質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉政和 李利安

河南省漯河市中心醫(yī)院消化內(nèi)科(462000)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)是我國最常用的處方藥之一，可與胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵結(jié)合，使泵分子失活而產(chǎn)生抑酸作用，在酸相關(guān)性疾病中應(yīng)用廣泛。隨著PPI的廣泛應(yīng)用，其安全性備受關(guān)注。PPI可能與社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、急慢性腎病、骨質(zhì)疏松癥、低鎂血癥、難辨梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)、小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial over-growth, SIBO)、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)、胃腸道腫瘤等的發(fā)生風(fēng)險增加等有關(guān)。近年來，國內(nèi)外諸多研究對其安全性進(jìn)行了評估。本文就PPI相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展作一綜述。

一、PPI相關(guān)不良反應(yīng)

1. 胃酸分泌反跳：PPI使胃酸分泌減少，胃泌素分泌增加，導(dǎo)致腸嗜鉻樣細(xì)胞肥大，突然停藥時會反跳性產(chǎn)生大量胃酸，引發(fā)消化道癥狀，患者可能因此需重新使用PPI甚至增加劑量。Rochoy等[1]指出，連續(xù)應(yīng)用PPI超過4周后，患者可能會在停藥15 d時出現(xiàn)胃酸反跳癥狀，且程度隨PPI用藥時間延長而加重。目前應(yīng)對反跳癥狀的方案包括逐步減量、按需服藥、與組胺H2受體拮抗劑(H2RA)交替使用等，但尚無定論，臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者疾病和癥狀行個體化治療。

2. CAP：研究發(fā)現(xiàn)短期PPI治療與CAP的發(fā)生有關(guān)。Giuliano等[2]進(jìn)行了一項meta分析，發(fā)現(xiàn)高劑量或小于1個月的PPI治療與CAP的發(fā)生有關(guān)，大于6個月的PPI治療與CAP無關(guān)。Othman等[3]的隊列研究發(fā)現(xiàn)PPI與CAP存在關(guān)聯(lián)，但可能是由未知混雜因素造成。亦有研究[4]未發(fā)現(xiàn)短期PPI治療與CAP存在關(guān)聯(lián)。

3. 心血管事件：急性冠脈綜合征等疾病通常需給予阿司匹林和氯吡格雷行抗血小板治療，但同時會增加消化道出血風(fēng)險，因此需服用PPI預(yù)防出血。PPI與氯吡格雷均通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19代謝，兩種藥物可產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而影響抗血小板的療效。不同的PPI對CYP2C19的競爭性抑制強(qiáng)度不同，其中奧美拉唑最強(qiáng)，泮托拉唑最弱[5]。Shah等[6]發(fā)現(xiàn)PPI與急性心肌梗死和心血管相關(guān)死亡的發(fā)生有關(guān)，H2RA對心血管事件的發(fā)生無影響，但該研究未對使用阿司匹林的因素進(jìn)行校正。Choi等[7]發(fā)現(xiàn)泮托拉唑不影響雙重抗血小板治療患者的血小板聚集能力。Charlot等[8]進(jìn)行了一項隊列研究，未發(fā)現(xiàn)PPI與氯吡格雷聯(lián)用較PPI單用進(jìn)一步增加心血管事件的證據(jù)。目前尚無足夠證據(jù)證實 PPI 與心血管事件相關(guān)，但建議與氯吡格雷聯(lián)用時，應(yīng)選用藥物相互作用較小的PPI。

4. 骨質(zhì)疏松癥和骨折：我國學(xué)者對美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)長期大劑量使用PPI與多個部位的骨折風(fēng)險增加相關(guān)[9]。Lauretani等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，PPI治療可使老年人骨小梁的骨密度(BMD)降低，但對皮質(zhì)BMD無影響。但Targownik等[11]未發(fā)現(xiàn)PPI與BMD間存在關(guān)聯(lián)。目前尚無足夠證據(jù)表明PPI與BMD降低相關(guān)，因此無需對常規(guī)使用PPI的患者進(jìn)行BMD監(jiān)測。但為了盡可能降低骨折風(fēng)險，F(xiàn)DA建議骨折高危人群使用PPI時應(yīng)盡量縮短治療時間并使用最低有效劑量，鼓勵患者適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

5. 癡呆：研究[12]發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中高劑量PPI可增加大腦中β-淀粉樣蛋白表達(dá)，提示 PPI可能與癡呆的發(fā)生相關(guān)。Gomm等[13]對73 679例年齡75歲以上的患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用PPI與癡呆的發(fā)生顯著相關(guān)。但該研究中研究對象抑郁、腦卒中和同時使用多種藥物的基線水平較高，盡管已校正這些變量，但仍可能存在其他基線差異。Taipale等[14]進(jìn)行的一項巢式病例對照研究顯示PPI與阿爾茨海默病無關(guān)。另一項隊列研究[15]亦得出相似結(jié)論。目前相關(guān)研究結(jié)果不一致，仍需進(jìn)一步探討。

