慢性應(yīng)激所致焦慮/抑郁狀態(tài)對(duì)哮喘小鼠氣道炎性反應(yīng)的影響

王麗嬌，李國平，戴 曦，史雅旭，伍 娟，楊小瓊△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，四川瀘州 646000；2.四川省眉山市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 620010;3.四川省成都市第三人民醫(yī)院/西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 610000；4.澳門科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/澳門藥物與健康應(yīng)用研究院 999078；5.四川省第二中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，成都 610000)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有2.35億哮喘患者，每年約有18萬人因哮喘死亡。其逐漸升高的發(fā)病率以及嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和肺功能的疾病狀態(tài)帶來了極大的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。城市社區(qū)的哮喘負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重，特別是存在有典型環(huán)境暴露、缺乏醫(yī)療資源的低收入國家[1]。哮喘除了典型的氣流受限癥狀外，常合并肥胖、胃食管反流性疾病、焦慮癥和抑郁癥、過敏性疾病等。根據(jù)研究報(bào)道，焦慮癥和抑郁癥在哮喘患者中已較為普遍。

既往研究認(rèn)為精神應(yīng)激與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、加速生物老化和過早死亡都有一定關(guān)系[2]。焦慮和抑郁與難治性哮喘、藥物依賴以及哮喘相關(guān)生活質(zhì)量惡化關(guān)系密切[3]，在很大程度上增加了哮喘患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)和急診就醫(yī)的頻率。目前國內(nèi)外針對(duì)哮喘合并焦慮/抑郁的相關(guān)研究認(rèn)為可以從認(rèn)知行為、心理教育和生物反饋等方向進(jìn)行心理干預(yù)治療，但研究結(jié)果具有較大爭議。因此，本研究通過建立經(jīng)典小鼠哮喘模型探討慢性應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮/抑郁狀態(tài)對(duì)哮喘的影響，同時(shí)，選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑帕羅西汀(Paroxetine)在本實(shí)驗(yàn)中被用于治療慢性應(yīng)激所致的焦慮/抑郁狀態(tài)，以評(píng)估抗焦慮/抑郁治療對(duì)合并焦慮/抑郁狀態(tài)的哮喘小鼠的治療效果。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 8～10周齡SPF級(jí)健康雌性C57BL小鼠購自重慶騰鑫生物有限公司，實(shí)驗(yàn)前用糖水偏好測(cè)試篩選出30只符合實(shí)驗(yàn)要求的小鼠(具體方法見糖水偏好測(cè)試)。將30只小鼠分為6組(n=5)并飼養(yǎng)于本校實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心SPF級(jí)動(dòng)物房，每組飼養(yǎng)環(huán)境均一致，即光照節(jié)律12 h∶12 h(光照時(shí)間7：00～19:00)，室溫維持(23±3)℃、相對(duì)濕度50%～60%。所有小鼠均在安靜狀態(tài)下飼養(yǎng)，可自由進(jìn)食及飲水。

1.2儀器與試劑 Buxco小動(dòng)物全身體積描記檢測(cè)系統(tǒng)(Buxco，美國)；DM4000 Leica 光學(xué)顯微鏡(Leica，德國)；Allegra X-22R 低溫離心機(jī)(Beckman Coulter，美國)；電子天平(良平電子天平FA1004，上海)；海爾4 ℃冰箱等。雞卵清蛋白(Ovalbumin,北京Solarbio科技有限公司，A8040)；氫氧化鋁[Al2(OH)3,成都科龍化工試劑廠]；乙酰-β-甲基氯化膽堿(美國Sigma公司)；蔗糖(天津致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司)；蘇木素-伊紅染液(HE，北京化學(xué)試劑公司)；1×PBS；4%多聚甲醛。

1.3方法

1.3.1實(shí)驗(yàn)分組 將小鼠分為對(duì)照組(CTRL組)、哮喘組(OVA組)、應(yīng)激組(CTRL/R組)、哮喘應(yīng)激組(OVA/R組)、帕羅西汀組(CTRL/R+P組)、哮喘+帕羅西汀組(OVA/R+P組)。

