藥聯(lián)合PPI治療GERD的效果顯著。鋁碳酸鎂、鋁美加混懸液兼具中和胃酸和保護(hù)胃黏膜的作用。需指出的是，PPI應(yīng)按照要求在餐前30 min～1 h 服用，抗酸藥餐后1 h服用，從而避免相互作用，確保藥物的療效。

本組部分患者采用四磨湯口服液、理中片等中成藥的治療方案，療效尚需行隨訪評(píng)估。近年來(lái)中醫(yī)治療胃病是消化界熱點(diǎn)話題，中醫(yī)治療在GERD的臨床應(yīng)用有較多報(bào)道[23-24]，且效果可觀。

排除未復(fù)查患者后，本組僅54例按照基本標(biāo)準(zhǔn)的療程連續(xù)治療。從人均復(fù)查次數(shù)和用藥方案來(lái)看，大部分患者的療效尚可，30例在4～8周持續(xù)治療后，還需按需或維持治療，長(zhǎng)期預(yù)后還需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)評(píng)估。

綜上所述，多數(shù)明確診斷為GERD的患者并不能按照標(biāo)準(zhǔn)療程接受治療，這與醫(yī)師對(duì)GERD不夠重視以及GERD的診療不夠規(guī)范有關(guān)。多數(shù)患者接受基本合理的藥物治療，但患者能否在所要求的時(shí)間段服藥，是否漏服、忘服，是否因癥狀改善而自行停服更是未知。據(jù)報(bào)道，GERD患者的疾病認(rèn)知水平仍較低，就醫(yī)依從性有待提高[25-26]。未來(lái)臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)GERD的健康教育，樹(shù)立患者形成較好治療依從性的決心，而臨床藥師可增加患者對(duì)藥物的認(rèn)知，提高患者的用藥依從性、降低治療成本等，兩者聯(lián)合進(jìn)一步提高GERD的療效。