糞鈣衛(wèi)蛋白在炎癥性腸病中的應(yīng)用價(jià)值

林麗琳 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系疾病研究室(350005)

腸道發(fā)生炎癥時(shí)，腸黏膜滲透性增加，中性粒細(xì)胞滲透、釋放鈣衛(wèi)蛋白，在糞便中可檢測到鈣衛(wèi)蛋白。故糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin, FC)與腸道炎癥相關(guān)。炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，本文就FC在IBD診斷和治療中的作用作一綜述。

一、FC的來源和檢測方法

鈣衛(wèi)蛋白的分子質(zhì)量為36.5 kDa(1 Da=0.992 1 u)，主要存在于中性粒細(xì)胞，也存在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞等，血清、體液或糞便中可檢測到[1]，常用的FC檢測方法包括ELISA、膠體金免疫層析法、自動(dòng)定量酶免疫熒光法、免疫比濁法[2]。

二、FC鑒別診斷價(jià)值

1. FC鑒別IBD與腸易激綜合征(IBS)：有研究[3]以50 μg/g 為FC臨界值，鑒別IBD與IBS的敏感性為76%，特異性為93%，陽性預(yù)測值為97%，陰性預(yù)測值為53%，AUC為0.786，準(zhǔn)確性為69%。Melchior等[4]發(fā)現(xiàn)，IBS患者FC水平低于活動(dòng)期CD患者，但高于緩解期CD患者，可能與感染后IBS的發(fā)生率達(dá)26.9%有關(guān)，亦可能與腸道低度炎癥有關(guān)。

針對(duì)IBD患者出現(xiàn)IBS樣癥狀是與腸道炎癥程度有關(guān)，還是兩種疾病并存狀態(tài)這一問題，目前仍有爭議。Hoekman等[5]發(fā)現(xiàn)，在FC<200 μg/g的IBD患者中，45%同時(shí)符合IBS羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)C臨界值分別為50 μg/g和100 μg/g時(shí)，IBS樣癥狀的患病率分別為47%和45%，IBS樣癥狀組與無IBS樣癥狀組FC水平無明顯差異(P=0.91)，推測IBS樣癥狀與IBD患者腸道炎癥程度無關(guān)，考慮為兩種疾病并存。提示當(dāng)IBD診斷明確，可通過FC動(dòng)態(tài)變化判斷IBS樣癥狀來源于腸道炎癥或并存IBS。

2. FC鑒別IBD與腸結(jié)核：腸結(jié)核與CD的臨床、結(jié)腸鏡、組織學(xué)、放射學(xué)等表現(xiàn)非常相似，鑒別存在一定難度[6]。腸結(jié)核患者肉芽腫組FC水平顯著高于非肉芽腫組(P<0.01)，F(xiàn)C與肉芽腫形成有關(guān)[7]。結(jié)核累及腸道者的FC明顯高于正常對(duì)照組和單獨(dú)肺結(jié)核組(P<0.001)，F(xiàn)C水平下降提示結(jié)核治療有效[8]。上述研究說明FC對(duì)腸結(jié)核的作用與IBD類似，但目前尚缺乏探討FC鑒別腸結(jié)核與IBD的研究。

3. FC鑒別IBD與腸道感染：有研究[9]以15 μg/g為臨界值，發(fā)現(xiàn)FC診斷急性細(xì)菌性腹瀉的敏感性為83%，特異性為87%，診斷價(jià)值優(yōu)于糞乳鐵蛋白、糞隱血試驗(yàn)。也有研究[10]指出，病毒、細(xì)菌性胃腸炎患者的FC相比差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，病毒性胃腸炎FC水平與健康對(duì)照組無明顯差異，說明FC有望作為鑒別病毒性腸道感染與IBD的生物標(biāo)志物。Daniluk等[11]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合FC、ESR、CRP、血清白蛋白診斷CD與腸道感染、食物蛋白相關(guān)腸炎患兒的AUC為0.917(P=0.038)，但對(duì)UC患兒的診斷準(zhǔn)確性較低。

4. FC鑒別IBD與腸淋巴瘤：IBD與原發(fā)性腸淋巴瘤的早期臨床表現(xiàn)相似，鑒別存在難度。目前國內(nèi)外尚無探討FC鑒別兩者的研究。僅有研究[12]發(fā)現(xiàn)鈣衛(wèi)蛋白通過細(xì)胞毒性反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)變化、降低細(xì)胞DNA含量以及鈣、鋅、鎂離子作用來促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞凋亡。