1.3.2哮喘模型制備 OVA、OVA/R、OVA/R+P組小鼠在第0、7、14天分別腹腔內(nèi)注射0.2 mL致敏液[100 μg/mL OVA與10 mg/mL Al2(OH)3的混懸液]，CTRL組和CTRL/R組予以等體積1×PBS腹腔注射。第21～27天，CTRL/R、OVA/R、CTRL/R+P組和OVA/R+P組小鼠同時(shí)每天給予持續(xù)束縛應(yīng)激，并且在束縛應(yīng)激后以1%的戊巴比妥按50 mg/kg下肢肌肉注射麻醉OVA、OVA/R組和OVA/R+P組小鼠，分別將50 μL激發(fā)液(2 mg/mL OVA-PBS溶液)以微泵注射器經(jīng)鼻緩慢滴入，其余組給予等量1×PBS處理(圖1)。

1.3.3慢性束縛應(yīng)激模型 將小鼠置于實(shí)驗(yàn)環(huán)境適應(yīng)48 h，維持12 h光照和12 h黑暗的晝夜節(jié)律，小鼠可自由飲水、進(jìn)食。在第21天稱量小鼠束縛前體質(zhì)量。第21～27天，CTRL/R+P、OVA/R+P組小鼠在束縛前30 min按照10 mg/kg體質(zhì)量予以帕羅西汀溶液(1 mg/mL)腹腔注射，然后將 CTRL/R、CTRL/R+P、OVA/R、OVA/R+P組小鼠置于50 mL錐形離心管中限制其身體自由移動(dòng)，離心管管壁開密集通風(fēng)口保持良好通氣，離心管置于鏤空的飼養(yǎng)架上，試驗(yàn)中遠(yuǎn)離食物及水，避免各種噪音，以控制實(shí)驗(yàn)干預(yù)因素以外的應(yīng)激因素，每天8:00～15:00束縛2 h。對(duì)照組同時(shí)禁食、禁水。束縛2 h后將各組小鼠放回籠中自由進(jìn)食、飲水。

圖1 動(dòng)物模型制備操作流程

1.3.4糖水偏好測(cè)試 糖水偏好測(cè)試分為適應(yīng)期和測(cè)試期。適應(yīng)期內(nèi)，將小鼠分別放在獨(dú)立的籠子中，同時(shí)給小鼠1瓶純水和1瓶2%的蔗糖水，為避免位置偏好，每隔24 h交換兩瓶水的位置，連續(xù)適應(yīng)3 d。適應(yīng)期結(jié)束后所得的糖水偏好指數(shù)用于篩選小鼠，以確保每只小鼠對(duì)糖水的偏好基本正常，低于65%的小鼠不納入實(shí)驗(yàn)。造模第26天小鼠自由進(jìn)食飲水后移除所有籠子的水，禁水17 h后(需束縛的小鼠在第26天禁水15 h后開始束縛2 h，束縛后放回籠子)再同時(shí)給予小鼠1瓶2%蔗糖水，1 瓶純水，測(cè)試24 h，每隔12小時(shí)將兩瓶水的位置互換。結(jié)束后計(jì)算糖水偏好指數(shù)，并稱量束縛后體質(zhì)量。糖水偏好指數(shù)=糖水消耗(g)/總液體消耗(糖水+純水)×100%。

1.3.5氣道反應(yīng)檢測(cè) 用1×PBS將乙酰-β-甲基氯化膽堿配制成濃度梯度為6.25、12.5、25、50 mg/mL的溶液，分別對(duì)小鼠進(jìn)行氣道霧化，霧化同時(shí)用Buxco小動(dòng)物體積描記測(cè)試系統(tǒng)測(cè)試并記錄每只小鼠從霧化到反應(yīng)結(jié)束期間的Penh值。每組小鼠測(cè)試開始時(shí)均適應(yīng)5 min，每種濃度分別霧化1 min，反應(yīng)2 min，恢復(fù)1 min。

Penh氣道縮窄指數(shù)=呼氣峰壓力(PEP)/吸氣峰壓力(PIP)×呼氣間歇(Pause),其中Pause=(呼氣相時(shí)間-呼氣相松弛時(shí)間)/呼氣相松弛時(shí)間。Te表示呼氣相時(shí)間；Tr表示呼氣相松弛時(shí)間。

