小兒膿毒癥心肌損傷的臨床治療研究進展

冉建瑜 李仲霞 黎德郡

[摘要] 膿毒癥是一種由感染所致的全身炎癥反應綜合征，是危及兒童生命安全的危重癥，臨床治療存在較大的難度。膿毒癥會導致多種并發(fā)癥的發(fā)生，其中心肌損傷是較為常見的一種，對患兒的心肌功能和預后產(chǎn)生極大的影響。早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥并予以積極的治療，可防止病情向膿毒癥心肌損傷進展，因此盡早診斷和有效治療十分重要。該文從小兒膿毒癥心肌損傷的機制、診斷方法、臨床治療進展等方面進行綜述，旨在促進小兒膿毒癥心肌損傷臨床療效的提高。

[關鍵詞] 兒童；膿毒癥；心肌損傷；治療

[中圖分類號] R459.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（b）-0188-04

[Abstract] Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome caused by infection. It is a critical illness that threatens the safety of children. Clinical treatment is difficult. Sepsis can lead to a variety of complications， and myocardial injury is a more common type， which has a great impact on the myocardial function and prognosis of children. Early detection of sepsis and active treatment can prevent the progression of the disease to sepsis myocardial damage， so early diagnosis and effective treatment are very important. This article reviews the mechanism， diagnosis and clinical progress of myocardial injury in children with sepsis， aiming to improve the clinical efficacy of myocardial injury in children with sepsis.

[Key words] Children； Sepsis； Myocardial injury； Treatment

小兒膿毒癥是一種急危重癥，感染是該病發(fā)生的主要原因[1]，且該病起病突然、病情進展快，會導致患兒多個臟器功能受損。心功能障礙、心力衰竭及心律失常等心血管系統(tǒng)病變是小兒膿毒癥的常見并發(fā)癥，會導致心肌細胞損傷。心功能狀態(tài)同全身臟器功能之間存在緊密的聯(lián)系，心肌功能嚴重受損會降低心肌收縮力和冠狀動脈低灌注[2]，導致全身多個臟器灌注不良，因此早期診治小兒膿毒癥心肌損傷具有重要意義。本文概括了小兒膿毒癥心肌損傷的機制和診斷方法，對小兒膿毒癥心肌損傷的臨床治療研究進展進行綜述，如下。

1 小兒膿毒癥心肌損傷機制

1.1 小兒膿毒癥心肌損傷同免疫反應異常的關系

機體正常的免疫反應可對微生物及異物的侵入進行防御，促使生命系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)定。膿毒癥會導致患兒免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常激活、過度活化等情況，從而導致心肌損傷。

1.1.1 免疫細胞趨化和浸潤 當引起膿毒癥的病原體入侵患兒機體時，免疫系統(tǒng)應答速度快，免疫反應會隨著病情的加重而加劇[3]，促使炎癥介質(zhì)表達，激活患兒機體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，進而損傷心肌細胞。病原體進入心肌細胞會觸發(fā)心肌細胞炎癥反應，激活補體系統(tǒng)，促使大量炎癥介質(zhì)形成并釋放，炎癥介質(zhì)的大量聚集和釋放會增加心肌細胞的損傷。

1.1.2 TOLL樣受體表達增多 TOLL樣受體可對不同病原體的相關分子模式進行識別，促使免疫應答快速激發(fā)。小兒膿毒癥發(fā)生后，病原體會結(jié)合免疫細胞表面復合體，經(jīng)內(nèi)毒素信號向心肌細胞傳導，釋放炎癥因子，進而出現(xiàn)心肌損傷。

1.1.3 促炎細胞因子所致?lián)p傷 促炎細胞因子主要包括促炎因子、抗炎因子，干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-2、IL-6、IL-8、IL-12等是常見的促炎因子，IL-4、IL-10、IL-13、IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）等為主要的抗炎因子。兩種炎癥因子與炎癥的發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局存在密切關系。膿毒癥患兒體內(nèi)產(chǎn)生的多種細胞因子會導致心肌損傷，引起心功能障礙。

1.1.4 心肌細胞凋亡 病原微生物侵入兒童機體引起感染后，會對細胞凋亡過程進行抑制，免疫細胞的殺傷作用減輕，導致感染加重；另外會導致系列損傷性反應發(fā)生。小兒膿毒癥心肌損傷主要是通過外源性和內(nèi)源性凋亡級聯(lián)反應兩條信號機制實現(xiàn)的，F(xiàn)as配體結(jié)合細胞表面死亡受體，促使Caspase-3、Caspase-8過度活化，導致細胞凋亡；應激出現(xiàn)時，線粒體的釋放會增加促凋亡因子的表達，引起DNA斷裂，心肌細胞出現(xiàn)損傷或凋亡。