三、FC在IBD診斷中的作用

1. FC與內(nèi)鏡評(píng)分、組織學(xué)的相關(guān)性：有研究[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)臨界值為140 μg/g，F(xiàn)C與CD、UC內(nèi)鏡評(píng)分明顯相關(guān)(P<0.01)，診斷IBD內(nèi)鏡下活動(dòng)性的敏感性為86%，特異性為72%，陽性預(yù)測值為64%，陰性預(yù)測值為90%，AUC為0.87。Mooiweer等[14]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C臨界值為539 μg/g，對(duì)中重度IBD腸道炎癥診斷的敏感性為84%，特異性為89%，陽性預(yù)測值為55%，陰性預(yù)測值為97%，AUC為0.89。但需注意FC的時(shí)效性，F(xiàn)C與內(nèi)鏡檢查間隔時(shí)間低于36 d，F(xiàn)C與UCEIS明顯相關(guān)(r=0.810，P=0.008)，而間隔>36 d時(shí)，兩者之間無相關(guān)性(r=0.388，P=0.342)[15]。Pous-Serrano等[16]以170 μg/g 為FC的臨界值，對(duì)CD患者中重度組織學(xué)炎癥改變的預(yù)測敏感性為81%，特異性為85%，AUC為0.85。由此可見，F(xiàn)C與活動(dòng)期IBD的內(nèi)鏡評(píng)分和組織學(xué)改變相關(guān)。

2. FC與影像學(xué)的相關(guān)性：Arai等[17]發(fā)現(xiàn)，CTE可有效評(píng)估小腸CD疾病活動(dòng)性，與SES-CD評(píng)分明顯相關(guān)(P<0.000 1)；FC與CTE評(píng)分相關(guān)(P=0.001 1)。聯(lián)合CTE和結(jié)腸鏡評(píng)分可更全面地判斷CD疾病負(fù)擔(dān)，兩者聯(lián)合與FC明顯相關(guān)(P<0.05)[18]。

MRE聯(lián)合結(jié)腸鏡可完整評(píng)價(jià)CD小腸并排除并發(fā)癥。MRE評(píng)估活動(dòng)期中重度UC炎癥活動(dòng)性優(yōu)于病變輕微、炎癥緩解期，且與內(nèi)鏡評(píng)分的相關(guān)性更強(qiáng)[19]。Cerrillo等[20]發(fā)現(xiàn)，MRE量化指標(biāo)磁共振指數(shù)與FC相關(guān)(P<0.001)，F(xiàn)C臨界值為166.5 μg/g時(shí)，預(yù)測炎癥的敏感性為90.48%，特異性為74.29%，陽性預(yù)測值為89.41%，陰性預(yù)測值為76.47%，AUC為0.914。故建議IBD患者有消化道癥狀且FC≥170 μg/g，行MRE檢查可臨床獲益；若FC<170 μg/g則不推薦行MRE檢查。由此可見，F(xiàn)C可指導(dǎo)選擇合適的患者行MRE，提高其診斷價(jià)值。

四、FC與IBD的治療

1. FC指導(dǎo)治療方案：臨床活動(dòng)指數(shù)的主觀性較強(qiáng)，癥狀可與IBS重疊，與腸道炎癥的相關(guān)性弱，并不能客觀反映IBD患者的腸道炎癥[13,19,21]。FC臨界值為100 μg/g時(shí)，預(yù)測IBD患者一年內(nèi)需接受升級(jí)治療的OR為8.8(P=0.001)。內(nèi)鏡評(píng)分提示緩解但FC陽性者，約29%需升級(jí)治療；內(nèi)鏡緩解且FC陰性者無需升級(jí)治療，提示黏膜處于深度緩解，可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[22]。Burri等[23]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C臨界值為50 μg/g時(shí)，預(yù)測UC患者需升級(jí)治療的OR為3.22(P<0.001)，AUC為0.849；每2個(gè)月需復(fù)查FC，動(dòng)態(tài)升高者需接受強(qiáng)化治療。Xie等[24]的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)C基線水平≥1 122.5 μg/g時(shí)，預(yù)測急性重度UC患者激素?zé)o應(yīng)答的敏感性為74.68%，特異性為61.11%，AUC為0.76；多變量分析顯示UCEIS和FC是激素?zé)o應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.08，P<0.001；OR=2.56，P=0.022)，且FC與UCEIS相關(guān)(r=0.701，P<0.001)。說明FC可評(píng)估激素?zé)o應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)急性重度UC患者的診療具有較高的價(jià)值。

2. FC對(duì)IBD療效評(píng)估：Sandborn等[25]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)給予中重度UC患者接受tofacitinib治療8周，以150 μg/g為FC臨界值，預(yù)測臨床緩解、內(nèi)鏡緩解、黏膜愈合的AUC分別為0.80、0.81、0.78，敏感性分別為68%、79%、85%，特異性分別為79%、75%、54%。臨床應(yīng)答、內(nèi)鏡緩解、黏膜愈合者的FC水平均顯著低于相應(yīng)無應(yīng)答者(P<0.001)。Ward等[26]的研究中，F(xiàn)C臨界值為59 μg/g時(shí)，F(xiàn)C陰性的CD患者的英夫利西單抗?jié)舛蕊@著高于FC陽性者(P<0.000 1)，說明FC水平與英夫利西單抗?jié)舛扔嘘P(guān)。