6. 急慢性腎損傷：Ruffenach等[16]最早報道了由PPI引發(fā)急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis, AIN)的病例?；颊咴诮邮軍W美拉唑治療后出現(xiàn)AIN，停藥后癥狀消退，再次應(yīng)用PPI時AIN復(fù)發(fā)。Svanstr?m等[17]進(jìn)行了一項回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)PPI與急性腎損傷的風(fēng)險顯著相關(guān)。其他研究[18-19]亦得出了相似結(jié)論。AIN的發(fā)病通常較隱匿，當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、血尿等癥狀時應(yīng)警惕并及時停用PPI。近年研究指出PPI與慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)的發(fā)生相關(guān)，推測可能是AIN發(fā)生后未及時進(jìn)行診治，逐漸發(fā)展為CKD[20]。Lazarus等[21]進(jìn)行的前瞻性隊列研究納入10 482例腎小球濾過率大于60 mL-1·min-1·1.73 m2的患者，結(jié)果顯示在校正混雜因素后，PPI使CKD的發(fā)生風(fēng)險增加了50%。Xie等[22]進(jìn)行了一項前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)接受PPI治療的患者發(fā)生CKD的風(fēng)險顯著增加，在校正AIN因素后，關(guān)聯(lián)仍存在，提示PPI引起CKD可能存在其他發(fā)生機(jī)制。目前仍需更多研究證實PPI與CKD間的關(guān)系。

7. 營養(yǎng)物質(zhì)缺乏

①低鈣血癥：研究發(fā)現(xiàn)過度抑酸會影響鈣的吸收。Bahtiri等[23]的研究對250例患者進(jìn)行了12個月的PPI治療，治療結(jié)束后，PPI治療組的平均血鈣水平從(2.46±0.16) mmol/L下降至(2.37±0.18) mmol/L(P<0.001)，對照組的血鈣水平無明顯變化。Hansen等[24]的研究結(jié)論則與之相反。目前缺乏足夠證據(jù)證實短期使用PPI需常規(guī)監(jiān)測血鈣。

②低鎂血癥：研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用PPI與低鎂血癥有關(guān)。Cheungpasitporn等[25]進(jìn)行的一項meta分析顯示，PPI使低鎂血癥的風(fēng)險增加了1.63倍，若與某些藥物(如噻嗪類藥物、袢利尿劑等)聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步增加此種風(fēng)險。盡管多項研究發(fā)現(xiàn)PPI與低鎂血癥的發(fā)生有關(guān)，但僅在極少數(shù)患者中觀察到此現(xiàn)象，提示低鎂血癥可能是一種特異質(zhì)反應(yīng)。

③維生素B12缺乏癥：食物中的維生素B12與蛋白質(zhì)結(jié)合，在胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下被釋放，與內(nèi)因子結(jié)合后在回腸被吸收，因此胃酸分泌減少可能影響維生素B12的吸收。Lam等[26]的研究顯示，服用PPI兩年以上的患者缺乏維生素B12的風(fēng)險增加65%。Jung等[27]行meta分析亦發(fā)現(xiàn)，長期抑酸治療可增加維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險。因此，對于長期服用PPI的患者，建議定期監(jiān)測維生素B12水平。

8. 顯微鏡下結(jié)腸炎(microscopic colitis, MC)：MC是一組以慢性水樣腹瀉、結(jié)腸鏡下黏膜正常而組織學(xué)發(fā)生特異性改變?yōu)樘卣鞯呐R床病理綜合征，分為淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(lymphocytic colitis, LC)和膠原性結(jié)腸炎(collagenous colitis, CC)，其病因尚未明確。研究[28]發(fā)現(xiàn)PPI與CC發(fā)病相關(guān)，其機(jī)制可能為PPI作用于腸上皮細(xì)胞使其發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)并增加膠原蛋白的表達(dá)。Masclee等[29]進(jìn)行了一項嵌套病例對照研究，發(fā)現(xiàn)PPI可增加MC的發(fā)生風(fēng)險。Bonderup等[30]發(fā)現(xiàn)，正在接受PPI治療與CC和LC的發(fā)病顯著相關(guān)，所有PPI類藥物均與MC存在相關(guān)性，其中蘭索拉唑相關(guān)性最強(qiáng)，既往使用PPI與MC關(guān)聯(lián)較弱，提示PPI誘導(dǎo)的MC可能具有可逆性。

