替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療對(duì)中晚期胃癌患者血清胃泌素、survivin抗體表達(dá)的影響

呂秀娟 陳新 王艷

[摘要] 目的 探討替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌的臨床效果及對(duì)患者血清胃泌素（GAS）、survivin抗體表達(dá)的影響。 方法 將2015年1月～2017年6月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院收治的100例中晚期胃癌患者，依照隨機(jī)信封法分為觀察組及對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，觀察組采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療。兩組均冶療4個(gè)周期。治療結(jié)束后對(duì)短期臨床療效進(jìn)行評(píng)估，對(duì)患者治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。治療前后檢測(cè)患者血中GAS及survivin抗體水平。 結(jié)果 觀察組短期治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），治療后觀察組患者生活質(zhì)量總改善率顯著高于對(duì)照組（P < 0.01）。治療后兩組患者GAS及survivin抗體均較治療前降低（P < 0.05），治療后觀察組患者血清GAS及survivin抗體水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.01）。治療后觀察組腹瀉、惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P < 0.01）。 結(jié)論 采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌可有效提高臨床療效并降低患者血清GAS及survivin抗體水平，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 替吉奧；奧沙利鉑；中晚期胃癌；胃泌素；survivin抗體

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（b）-0097-04

Effect of Tegafur， Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules combined with Oxaliplatin on the expression of gastrin and survivin antibodies in serum of patients with advanced gastric cancer

LYU Xiujuan CHEN Xin WANG Yan

Department of Geriatric Oncology， the 4th People′s Hospital of Shenyang City， Liaoning Province， Shenyang 110031， China

[Abstracts] Objective To investigate the clinical efficacy of Tegafur， Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules combined with Oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the expression of gastrin （GAS） and survivin antibodies in serum. Methods A total of 100 patients with advanced gastric cancer treated in the 4th People′s Hospital of Shenyang City from January 2015 to June 2017 were divided into observation group and control group by random envelope method， with 50 cases in each group. The control group was treated with Capecitabine combined with Oxaliplatin， and the observation group was treated with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules combined with Oxaliplatin. Both groups were treated for 4 cycles. After treatment， the short-term clinical efficacy was assessed， and adverse reactions and quality of life were evaluated. Blood GAS and survivin antibody levels were detected before and after treatment. Results The short-term total effective rate of treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group（P < 0.05）. The total improvement rate of the quality of life in the observation group after treatment was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. GAS and survivin of patients in the two groups significantly decreased after treatment （P < 0.05）. The GAS and survivin antibodies in the blood of the patients were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）， and the incidence of nausea， vomiting and diarrhea in the observation group was significantly lower than that of the control group （P < 0.05）. Conclusion The combination of Tegafur， Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules and Oxaliplatin can effectively improve the clinical efficacy and reduce the levels of serum GAS and survivin antibody in patients with advanced gastric cancer. It is of high clinical value.

[Key words] Tegafur； Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules； Oxaliplatin； Advanced gastric cancer； Gastrin； Survivin antibody