1.3.6標(biāo)本收集 (1) 腎上腺濕重與體質(zhì)量測(cè)量：第28天處死實(shí)驗(yàn)小鼠，測(cè)量小鼠體質(zhì)量后手術(shù)分離雙側(cè)腎上腺并稱量濕重，計(jì)算得出腎上腺/體質(zhì)量(mg/g)。(2) 肺泡灌洗及細(xì)胞分類計(jì)數(shù)：暴露氣管，結(jié)扎氣管近端，將1 mL在4 ℃冰箱中提前預(yù)冷的生理鹽水緩慢注入氣管并反復(fù)抽吸3次，收集總的肺泡灌洗液，1 500 r/min 4 ℃低溫離心10 min，將離心后的細(xì)胞沉淀用1 mL PBS重懸，取10 μL用于細(xì)胞計(jì)數(shù)。剩余的細(xì)胞懸液再次離心，留50 μL上清液重懸細(xì)胞，制作細(xì)胞涂片。HE染色后用顯微鏡計(jì)數(shù)200個(gè)白細(xì)胞并進(jìn)行分類。(3)肺組織HE和PAS染色：將未行肺泡灌洗的小鼠左肺用4%多聚甲醛固定后送病理科行HE及PAS染色，鏡下觀察并行肺組織炎癥評(píng)分和中型氣道PAS陽性細(xì)胞豐度評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1慢性應(yīng)激導(dǎo)致小鼠體質(zhì)量降低，糖水的攝取減少和腎上腺/體質(zhì)量比值顯著升高 應(yīng)用了慢性束縛應(yīng)激成功構(gòu)建了焦慮/抑郁小鼠模型，小鼠在應(yīng)激后出現(xiàn)對(duì)糖水的興趣缺失，體質(zhì)量不增反降等表現(xiàn)，且抑郁狀態(tài)小鼠糖水偏好指數(shù)明顯下降。在給予帕羅西汀治療后，小鼠的體質(zhì)量下降以及糖水偏好變化有所改善，腎上腺/體質(zhì)量比值下降。同時(shí)，結(jié)果顯示OVA/R組小鼠實(shí)驗(yàn)前后體質(zhì)量變化和糖水偏好指數(shù)變化較OVA組小鼠和CTRL/R組小鼠更為明顯，并且腎上腺/體質(zhì)量比值最高，驗(yàn)證了動(dòng)物模型的成功構(gòu)建(圖2、圖3A)。

2.2焦慮/抑郁狀態(tài)導(dǎo)致哮喘模型小鼠氣道高反應(yīng)加重 本實(shí)驗(yàn)采用小動(dòng)物體積描記儀完成小鼠支氣管激發(fā)試驗(yàn)，動(dòng)態(tài)觀察并記錄小鼠吸入支氣管激發(fā)劑乙酰膽堿后的氣道反應(yīng)性。OVA/R組小鼠較OVA組小鼠在吸入乙酰膽堿后氣道高反應(yīng)更為嚴(yán)重，但給予了帕羅西汀的OVA/R+P組小鼠氣道高反應(yīng)較OVA/R組小鼠有所緩解(圖3B)。

A:小鼠束縛前后體質(zhì)量,*:P<0.05,#:P>0.05;B:小鼠束縛前后糖水偏好指數(shù),*:P<0.05,#:P>0.05

圖2 應(yīng)激對(duì)小鼠體質(zhì)量和糖水偏好指數(shù)的影響

2.3焦慮/抑郁狀態(tài)導(dǎo)致哮喘模型小鼠氣道炎癥加重和炎癥細(xì)胞浸潤增加 本研究通過對(duì)小鼠肺組織病理切片作HE染色后可見OVA組小鼠肺組織氣道、氣道旁、血管旁及肺泡內(nèi)有大量炎癥細(xì)胞滲出，部分區(qū)域肺泡間隔明顯增寬，而OVA/R組小鼠上述表現(xiàn)更為明顯。按炎癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(表1)評(píng)分可知，OVA/R組小鼠肺組織炎癥較OVA組嚴(yán)重(圖4)。

通過肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)和炎癥細(xì)胞分類分析發(fā)現(xiàn)，OVA/R組小鼠肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞顯著增多，以嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增加較為明顯(圖5)。值得注意的是，使用了抗抑郁藥的OVA/R+P組小鼠與OVA/R組小鼠比較，其氣道炎癥評(píng)分以及肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低。