1.2 小兒膿毒癥心肌損傷與細胞代謝異常的關系

小兒膿毒癥心肌損傷會出現(xiàn)代謝紊亂情況，氮化及氧化應激、能量代謝障礙和細胞內(nèi)鈣超載均會導致心肌細胞損傷。

2 小兒膿毒癥心肌損傷的診斷

2.1 血流動力學監(jiān)測

傳統(tǒng)的血流動力學監(jiān)測技術包括動脈壓及中心靜脈壓監(jiān)測、血乳酸水平監(jiān)測、超聲心臟功能測定、循環(huán)系統(tǒng)壓力測定等，新的監(jiān)測技術隨著近年來醫(yī)療設備的迅速發(fā)展而不斷增多，主要包括無創(chuàng)連續(xù)超聲心輸出量監(jiān)測、近紅外光譜分析技術、微創(chuàng)血流動力學連續(xù)心排出量監(jiān)測、Bioz無創(chuàng)血液動力學監(jiān)測等。另外實時三維超聲心動圖、定量組織速度成像、速度向量成像技術在診斷膿毒癥心肌損傷患兒心功能方面具有明顯的優(yōu)勢，其中超聲心動圖應用較為廣泛，具有操作簡單、可重復、無創(chuàng)、經(jīng)濟性好等優(yōu)勢[4-5]，可對患兒心功能損害情況進行實時監(jiān)測，而有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測技術由于存在一定的創(chuàng)傷性和危險性，不太適合應用在小兒膿毒癥心肌損傷中，因此臨床推薦使用微創(chuàng)血流動力學監(jiān)測技術。

2.2 心電圖及多普勒組織成像監(jiān)測

心電圖可直接反映心肌損傷[6]，但小兒心電圖變化較快，特異性缺乏。當膿毒癥患兒的心電圖持續(xù)出現(xiàn)異常，說明心肌受損。

多普勒組織成像是超聲心動圖中的一項新技術，可對心肌運動速度等指標進行測定[7]，從而對左室舒張功能進行評價，早期發(fā)現(xiàn)微小的心室功能障礙，根據(jù)心肌損傷的病理特征進行判斷。

2.3 心臟生物學標識物監(jiān)測

心肌生化標志物是臨床用于判斷心肌損傷的敏感性指標，可對膿毒癥患兒的心功能障礙進行精確的探測[8]，可較好地預估預后。用于判斷小兒膿毒癥心肌損傷的主要心肌生化標志物包括肌酸激酶-同工酶（CK-MB）、B型腦利鈉肽（BNP）、降鈣素原（PCT）。

3 小兒膿毒癥心肌損傷的治療方法

3.1 西醫(yī)治療

3.1.1 正性肌力與血管活性藥物 小兒膿毒癥心肌損傷常用的正性肌力與血管活性藥物包括腎上腺素、多巴酚丁胺等，其中腎上腺素可使膿毒癥心肌損傷患兒的心輸出量和心臟指數(shù)提高，有助于患兒正性肌力的提高，改善血壓[9-10]，是臨床推薦用于治療該病的首選藥物；多巴酚丁胺一般是在患兒心律失常且心輸出量低的情況下使用，且能夠促進患兒心率和心肌收縮力的增加[11]，對周圍血管進行擴張。米力農(nóng)能夠降低炎癥因子水平，對炎癥介質(zhì)和細胞因子進行調(diào)節(jié)，有助于心肌灌注改善，維持血流動力學穩(wěn)定，但是米力農(nóng)應用在小兒中的半衰期較長，一般作為臨床治療輔助用藥。

3.1.2 激素治療 當膿毒癥心肌損傷患兒的血流動力學處于異常情況時，可連續(xù)靜脈注射氫化可的松200 mg/d進行治療。臨床試驗顯示，氫化可的松劑量的不同，所造成的療效存在差異性，如小劑量氫化可的松可使患兒血液中的炎癥介質(zhì)水平顯著降低，抑制心肌細胞一氧化氮合成酶的表達，從而防止心肌細胞持續(xù)受損。

3.1.3 抗凝治療 針對無抗凝禁忌癥的膿毒癥心肌損傷患兒，予以低劑量普通肝素、低分子肝素可起到預防深靜脈血栓的作用[12]，還可對膿毒癥心肌損傷患兒體內(nèi)炎性介質(zhì)進行有效的抑制，阻止氧自由基的釋放[13]，對補體系統(tǒng)的激活進行抑制，可保護血管內(nèi)皮細胞，有助于患兒微循環(huán)的改善，促使膿毒癥患兒的心肌損傷程度減輕，對于患兒預后的改善具有重要意義。