胃癌是現(xiàn)階段臨床中較為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，其臨床發(fā)病率居高不下，僅次于肺癌和肝癌，居于所有惡性腫瘤第三位[1]。目前臨床中在對(duì)中晚期胃癌患者進(jìn)行治療時(shí)多采用化療方案進(jìn)行干預(yù)，但不同化療藥物間藥效存在較大差異。臨床中奧沙利鉑是應(yīng)用廣泛的鉑類抗腫瘤藥物，可有效抑制DNA合成起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[2]。替吉奧是口服氟尿嘧啶衍生物藥物，可與其他化療藥物協(xié)同起效，提高殺傷腫瘤作用[3]。胃泌素（GAS）是胃竇及十二指腸G細(xì)胞合成并釋放肽類激素，其可有效促進(jìn)胃酸分泌而起到保護(hù)胃黏膜作用[4]。胃腸道腫瘤細(xì)胞和胃黏膜細(xì)胞的凋亡及增殖均與GAS異常表達(dá)密切相關(guān)[5]。survivin是凋亡抑制蛋白，可被機(jī)體免疫細(xì)胞識(shí)別并產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的針對(duì)性抗體。有學(xué)者指出，在胃癌患者血清中多可見(jiàn)survivin抗體表達(dá)量顯著增高，且其表達(dá)水平與胃癌的轉(zhuǎn)移、發(fā)生、分化、侵襲及病理分期密切相關(guān)，常作為評(píng)估胃癌病情及預(yù)后質(zhì)量指標(biāo)[6]。筆者對(duì)沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的中晚期胃癌患者進(jìn)行分析，探討替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌的臨床效果及對(duì)患者血清GAS、survivin抗體表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取我院2015年1月～2017年6月收治的100例中晚期胃癌患者，依照隨機(jī)信封法分為觀察組及對(duì)照組，每組各50例。觀察組男29例，女21例；年齡35～78歲，平均（58.94±4.29）歲；病理類型：印戒細(xì)胞癌4例，黏液腺癌6例；分化程度：中分化腺癌18例，低分化腺癌22例；TNM分期：Ⅳ期21例，Ⅲ期29例。對(duì)照組男31例，女19例；年齡36～81歲，平均（59.13±4.34）歲；病理類型：印戒細(xì)胞癌5例，黏液腺癌5例；分化程度：中分化腺癌17例，低分化腺癌23例；TNM分期：Ⅳ期23例，Ⅲ期27例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)檢查結(jié)果符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第5版）》[7]；②患者預(yù)計(jì)生存期>12個(gè)月；③Karnofsky評(píng)分（KPS）[8]≥60分；④對(duì)奧沙利鉑及替吉奧藥物耐受良好；⑤距前次化療間隔4周以上；⑥對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、肝、腎功能異常；②存在內(nèi)分泌、免疫及精神系統(tǒng)疾??；③合并其他惡性腫瘤；④腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)；⑤替吉奧或奧沙利鉑使用禁忌證；⑥主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究。

1.3 方法

對(duì)照組采卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，觀察組采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療。對(duì)照組患者前2周口服卡培他濱（恒瑞醫(yī)藥，批號(hào)：20141208），每日早晚各1次，每日給藥2.5 g/m2。第1天于2 h內(nèi)滴注130 mg/m2奧沙利鉑（恒瑞醫(yī)藥，批號(hào)：20141127）。觀察組采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療，患者前2周口服40 mg/m2替吉奧（齊魯制藥，批號(hào)：20141221），每日早晚各1次，奧沙利鉑服法同對(duì)照組。兩組患者均以3周作為1個(gè)治療周期，第3周停藥，21 d后進(jìn)行下一個(gè)周期的治療，連續(xù)治療4個(gè)周期。在治療過(guò)程中依照患者實(shí)際情況對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)

本研究中采用RECIST Veraion 1.1、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors標(biāo)準(zhǔn)[9]對(duì)患者治療的短期臨床療效進(jìn)行評(píng)估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。CR：治療后病灶完全消失，且4周內(nèi)并未出現(xiàn)新發(fā)病灶；PR：治療完成后病灶較之前減少≥50%，隨訪4周未出現(xiàn)新發(fā)病灶或病灶擴(kuò)大；SD：治療后影像學(xué)減少程度<50%或增大面積<25%；PD：治療后病灶增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%。依照WHO制訂的化療相關(guān)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)患者治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，將實(shí)際表現(xiàn)分為0～Ⅳ級(jí)，患者不良反應(yīng)越嚴(yán)重級(jí)別越高。比較治療前及結(jié)束后體力狀態(tài)評(píng)分（KPS）差異，對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括改善、穩(wěn)定、下降。改善：KPS增加≥10%；穩(wěn)定：KPS減少或增加<10%；下降：KPS降低≥10%?？偢纳坡?（改善+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，參照試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清中GAS及survivin抗體水平，所用試劑盒均購(gòu)買自CST公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者短期療效比較

