全身擴(kuò)散加權(quán)成像在多發(fā)性骨髓瘤短期療效評(píng)估中的價(jià)值房加高

鄒月芬 陳麗娟 時(shí)寅 徐怡 徐磊 劉波 張凱

[摘要] 目的 探討磁共振全身擴(kuò)散加權(quán)成像（WB-DWI whole-body diffusion weighted imaging）在多發(fā)性骨髓瘤短期療效評(píng)估中的的價(jià)值。 方法 方便收集2015年11月—2017年12月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的24例確診為多發(fā)性骨髓瘤的患者的臨床資料。所有樣本在治療前以及經(jīng)過(guò)一個(gè)療程系統(tǒng)化抗MM治療后分兩次行磁共振全身擴(kuò)散加權(quán)掃描。測(cè)量并分析治療前后局灶性病灶的面積以及平均表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC apparent diffusion coefficient）的差異。結(jié)果 臨床資料顯示，24例樣本經(jīng)一個(gè)療程的抗MM治療后生化指標(biāo)均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。WB-DWI圖像顯示，及局灶性病灶的面積均減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前平均ADC為（0.682±0.114）×10-3mm2/s，治療后平均ADC值為（1.132±0.363）×10-3 mm2/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.811，P<0.05），治療后ADC明顯增高。治療后ADC值的上升與生化指標(biāo)的改變一致。 結(jié)論 誘導(dǎo)治療后的WB-DWI檢查結(jié)果的改變與患者的臨床療效存在一致性，可用于多發(fā)性骨髓瘤短期治療效果的評(píng)估。

[關(guān)鍵詞] 全身擴(kuò)散加權(quán)成像；多發(fā)性骨髓瘤；短期療效

[中圖分類(lèi)號(hào)] R445.2；R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）01（b）-0186-04

[Abstract] Objective To investigate the value of WB-DWI whole-body diffusion weighted imaging in the evaluation of short-term efficacy of multiple myeloma. Methods The clinical data of 24 patients diagnosed with multiple myeloma admitted to the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from November 2015 to December 2017 were convenient collected. All samples were subjected to magnetic resonance systemic diffusion-weighted scans twice before treatment and after one course of systemic anti-MM treatment. The area of focal lesions before and after treatment and the difference in ADC apparent diffusion coefficient were measured and analyzed. Results The clinical data showed that the biochemical indicators of 24 samples improved after one course of anti-MM treatment. The WB-DWI images showed that the area of focal lesions decreased （P<0.05）， and the difference was statistically significant. The mean ADC before treatment was （0.682±0.114）×10-3mm2/s， and the average ADC value after treatment was （1.132±0.363）×10-3mm2/s. The difference was statistically significant （t=1.811， P<0.05）. ADC was significantly increased after treatment. The increase in ADC value after treatment was consistent with the change in biochemical indicators. Conclusion The changes of WB-DWI results after induction therapy are consistent with the clinical efficacy of patients， and can be used for the evaluation of short-term treatment of multiple myeloma.

[Key words] Systemic diffusion-weighted imaging； Multiple myeloma； Short-term efficacy

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是漿細(xì)胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增值引起溶骨性骨骼破壞，是一種累及全身的多發(fā)性血液疾病[1]。目前MM確診及治療后療效的評(píng)估手段主要包括骨髓穿刺活檢，免疫電泳，和實(shí)驗(yàn)室M蛋白檢測(cè)等[2]，單這些或多或少的會(huì)對(duì)患者造成損傷。有沒(méi)有一種方法可以避免引起患者的損傷，而且還可以檢測(cè)骨髓瘤病灶的負(fù)荷改變，進(jìn)而確定治療效果的好壞呢？磁共振檢查不但沒(méi)有射線損傷，而且對(duì)骨髓瘤病灶非常敏感，功能成像不僅可以檢測(cè)腫瘤負(fù)荷的大小，而且還可以對(duì)腫瘤成分的活性度進(jìn)行鑒別，因此在骨髓瘤的診斷和療效評(píng)估上有很大的優(yōu)勢(shì)[3]?；谝陨匣A(chǔ)知識(shí)，該研究方便收集了2015年11月—2017年12月有完整臨床資料的24例多發(fā)骨髓瘤樣本進(jìn)行分析，旨在探討全身擴(kuò)散加權(quán)成像在多發(fā)骨髓瘤短期療效評(píng)估中的作用，提高對(duì)此項(xiàng)檢查的認(rèn)識(shí)，使這項(xiàng)技術(shù)更好服務(wù)于臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為多發(fā)性骨髓瘤的患者24例，年齡34～71歲，平均年齡58歲，男性15例，女性9例。該研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并有患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)。所有入組病例均經(jīng)血液科臨床生化指標(biāo)確診，并且在首次磁共振檢查結(jié)果均有可視化病灶（正常型I期患者，冒煙型MM患者除外），明確診斷需要系統(tǒng)治療。首次磁共振檢查結(jié)果的獲取均在進(jìn)行治療前進(jìn)行。在對(duì)所有病例進(jìn)行誘導(dǎo)性治療一個(gè)療程后，再次對(duì)做磁共振全身擴(kuò)散掃描，前后兩次掃描時(shí)間間隔平均38 d。治療后有完整的生化指標(biāo)或穿刺活檢資料。