A:小鼠腎上腺/體質(zhì)量比,*:P<0.05,#:P>0.05;B:小鼠氣道反應(yīng)Penh值

圖3 小鼠腎上腺/體質(zhì)量質(zhì)量比與氣道反應(yīng)Penh值

A:肺組織切片HE染色;B:氣道及氣道旁炎癥評(píng)分，*:P<0.05;C:肺泡炎癥評(píng)分,*：P<0.05

圖4 肺組織HE染色及炎癥評(píng)分

A:肺泡灌洗液細(xì)胞涂片HE染色;B:BALF炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù);C:BALF炎癥細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，*：P<0.05;D:BALF中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，*：P<0.05

圖5 BALF細(xì)胞分類計(jì)數(shù)

A:氣道杯狀細(xì)胞PAS染色;B:PAS陽性杯狀細(xì)胞豐度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn);C:PAS評(píng)分，*：P<0.05

圖6 氣道PAS染色及杯狀細(xì)胞豐度評(píng)分

2.4焦慮/抑郁狀態(tài)促進(jìn)哮喘小鼠氣道上皮杯狀細(xì)胞增生和黏液高分泌 本研究在對(duì)小鼠肺組織進(jìn)行PAS染色觀察氣道上皮杯狀細(xì)胞增生情況的發(fā)現(xiàn)，OVA/R組小鼠PAS評(píng)分較OVA組小鼠明顯增加，帕羅西汀治療后的OVA/R+P組小鼠PAS評(píng)分則較OVA/R組小鼠有所降低(圖6)。

3 討 論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。它常伴有隨著時(shí)間和強(qiáng)度變化的呼吸道癥狀，如喘息、呼吸急促、胸悶和咳嗽及可變的呼氣氣流受限。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界大約有2.35億哮喘患者，約占總?cè)丝诘?.3%，其中亞洲患者約占總?cè)丝诘?.9%，據(jù)估計(jì)，在未來十年里全球哮喘患病人數(shù)將增加一億人，超過80%的哮喘死亡病例發(fā)生在低收入和中下收入國家，僅2015年全球就有33.8萬人死于哮喘[4]。心理精神障礙中的焦慮癥和抑郁癥是哮喘患者的常見并發(fā)癥，既往曾用“心因哮喘”來描述因心理和情緒因素而加重疾病嚴(yán)重程度的哮喘病例。哮喘患者比普通人更易患焦慮癥和抑郁癥，與此同時(shí)，如果早期(如青少年期)受到心理精神問題的困擾，則成年后哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加[5]。

炎癥通常被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)物理損傷和感染的主要反應(yīng)，心理應(yīng)激可以提高免疫系統(tǒng)中參與炎性反應(yīng)的成分，從而使炎癥成為與多種疾病狀態(tài)相聯(lián)系的一種潛在共同途徑。有研究報(bào)道，應(yīng)激不僅可引起血漿炎癥標(biāo)志物的增加，還可增強(qiáng)哮喘患者對(duì)致敏源的反應(yīng)，有20%～35%的哮喘患者在應(yīng)激期間出現(xiàn)病情加重。雖然有研究報(bào)道稱急性應(yīng)激通過激活HPA軸升高內(nèi)源性皮質(zhì)激素水平，從而降低氣道FeNO水平。但慢性或者長期持續(xù)的應(yīng)激可導(dǎo)致HPA軸對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)下調(diào)，下丘腦和垂體分泌促皮質(zhì)激素釋放因子和促腎上腺皮質(zhì)激素的負(fù)反饋消失，皮質(zhì)類固醇反應(yīng)的減弱。此外，連續(xù)7 d的應(yīng)激(長期應(yīng)激)表現(xiàn)出與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)無關(guān)的炎細(xì)胞數(shù)量增加。而促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)敲除的小鼠也表現(xiàn)出氣道炎性反應(yīng)的增強(qiáng)和杯狀細(xì)胞的增生[6-7]。說明慢性應(yīng)激可使炎性反應(yīng)對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗，導(dǎo)致促皮質(zhì)激素釋放因子負(fù)反饋的消失，由此可促進(jìn)炎性反應(yīng)。這或許能解釋為何伴有焦慮/抑郁的哮喘患者對(duì)激素治療不敏感。

