替格瑞洛片致嚴重呼吸困難1例*

尹 玲 黨和勤 劉燕琳 張秀珍 高 潔 耿 濤

泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000

1 臨床資料

患者，女，73歲，因“心前區(qū)不適2 d，突發(fā)胸痛12 h”于2017年11月21日送我院急診，行心電圖檢查示“竇性心律，前壁導聯V1-V3 Q波，ST段抬高”，遂以急性前壁ST段抬高型心肌梗死收入CCU?；颊呒韧哐獕翰∈?，血壓最高200/120 mmHg，不規(guī)律口服降壓藥物治療，血壓控制不佳。對“青霉素、鏈霉素”過敏，否認食物過敏史。入院時生命體征：體溫36.8℃，脈搏79次/分，呼吸16次/分，BP：128/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。實驗室檢查：超敏肌鈣蛋白I>30 μg·L-1，肌紅蛋白 348 μg·L-1，肌酸肌酶同工酶>300.00 ng·ml-1，B型鈉尿肽前體 828 pg·ml-1，余無異常。結合癥狀、心電圖表現及相關實驗室檢查，支持急性ST段抬高型心肌梗死(前壁)診斷。擬行冠脈造影檢查，明確冠脈病變情況，必要時行冠脈支架置入術。手術前一天19:00左右患者行術前準備遵醫(yī)囑口服替格瑞洛180 mg st，約1 h后患者出現憋喘，伴大汗，查體：血壓150/100 mmHg，心率72次/分，呼吸28次/min，血氧飽和度96%，聽診心律齊，雙肺未聞及干濕啰音。行心電圖檢查符合急性心肌梗死后演變。臨床醫(yī)師與臨床藥師電話溝通后，考慮替格瑞洛不良反應，立即給予吸氧，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg iv，約20 min后癥狀緩解不明顯，給予呋塞米20 mg iv，異山梨酯片5 mg 舌下含化，30 min后癥狀有所緩解，即給予多索茶堿0.3g iv，硝酸甘油持續(xù)泵入，約23點患者憋喘癥狀緩解，血壓140/100 mmHg，心率70次/分，呼吸20次/min，血氧飽和度97%。次日患者生命體征平穩(wěn)，于09:00在導管室行冠脈造影檢查，并于前降支及旋支病變處植入支架各1枚，術后安返病房?？紤]患者本次不良反應由替格瑞洛引起，因此術后雙聯抗血小板藥物選擇阿司匹林聯合氯吡格雷方案治療。續(xù)觀患者病情，未再出現憋喘、大汗臨床表現。術后第3d，患者病情穩(wěn)定，予以出院。

2 討 論

患者出現憋喘、大汗癥狀1小時前服用替格瑞洛180 mg，不良反應發(fā)生時間與服藥時機存在時間關聯性，并符合該藥已知的不良反應類型。采取撤藥措施并給予對癥支持治療后憋喘癥狀好轉。而且根據患者憋喘時心電圖，臨床藥師與醫(yī)師一致認為心電圖為心梗后正常演變，患者此次憋喘應考慮藥物不良反應所致。諾氏量表評分為7分(表 1)，結果為很可能。綜上，替格瑞洛的應用與本次不良反應存在明顯的因果關系。

表1 Naranjo's藥物不良反應因果關系評價表

判斷標準: 總分 9 肯定(definite); 5-8 很可能(probable);1-4 可能(possilbe); 0 可疑(doubtful)

替格瑞洛屬于抗血小板聚集藥物，能夠直接、可逆地抑制血小板P2Y12受體[1, 2]，與氯吡格雷相比起效快，抗血小板作用更強[3]。藥品說明書中記載的不良反應主要有出血、心動過緩及呼吸困難等，查詢文獻，在PLATO研究中[4]，替格瑞洛組有13.8%的患者報告了呼吸困難的不良反應，包括呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難，呼吸困難癥狀多為輕度至中度，僅有0.14%的患者發(fā)生嚴重不良反應。本例患者憋喘癥狀明顯，伴大汗，給予激素等對癥支持治療癥狀緩解仍不明顯，相比替格瑞洛藥品說明書中的記載的呼吸困難情況，本次不良反應發(fā)生的程度更嚴重，可判為新的不良反應。

替格瑞洛引起呼吸困難的機制尚不確定，其可能的機制有：①可能與內源性腺苷有關，腺苷可增大肥大細胞中組胺的釋放，引起器官平滑肌收縮，進而產生憋喘等呼吸困難癥狀。替格瑞洛不僅可通過腺苷脫氨酶抑制增加腺苷濃度[5]，還能通過影響平衡性腺苷轉運體1(ENT1)加強局部腺苷反應[6]。②Cattaneo M等人認為增加腺苷濃度不是替格瑞洛引起憋喘的主要原因，因為雙嘧達莫比替格瑞洛更容易增加腺苷濃度，但卻未見引起憋喘的報道。研究者認為替格瑞洛引起憋喘可能與感覺神經的P2Y12受體被抑制從而增加神經信號傳導，產生憋喘等神經興奮癥狀[7]。

盡管替格瑞洛可能會引起憋喘等不良反應，但是相關研究表明替格瑞洛對肺功能無明顯影響[8]。而且文獻中報道的呼吸困難癥狀多為輕中度，多數可自行緩解不需停藥[9]。對于替格瑞洛引起嚴重憋喘的情況，建議停藥，并給與吸氧等相關支持治療。近期有研究發(fā)現腺苷拮抗劑茶堿可緩解替格瑞洛相關呼吸困難癥狀[10]，另外正在進行的TROCADERO實驗評價咖啡因作為腺苷拮抗劑(200mg bid)對于緩解替格瑞洛相關呼吸困難的作用[11]。對于ACS患者及PCI術后患者，鑒于停藥或換藥會使獲益減少，風險增加，因此停藥應慎重，確需停藥，建議更換氯吡格雷[9]。