1.2 檢查方法

治療前后兩次掃均使用同一設(shè)備和參數(shù)。機(jī)器采用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的Viro 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，患者體位采用頭先進(jìn)，仰臥位，頭頸部采用用頭頸聯(lián)合線圈覆蓋，雙側(cè)上肢置于身體兩側(cè)，胸腹盆及股骨上段采用兩組體表相控陣線圈包裹，線圈之間略有重合，以保證線圈之間無(wú)縫銜接。掃描時(shí)使用TIM技術(shù)分5段分別掃描，掃描范圍包含頭顱，胸腹部和盆腔所有軀干骨，上肢及股骨上段。每段擴(kuò)散加權(quán)成像序列掃描軸位，大FOV掃描，掃描參數(shù)如下，TR為11 900 ms，TE為55 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間TI為210 ms，采集次數(shù)為2，F(xiàn)OV為380×450，矩陣為194×256，層厚為5 mm，層間距為0， 彌散采用平面回波成像，采取2個(gè)b值的圖像并自動(dòng)生成ADC圖，分別為50 s/mm2和900 s/mm2。單一序列掃描時(shí)間為2 min 59 s。掃描后可以使用后處理3D功能將各分段序列拼接為最大密度投影圖像以便整體觀察。

1.3 磁共振診斷與分析

所有病例閱片均有2兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師執(zhí)行，如果出現(xiàn)診斷意見(jiàn)相悖，則邀請(qǐng)第三位上級(jí)主任醫(yī)師加入，進(jìn)行協(xié)商判斷，直到診斷意見(jiàn)達(dá)成一致。正常型I期和冒煙型骨髓瘤大多不進(jìn)行系統(tǒng)化療，因此兩種類(lèi)型的MM并未列入此次研究中。骨髓瘤局灶性病灶在擴(kuò)散加權(quán)圖像上表現(xiàn)為髓腔內(nèi)比正常骨髓高的點(diǎn)狀或片狀信號(hào)，進(jìn)行灰度翻轉(zhuǎn)后，則骨髓瘤病灶與正常骨髓對(duì)比更明顯，表現(xiàn)為灰色背景下的灶狀低密度信號(hào)。入組的24例骨髓瘤患者初次磁共振檢查均有可視化病灶，在最大密度投影圖上統(tǒng)計(jì)可視化病灶的個(gè)數(shù)，然后與治療后進(jìn)行比較。選取最大的一個(gè)局灶型病灶，測(cè)量在同一層面面的面積，在ADC圖上測(cè)量其ADC值與治療后比較。

1.4 臨床療效評(píng)估

采用門(mén)診、住院病歷查閱的方式收集所有患者治療前后的生化指標(biāo)的數(shù)據(jù)。2015年中國(guó)多發(fā)骨髓瘤診治指南[4]的療效標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為MM緩解的程度分為完全緩解（CR）、嚴(yán)格意義的CR（sCR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）、CR后復(fù)發(fā)。緩解程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)生化指標(biāo)中血清m蛋白降低的幅度，認(rèn)為血清m蛋白下降50%為部分緩解，下降90%為非常好的緩解。如無(wú)法檢測(cè)血清或尿蛋白則使用漿細(xì)胞百分比來(lái)進(jìn)行替代。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，對(duì)治療前后病灶面積和ADC值的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

24例患者治療前平均血清M蛋白為（5 048±634）mg/dL，治療后為（1 827±319）mg/dL，平均下降幅度為63.9%，全部到達(dá)部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)。選取的局限性病灶的面積均大幅下降，病灶變小，平均ADC值上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。治療前后患者磁共振表現(xiàn)與臨床療效相符，見(jiàn)圖1。