慢性應(yīng)激能引起HPA軸的激活，導(dǎo)致相應(yīng)腺體增生，通過減弱皮質(zhì)類固醇反應(yīng)加重氣道炎性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致小鼠腎上腺增生，腎上腺與體質(zhì)量之比也較非應(yīng)激小鼠增高，同時(shí)加重了哮喘小鼠氣道對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)，表現(xiàn)出明顯的氣道高反應(yīng)性。而且，無論是BALF炎細(xì)胞的分類計(jì)數(shù)，肺組織HE染色炎癥評(píng)分還是氣道PAS陽性杯狀細(xì)胞豐度評(píng)分均表明應(yīng)激可加重肺組織炎癥細(xì)胞的浸潤，促進(jìn)氣道杯狀細(xì)胞增生和黏液高分泌。與既往研究報(bào)道的早期應(yīng)激可加重成年小鼠氣道炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)一致[8]。

據(jù)報(bào)道，應(yīng)激產(chǎn)生的激素可通過多種途徑調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺通過抑制抗原提呈細(xì)胞和Th1細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)上調(diào)Th2細(xì)胞因子的分泌介導(dǎo)Th2轉(zhuǎn)化，而哮喘正是一個(gè)以Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)產(chǎn)生為主的炎性反應(yīng)，能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞在氣道炎癥部位和外周血中的聚集[9]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠BALF分類計(jì)數(shù)中除嗜酸性粒細(xì)胞升高以外還伴隨中性粒細(xì)胞的增多，且哮喘應(yīng)激小鼠這兩種細(xì)胞增多更顯著，其機(jī)制尚不清楚。已知IL-17是由Th17細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，是重癥哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來發(fā)現(xiàn)高水平的IL-17(尤其是IL-17A和IL-17F)與中性粒細(xì)胞在肺組織的過度聚集、氣道高反應(yīng)、氣道重塑有關(guān)。IL-17A還能增加乙酰膽堿引起的氣道平滑肌收縮，并誘導(dǎo)氣道平滑肌的遷移[10-11]。在致敏階段，肺源性Th17細(xì)胞不僅增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞氣道炎癥，還增強(qiáng)了Th2細(xì)胞介導(dǎo)的嗜酸性氣道炎癥。并且MCKINLEY等[13]發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出激素抵抗性，提示Th17細(xì)胞在激素抵抗哮喘中的潛在作用[12-13]。筆者猜想，應(yīng)激或許能促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，從而誘導(dǎo)哮喘應(yīng)激小鼠中性粒細(xì)胞升高，這有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5-HT是一種主要在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，除了對(duì)胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的影響外，非神經(jīng)元性5-HT還調(diào)節(jié)包括炎癥在內(nèi)的其他生理過程。帕羅西汀是近年來應(yīng)用較多的5-HT再攝取拮抗劑，它通過阻礙突觸前神經(jīng)元表面的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來抑制5-HT再攝取，在治療焦慮癥和抑郁癥方面療效顯著。研究發(fā)現(xiàn)，中樞和外周組織中促炎因子(IL-6和TNF-α)水平的升高促進(jìn)了抑郁癥的發(fā)展，而帕羅西汀能促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α同時(shí)抑制IL-6的生成，并且在神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中均具有抗炎作用。此外，帕羅西汀能減輕T淋巴細(xì)胞的活化，減少該細(xì)胞向膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的浸潤[14]。正常情況下，肺泡灌洗液以單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主。在實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)帕羅西汀治療后小鼠的氣道反應(yīng)與哮喘應(yīng)激小鼠相比明顯減輕，且嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量較哮喘應(yīng)激小鼠下降，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量有所升高，但仍較對(duì)照組減少。有研究發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激小鼠氣道炎癥的增加與Th2細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，并證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ-阿片受體(μ-opioid receptor,MOR)參與應(yīng)激性哮喘的發(fā)作。MOR也在炎細(xì)胞中表達(dá)，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、多核白細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，淋巴細(xì)胞表面的MOR的激活能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化及Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。慢性心理應(yīng)激可通過激活MOR刺激HPA軸和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(SAM)分別釋放皮質(zhì)醇和兒茶酚胺，從而加重過敏性氣道炎癥[15-16]。由此猜測(cè)帕羅西汀或許能通過抑制淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面MOR的表達(dá)從而減輕哮喘應(yīng)激小鼠氣道炎癥，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。