3.1.4 血管緊張素受體拮抗劑 血管緊張素的過度激活會損傷心肌，采用血管緊張素受體拮抗劑類藥物能夠?qū)ρ芫o張素的過度激活、一氧化氮進行抑制，防止出現(xiàn)心肌組織損傷，對膿毒癥心肌損傷患兒的心功能進行改善[14]。

3.1.5 他汀類藥物和β受體阻滯劑 他汀類藥物是一種具有多向性效應的藥物，抗炎及抗氧化作用顯著，可促進患兒內(nèi)皮系統(tǒng)功能的改善，有助于膿毒癥心肌損傷患兒一氧化氮生物有效性提高及炎癥反應減輕，對心臟副交感神經(jīng)活性、心跳頻率進行調(diào)節(jié)，促進副交感神經(jīng)張力的恢復。在膿毒癥發(fā)生后的黃金6 h內(nèi)為患兒實施阿伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物治療具有顯著的效果，對于膿毒癥心肌損傷具有顯著的防治效果。王常永等[15]在一項研究中發(fā)現(xiàn)，采用阿伐他汀為20例膿毒癥合并高脂血癥伴發(fā)心肌損傷的患者進行治療，能夠有效降低患者的心肌肌鈣蛋白I、腦鈉肽、肌酸激酶-同工酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平，可保護患者的心肌，減少炎癥介質(zhì)對心肌功能的損傷。

β受體阻滯劑應用在早期膿毒癥心肌損傷中能夠有效保護心肌功能，促使機體高能量代謝、心肌細胞氧化應激損傷減輕。梁福攸等人[16]采用β受體阻滯劑美托洛爾為膿毒癥患者進行治療，可降低患者的血壓、心率、心臟指數(shù)，改善心肌酶指標，有助于改善患者的心功能和凝血功能，減輕炎癥介質(zhì)，治療效果高且不良反應少。

3.1.6 其他治療 烏司他丁作為一種蛋白酶抑制劑，可對炎癥介質(zhì)的釋放進行抑制，通過將氧自由基清除可使膿毒癥心肌損傷程度減輕[17-18]。另外采用左卡尼汀、川芎嗪、別嘌呤醇、甘露醇等抗氧化應激藥物和抗細胞凋亡藥物能夠使患兒的心肌損傷范圍縮小，有助于缺血心肌脂質(zhì)過氧化程度和心肌功能的改善[19]，降低心律失常發(fā)生率，對膿毒癥心肌損傷患兒體內(nèi)氧化應激狀態(tài)、細胞凋亡進行抑制，保護心肌細胞[20]。

3.2 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療膿毒癥心肌損傷遵循“三證三法”的治療原則，應祛瘀活血、清熱解表、益氣根據(jù)毒血證、瘀血證、急性虛證的臨床表現(xiàn)，分別采用相應的治療方法。

3.2.1 活血化瘀類藥物 地黃、紅花、丹參、川芎等藥物具有抗血小板聚集、活血化瘀等效果[21]，有助于膿毒癥心肌損傷患者血液流變學相關指標以及微循環(huán)的改善[22]，可溶解纖維蛋白，有助于減輕炎癥反應。李旭，陳巖[23]采用血必凈注射液治療膿毒癥心肌損傷患者，治療后的心肌標志物水平顯著降低，說明了血必凈注射液可保護心肌。

3.2.2 清熱解毒類藥物 采用黃芩、梔子等清熱解毒類藥物不僅可殺滅多種細菌，且抗病毒作用顯著[24]，可降低TNF-α、CK-MB等心肌標志物水平。

3.2.3 益氣固脫類藥物 參附注射液為典型的益氣固脫類藥物，可使缺血再灌注損傷減輕，對細胞膜鈣離子通道進行阻斷，在改善患者心肌標志物水平的同時消除炎癥反應[25]，促進免疫功能和心肌收縮力提高。

4 小結(jié)

目前，小兒膿毒癥心肌損傷的診治標準尚未統(tǒng)一，加上該病的發(fā)病機制比較復雜，在早期采用臨床監(jiān)測和診斷技術可為臨床治療方案的制定提供參考依據(jù)。采用中醫(yī)、西醫(yī)治療小兒膿毒癥心肌損傷各具優(yōu)勢，且中西醫(yī)結(jié)合治療的效果更加顯著，臨床應用前景廣闊，但由于臨床無多中心、大樣本的研究，因此應進一步研究小兒膿毒癥心肌損傷的發(fā)病機制和新的治療靶點，以促進患兒病情和預后的改善。

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（收稿日期：2018-12-19）