9. 胃腸道惡性腫瘤：PPI可促進(jìn)幽門螺桿菌的定植并導(dǎo)致高胃泌素血癥，進(jìn)而可能增加胃腸道惡性腫瘤的風(fēng)險。Garcia Rodriguez等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用PPI的患者食管癌風(fēng)險增加5倍，胃癌風(fēng)險增加4倍，但長期PPI治療可能只是罹患癌癥的預(yù)警標(biāo)志，并非危險因素。且對相關(guān)研究的meta分析并未發(fā)現(xiàn)PPI與萎縮性胃炎或其他胃癌前病變相關(guān)[32]。最近Cheung等[33]進(jìn)行了一項包含63 387例患者的回顧性隊列研究，中位隨訪期為7.6年，發(fā)現(xiàn)根除幽門螺桿菌后PPI治療與胃癌風(fēng)險增加有關(guān)，且此種風(fēng)險隨PPI治療時間延長而增加，但該研究未對混雜因素進(jìn)行校正且存在多種偏倚。Thorburn等[34]的研究發(fā)現(xiàn)高胃泌素與結(jié)直腸癌風(fēng)險增加有關(guān)。但目前尚無研究證實PPI與結(jié)直腸腺瘤性息肉等癌前病變或與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生有關(guān)。值得關(guān)注的是，在動物模型中，PPI可通過抑制T細(xì)胞來源的蛋白激酶抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長[35-36]。

10. PPI與腸道微生物：在人體胃腸道中，細(xì)菌主要存在于遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸中，腸道微生物能促進(jìn)新陳代謝，參與酶和維生素的合成，亦可維持腸上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，影響藥物代謝。PPI除了能抑制胃酸分泌改變微生物生態(tài)環(huán)境外，還能直接作用于胃內(nèi)細(xì)菌和真菌的質(zhì)子泵，長期應(yīng)用PPI可改變正常胃部菌群和致病細(xì)菌的數(shù)量。不論有無幽門螺桿菌感染，PPI治療均有利于鏈球菌的生長，這可能與接受PPI治療后消化不良癥狀持續(xù)存在有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)PPI能增加腸道感染和胃腸道腫瘤的風(fēng)險。

①SIBO：目前關(guān)于PPI與SIBO的相關(guān)性存在爭議。Franco等[37]采用十二指腸吸出物作為診斷標(biāo)本進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)PPI與SIBO的發(fā)生有關(guān)。然而，Ratuapli等[38]對1 191例經(jīng)葡萄糖氫呼氣試驗(GHBT)診斷為SIBO患者的回顧性分析未發(fā)現(xiàn)PPI與SIBO間存在關(guān)聯(lián)。Su等[39]進(jìn)行的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，采用十二指腸吸出物檢測的研究顯示PPI與SIBO 的發(fā)生相關(guān)，而采用GHBT檢測的研究則顯示兩者無關(guān)。綜上，PPI可能會增加SIBO的發(fā)生風(fēng)險，臨床工作中應(yīng)加以注意。

②CDI：研究[40]顯示長期接受PPI治療會導(dǎo)致腸道內(nèi)擬桿菌數(shù)量減少，厚壁菌數(shù)量增加，此與CDI的發(fā)生有關(guān)。Oshima等[41]行meta分析證實了PPI與CDI有關(guān)。因此，美國FDA建議在防治CDI等腸道感染性疾病時應(yīng)避免不必要的PPI治療。

③SBP：肝硬化患者腸道通透性改變，導(dǎo)致腸道屏障作用減弱、免疫力降低是SBP的發(fā)病機(jī)制。PPI可進(jìn)一步削弱腸道屏障功能，引起腸道菌群改變，從而可促進(jìn)SBP的發(fā)生[42]。Xu等[43]進(jìn)行了一項meta分析，發(fā)現(xiàn)PPI可增加肝硬化患者發(fā)生SBP的風(fēng)險。然而，Miozzo等[44]對582例肝硬化患者進(jìn)行了27～32個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)PPI治療組與對照組相比發(fā)生SBP的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Terg等[45]進(jìn)行的一項多中心前瞻性隊列研究亦未發(fā)現(xiàn)PPI與SBP相關(guān)，但該項研究納入的是3個月前接受PPI治療的患者，無法確定PPI治療與SBP發(fā)病的先后順序。目前尚未明確PPI的使用與SBP的發(fā)生有無關(guān)聯(lián)。

二、結(jié)語

PPI是臨床治療中最常用的藥物之一，雖然存在潛在不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低，因此正確使用PPI收益大于風(fēng)險。此外，目前對部分不良反應(yīng)仍存爭議，尚需進(jìn)一步研究。