3 討論

臨床上MM的診斷是以病理組織學(xué)檢查結(jié)合血清中異常代謝產(chǎn)物的含量來(lái)診斷的。在對(duì)多發(fā)骨髓瘤的治療上，根據(jù)不同MM類(lèi)型和分級(jí)，提出不同的治療方案。中國(guó)多發(fā)骨髓瘤診治指南[4]認(rèn)為，冒煙型骨髓瘤患者（包括Durie-Salmon I期）并不需要主要治療。因此，在該研究中，所有入組的24例患者均不屬于這種情況。多發(fā)骨髓瘤對(duì)很多細(xì)胞毒性藥物敏感，但是療效通常相對(duì)短暫，而且目前臨床上還沒(méi)有完全治愈骨髓瘤的方法[5]。因此，NCAA專(zhuān)家組成員建議采用風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)調(diào)整的方法和個(gè)體化治療，以改善患者的治療，并認(rèn)為在治療后進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估主要治療療效非常重要。

根據(jù)國(guó)際多發(fā)骨髓瘤工作小組制定的標(biāo)準(zhǔn)，MM療效的評(píng)估與病程的監(jiān)測(cè)主要是應(yīng)用血清和尿m-蛋白含量來(lái)定量評(píng)估，當(dāng)血清m蛋白無(wú)法測(cè)量時(shí)，則使用骨髓漿細(xì)胞的減少的百分比來(lái)進(jìn)行替代評(píng)估。但是，在某些病例中，這些參數(shù)也存在一定的局限性。比如，在不分泌型骨髓瘤患者，或者患者在髓內(nèi)和髓外病變存在差異病變演化。而且骨髓活檢，免疫電泳均屬于有創(chuàng)傷的檢查，無(wú)形中增加患者的痛苦。因此，醫(yī)學(xué)界一直在嘗試使用不同的影像學(xué)方法來(lái)擴(kuò)展磁共振成像的監(jiān)測(cè)功能。

磁共振常規(guī)序列在監(jiān)測(cè)骨髓瘤病程演變上的作用主要局限于病灶數(shù)目和病灶體積的改變，但對(duì)于彌散型MM、混合型MM，這些參數(shù)常常不可靠。主要原因是黃骨髓富含脂肪組織，還有硬化信號(hào)的疊加，以及磁場(chǎng)不均勻?qū)е聣褐盘?hào)不均，使得彌散型病灶在常規(guī)磁共振序列上難以顯示，對(duì)于治療后信號(hào)改變更是難以評(píng)估[6]。隨著功能成像序列的研究越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn)，使用全身擴(kuò)散加權(quán)成像來(lái)對(duì)骨髓瘤患者進(jìn)行病程的監(jiān)測(cè)和短期療效的評(píng)估具有非常大的優(yōu)勢(shì)。

磁共振功能成像序列的優(yōu)點(diǎn)主要在于它不僅可以對(duì)病灶進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，還可以收集病灶的定量指標(biāo)。目前被廣泛應(yīng)用靶器官和目標(biāo)病灶的分析。隨著全身掃描技術(shù)的進(jìn)步，使用全身掃描結(jié)合功能成像序列便演變出來(lái)全新的類(lèi)PET技術(shù)，可以應(yīng)用在全身骨髓瘤的病灶的診斷和治療效果的評(píng)估上。擴(kuò)散加權(quán)成像在骨髓瘤的診斷上比常規(guī)T1WI，T2STIR序列敏感性要高。骨髓瘤細(xì)胞在開(kāi)始階段，ADC值通常比較低，主要原因是由于細(xì)胞內(nèi)水的流動(dòng)受到限制。由于骨髓含有較多脂肪組織，容易產(chǎn)生硬化信號(hào)，掃描中磁場(chǎng)均勻度的限制引起壓脂信號(hào)不均勻，使得一部分骨髓瘤病灶特別是彌散型在常規(guī)T1WI，T2WI圖像上無(wú)法顯示[7]。而擴(kuò)散加權(quán)成像依賴于細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，本身不受脂肪信號(hào)的影響，因此顯著提高了骨髓瘤病變的敏感性與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。