黏膜愈合為IBD重要的治療終點(diǎn)。Lin等[15]的研究將UC患者黏膜愈合定義為UCEIS<3分，當(dāng)FC臨界值為191 μg/g，預(yù)測黏膜愈合的AUC為0.87。Lee等[27]將UC黏膜愈合定義為UCEIS=0分、MES=0分，以187 μg/g為臨界值時(shí)，F(xiàn)C預(yù)測黏膜愈合的敏感性為85.7%，特異性為89.1%，AUC為0.883，且FC與MES、UCEIS明顯相關(guān)(P<0.001)。Ma等[28]將CD、UC患者黏膜愈合分別定義為SES-CD=0分和UCEIS=3分，以250 μg/g為臨界值，F(xiàn)C預(yù)測黏膜愈合的AUC分別為0.85、0.68。Patel等[29]的研究將黏膜愈合定義為MES=0分，組織學(xué)緩解定義為Nancy評(píng)分≤1分，深度緩解定義為臨床緩解+黏膜愈合，更深度緩解定義為深度緩解+組織學(xué)緩解。以60 μg/g為臨界值，F(xiàn)C預(yù)測深度緩解和更深度緩解的AUC分別為0.92和0.91。

3. FC對(duì)IBD復(fù)發(fā)的預(yù)測作用：Scaioli等[30]的研究中，UC臨床復(fù)發(fā)定義為SCCAI評(píng)分>3分，F(xiàn)C>193 μg/g為UC復(fù)發(fā)因素(HR=5.9，P<0.001)，預(yù)測復(fù)發(fā)的敏感性為65%，特異性為98%，陽性預(yù)測值為92%，陰性預(yù)測值為88%，AUC為0.87，準(zhǔn)確性為89%。García-Sánchez等[31]將CDAI評(píng)分≥150分、改良Truelove Witts評(píng)分≥11分分別定義為CD和UC復(fù)發(fā)，分別以120 μg/g、140 μg/g、200 μg/g為臨界值時(shí)，F(xiàn)C預(yù)測復(fù)發(fā)的敏感性為75%～81%，特異性為63%～68%，AUC為0.70～0.75。IBD緩解期仍可能存在亞臨床腸道炎癥，Mao等[32]對(duì)FC預(yù)測緩解期IBD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的能力行meta分析，臨界值為130～340 μg/g，F(xiàn)C預(yù)測IBD復(fù)發(fā)的AUC為0.83，敏感性為78%，特異性為73%，陽性似然比為2.81，陰性似然比為0.31，診斷比值比為10.31；FC陽性IBD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為FC陰性者的3倍。說明FC可預(yù)測IBD復(fù)發(fā)。接受英夫利西單抗維持治療的UC患者，復(fù)發(fā) 3個(gè)月前FC即明顯升高，1個(gè)月內(nèi)連續(xù)兩次FC>300 μg/g預(yù)測UC復(fù)發(fā)的敏感性為61.5%，特異性達(dá)100%[33]。Molander等[34]對(duì)52例臨床、內(nèi)鏡緩解且FC<100 μg/g的IBD患者停用TNF-α單抗并進(jìn)行隨訪觀察，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組FC動(dòng)態(tài)升高，復(fù)發(fā)前平均94 d FC即開始升高。平均4周檢測FC可監(jiān)測TNF-α單抗維持治療和停藥后復(fù)發(fā)情況，持續(xù)低水平提示病情較穩(wěn)定、臨床或內(nèi)鏡緩解。

IBD術(shù)后復(fù)發(fā)有進(jìn)展快且隱匿的特點(diǎn)，內(nèi)鏡復(fù)發(fā)通常先于癥狀復(fù)發(fā)[22]。術(shù)后1年、3年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率分別達(dá)70%和85%，臨床癥狀復(fù)發(fā)率分別為20%和34%[35]。以60 μg/g、100 μg/g 為FC臨界值，預(yù)測CD內(nèi)鏡復(fù)發(fā)的敏感性分別為88%、95%，特異性分別為58%、54%，AUC分別為0.74、0.86[36-37]，可減少約30%不必要的結(jié)腸鏡檢查。Boschetti等[37]的研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C水平隨Rutgeerts分級(jí)增加而升高(P<0.000 1)。因此，對(duì)停藥后、維持治療、手術(shù)治療的IBD患者可動(dòng)態(tài)監(jiān)測FC水平，有利于發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)傾向。

五、存在的問題

雖然FC在IBD中的研究非常多見，仍存在諸多問題：①許多研究的樣本量相對(duì)較小，臨床意義有限[25]。②許多研究主要針對(duì)FC基線水平，長期隨訪研究少見。③針對(duì)IBD患者臨床療效、愈合評(píng)估等的評(píng)分細(xì)則繁多[32]，增加了制定統(tǒng)一FC參考值的難度和研究異質(zhì)性。

總之，F(xiàn)C對(duì)IBD的診斷、治療具有一定的輔助作用，優(yōu)于傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物，動(dòng)態(tài)監(jiān)測FC可反映病情變化，減少結(jié)腸鏡、影像學(xué)檢查，減輕腸道損傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。FC的無創(chuàng)性、穩(wěn)定性、相對(duì)腸道特異性的優(yōu)勢更有利于IBD的管理。