觀察組短期治療總有效率高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量比較

治療后觀察組患者生活質(zhì)量總改善率高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者血清GAS、survivin抗體表達(dá)水平比較

治療前，兩組血清GAS、survivin抗體水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者血清GAS、survivin抗體均明顯降低（P < 0.05），且觀察組患者血中GAS、survivin抗體水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過(guò)程中兩組白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)毒性及肝損傷并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），觀察組惡心嘔吐及腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P < 0.01）。見(jiàn)表4。

3 討論

胃癌是臨床中較為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，對(duì)患者的身心健康造成嚴(yán)重威脅，且部分患者可能因此導(dǎo)致死亡。有研究[11]結(jié)果顯示，胃癌患者的生存率較低，5年生存率低于20%，死亡率居高不下，每年約有73.8萬(wàn)人死于胃癌。有研究[12]指出，隨著人們生活水平提高及診療技術(shù)的飛速發(fā)展，胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療率呈明顯的上升趨勢(shì)，化療是現(xiàn)階段治療胃癌的主要方法，其適用于機(jī)體條件差、無(wú)法手術(shù)、并發(fā)癥多的患者。有研究[13]結(jié)果顯示，氟尿嘧啶在治療胃癌時(shí)具有較好的治療效果，但其半衰期較短僅為10～30 min，藥效持續(xù)時(shí)間較短，且毒副作用較大，并不適用于治療中晚期胃癌。因而臨床中尋找高效低毒的治療方案已成為現(xiàn)階段臨床研究熱點(diǎn)。

替吉奧及鉑類藥物是應(yīng)用較廣的化療藥物，可直接作用于DNA。當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞后與DNA結(jié)合并形成穩(wěn)定復(fù)合物，阻滯DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄。采用鉑類藥物治療可導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥，以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[14]。此外，有研究[15]指出，長(zhǎng)期單純使用鉑類藥物治療可能增強(qiáng)DNA修復(fù)能力及藥物解毒能力，并減少藥物積聚，導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)耐藥。替吉奧已逐漸成為治療胃癌一線藥物，是由吉美嘧啶、替加氟及奧替拉西鉀組成的口服制劑，其抗腫瘤活性與氟尿嘧啶相似。有研究[16]結(jié)果顯示，相較于氟尿嘧啶口服替吉奧后可有效提高患者體內(nèi)血藥濃度，有效提高化療治療效果。本研究結(jié)果顯示，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療胃癌患者可提高療效及生活質(zhì)量，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。提示采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療可有效提高治療臨床療效，改善患者預(yù)后。

GAS是由十二指腸和胃竇G細(xì)胞合成并分泌的激素，刺激上皮細(xì)胞增殖及胃酸分泌。有研究結(jié)果顯示，GAS是體內(nèi)重要的促進(jìn)細(xì)胞分裂劑，常與胃黏膜細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)[17]。survivin是可被T細(xì)胞識(shí)別的重要的凋亡抑制蛋白，并分泌抗survivin抗體。胃癌的發(fā)生發(fā)展及胃癌的組織分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期均與survivin密切相關(guān)。有學(xué)者指出相較于健康人，肝癌患者血中survivin抗體水平顯著升高，且肝癌分化程度、臨床病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與survivin密切相關(guān)[18-20]。本研究結(jié)果顯示，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療后，觀察組患者血清GAS及suivivin抗體水平均顯著低于對(duì)照組。分析認(rèn)為，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療后可有效調(diào)控胃癌腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、胃癌組織分化，此外，采用該方案治療可抑制腫瘤生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，增強(qiáng)藥敏，改善患者GAS合成及釋放。

綜上，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌可有效提高臨床療效并降低患者血清GAS及survivin抗體水平，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究臨床樣本數(shù)較少，并未對(duì)于患者病灶組織中標(biāo)志物水平進(jìn)行深入分析，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本數(shù)進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-09-19 本文編輯：金 虹）