表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC值是代表水分子擴(kuò)散特性的定量參數(shù)。擴(kuò)散系數(shù)越高，代表水分子流動(dòng)性越好，反之，說(shuō)明水分子流動(dòng)性差。研究表明，腫塊的ADC值與腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞特性存在反向相關(guān)性，這使得ADC值科以用來(lái)鑒別有較高細(xì)胞流動(dòng)性的腫瘤細(xì)胞。在療效的評(píng)估上，隨著腫瘤細(xì)胞負(fù)荷的減少，有療效的病例其ADC值在理論上應(yīng)該會(huì)升高[8]。在該研究中關(guān)于骨髓瘤的研究數(shù)據(jù)與擴(kuò)散加權(quán)成像的理論是一致的。在的研究中，均選取的是臨床治療有效的病例，來(lái)觀察其ADC值的變化情況。24例病例ADC值平均下降59.5%，與臨床療效緩解標(biāo)準(zhǔn)的下降是一致的。該結(jié)果與Messiou C等人[9]報(bào)道相符，報(bào)道，活躍期的MM病灶比緩解的MM患者ADC值要低。95%的MM患者平均ADC值升高，而100%治療無(wú)效患者的平均ADC值均降低（n=5；P=0.002）平均ADC值全部降低ADC值增加3.3%的治療有效的敏感性為90%，特異性為100%。故認(rèn)為WB-DWI檢查結(jié)果與疾病過(guò)程有關(guān)，可用于短期內(nèi)評(píng)估MM患者的治療反應(yīng)。2014年Giles等[10]的研究了12例MM患者治療前和治療3周后的WB-DWI檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)11例有治療反應(yīng)的患者治療后的ADC值平均增加了63.9%，而1例對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)的患者其ADC值下降了7.8%，ADC值的改變與衡量療效的生化指標(biāo)之間存在負(fù)相關(guān)性（r=-0.614；P=0.001）。以上結(jié)果提示W(wǎng)B-DWI檢查可評(píng)估MM患者的治療反應(yīng)，并可用于MM的監(jiān)測(cè)。

關(guān)于MM檢測(cè)中療效評(píng)估的窗口期問(wèn)題， 在該研究中，選擇了一個(gè)系統(tǒng)化抗MM治療后，平均間隔38天。發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象，那就是間隔時(shí)間較短的3例病例（間隔26 d）上升幅度最小，而間隔時(shí)間較長(zhǎng)的兩例病例ADC值上升最多。這說(shuō)明，復(fù)檢時(shí)間的選取對(duì)ADC值的上升幅度有一定的關(guān)系。因此在使用DWI對(duì)MM病程進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)，ADC值可以作為控制復(fù)檢時(shí)間窗限制的指標(biāo)。既然上升幅度與治療時(shí)間有關(guān)系，是不是可以考慮通過(guò)研究ADC值的上升幅度與治療時(shí)間的關(guān)系來(lái)確定最佳復(fù)診時(shí)間。這可以作為將來(lái)進(jìn)行研究的一個(gè)方向。

該研究中使用的是同一病例不同病灶的ADC值的平均值，所有的病例在骨髓瘤病灶平均ADC值的表現(xiàn)上與療效具有相同的趨勢(shì)，但在同一病例中不同病灶轉(zhuǎn)化的程度存在個(gè)性化差異。也就是說(shuō)，同一病例不同病灶的恢復(fù)程度是不同的，ADC值的改變也是不一樣的[11]。雖然在總體上表現(xiàn)為緩解的病例，仍然存在高度活性的局限性病灶的可能。活性MM病灶的ADC值常常高于緩解的病灶A(yù)DC值[12]。因此，使用平均ADC值在評(píng)估個(gè)體病灶的療效上仍存在著一定的局限性，這要求我們?nèi)砸匾晢蝹€(gè)病灶的ADC值，并對(duì)每個(gè)病灶進(jìn)行單獨(dú)的評(píng)估。

綜上所述，全身擴(kuò)散加權(quán)成像可以用于監(jiān)測(cè)全身的骨髓瘤病灶。擴(kuò)散序列生成的ADC值可以對(duì)骨髓瘤的活性度進(jìn)行定量評(píng)估。多發(fā)骨髓瘤患者全身骨髓瘤病灶的平均ADC值與臨床生化指標(biāo)之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，因此，磁共振全身擴(kuò)散加權(quán)成像在檢測(cè)多發(fā)骨髓瘤患者病程演變，短期治療效果的趨勢(shì)評(píng)價(jià)上有很重要的臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2018-10-17）