• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    3-(4′-苯甲?;被?苯基)-香豆素衍生物的合成及體外降血糖活性

    2019-05-23 02:14:44胡玉恒王曉靜
    中國藥科大學學報 2019年2期
    關鍵詞:苯甲?;?/a>香豆素苯基

    胡玉恒,孫 捷,楊 潔,王曉靜*

    (1濟南大學山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院,濟南 250200;2山東省醫(yī)學科學院藥物研究所,濟南 250062;3國家衛(wèi)生部生物技術藥物重點實驗室,濟南 250062;4山東省罕見病重點實驗室,濟南 250062)

    芳基香豆素是以芳基苯并吡喃酮為骨架的天然產(chǎn)物。近年來,芳基香豆素衍生物的合成與活性研究已成為活性天然產(chǎn)物研究的熱點之一,具有多種結(jié)構(gòu)修飾類型的芳基香豆素衍生物被設計、合成得到,并在此基礎上做了大量的活性研究[1-3]。研究表明芳基香豆素衍生物具有多種生物活性,如抗腫瘤[4]、抗白血病[5]、抗過敏[6]、抗炎[7]、抗氧化劑[8]、抗菌[9]等。

    糖尿病是一種代謝紊亂性疾病,其主要特征是持續(xù)性的高血糖[10],最終導致人體內(nèi)碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等代謝的改變[11]。α-葡萄糖苷酶是錨定在小腸刷狀緣一種特定的酶,主要負責催化碳水化合物的水解[12],其抑制劑可用于治療2型糖尿病[13]。晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成抑制劑能與多種受體相互作用關閉多個信號傳導通路,減少相關因子的合成和釋放,進而達到降血糖和減輕糖尿病的并發(fā)癥[14]。最近的研究表明含有香豆素骨架的化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性[15-16],結(jié)合本課題組之前對4-芳基香豆素降血糖活性的研究[2],本研究設計、合成了一系列的3-芳基香豆素衍生物并對其體外降血糖活性進行評價。

    1 合成路線

    目標化合物7a~7j的合成路線如圖1所示。對氨基苯乙酸1和取代水楊醛2a~2c在乙酸酐和三乙胺的混合液中發(fā)生Perkin反應得到化合物3a~3c,然后化合物3a~3c經(jīng)過鹽酸酸化得到中間體3-芳基香豆素類化合物4a~4c;以取代苯甲酸5a~5g在草酰氯的作用下來制備取代苯甲酰氯6a~6b;中間體3-芳基香豆素類化合物4a~4c與取代苯甲酰氯6a~6b在丙酮和吡啶的混合液中發(fā)生酰胺化反應得到目標化合物7a~7j。

    Scheme1 Synthetic route of the title compounds7a-7c
    (a) Acetic anhydride,Et3N,115 °C;(b) HCl ethanol;(c)(COCl)2,DCM,reflux;(d)4a-4c,acetone,pyridine,r.t.

    2 實驗部分

    2.1 材 料

    核磁共振儀(德國BrukerAM-600);F-280雙光速熒光分光光度計(天津港東科技發(fā)展股份有限公司);318C+酶標儀(上海沛歐分析儀器有限公司)。

    對氨基苯乙酸(純度≥96%)、2、4-二羥基苯甲醛(純度≥98%)、2、3、4-三羥基苯甲醛(純度≥98%)、草酰氯(純度≥98%)、鄰香草醛(純度≥99%)、間甲基苯甲酸(純度≥99%)、間氯苯甲酸(純度≥99%)、鄰氟苯甲酸(純度≥98%)、對氯苯甲酸(純度≥99%)、3、5-二甲基苯甲酸(純度≥98%)、對氟苯甲酸(純度≥98%)、4-三氟甲基苯甲酸(純度≥98%)、2、3-二氯苯甲酸(純度≥97%)、對氯甲基苯甲酸(純度≥98%)、氨基胍鹽酸鹽、阿卡波糖,以上試劑均來自上海麥克林生化科技有限公司;α-葡萄糖苷酶制劑(美國Sigma Aldrich公司);丙酮、吡啶、二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺等均為市售分析純。

    2.2 化學合成

    2.2.1 中間體3-(4′-氨基苯基)-7-羥基香豆素(4a)的合成 在100 mL的三口反應瓶中,依次加入2,4-二羥基苯甲醛(2a,1.38 g,10 mmol)、對氨基苯乙酸(1,1.51g,10 mmol)、三乙胺(5.56 g,55 mmol)和乙酸酐(6.12 g,60 mmol),于115 ℃下回流攪拌,TLC監(jiān)測反應進程,反應6 h 后將反應液倒入冰水100 mL中并用磁力攪拌器不斷攪拌,析出大量固體,靜置,抽濾,用水洗滌濾餅3~4次,真空干燥箱干燥,不經(jīng)過純化直接進行下一步反應。將上一步得到的化合物加入到無水乙醇30 mL中加熱 10 min后,加入鹽酸(10%)40 mL進行酸化反應6 h,反應完畢后將反應液倒入冰水100 mL中,析出大量的淡綠色固體粉末,減壓抽濾,真空干燥箱干燥,得到化合物4a1.97 g,產(chǎn)率78%,mp:294.3~296.4 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.67(1H,s,7-H),8.09(1H,s,4-H),7.64(2H,d,J=8.6 Hz,Ar-H),7.58(1H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),7.07(2H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),6.84(1H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),6.77(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:161.52,160.65,155.12,140.22,130.19,129.76,122.22,119.07,113.86,112.54,102.17。m/z:253.8[M+H]+。

    2.2.2 中間體3-(4′-氨基苯基)-8-甲氧基香豆素(4b)的合成 中間體4b的合成方法同化合物4a。淡黃色固體粉末,產(chǎn)率82%,mp:267.6~269.5 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:8.24(1H,s,4-H),7.77(2H,d,J=8.6 Hz,Ar-H),7.35~7.30(3H,m,Ar-H),7.27(2H,d,J=8.4 Hz,Ar-H),3.93(3H,s,O-CH3)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:159.93,146.70,142.60,140.62,130.20,126.69,125.06,121.13,120.52,120.23,114.30,56.56。m/z:269.09[M+H]+。

    2.2.3 中間體3-(4′-氨基苯基)-7,8-二羥基香豆素(4c)的合成 中間體4c的合成方法同化合物4a。淡黃色固體粉末,產(chǎn)率72%,mp:305.9~308.4 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:8.15(1H,s,4-H),7.84~7.74(2H,m,Ar-H),7.37(2H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),7.11(1H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),6.88(1H,d,J=8.4 Hz,Ar-H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:160.49,150.21,143.64,142.28,132.34,130.03,122.54,121.39,119.71,113.39,113.17。m/z:270.07[M+H]+。

    2.2.4 取代苯甲酰氯6a~6g的合成 以間甲基苯甲酰氯的合成為例,在100 mL的三口反應瓶中,依次加入間甲基苯甲酸(0.28 g,2 mmol)、過量的草酰氯(1.28 mL,15 mmol)、重蒸過的二氯甲烷20 mL,然后滴加1~2滴N,N-二甲基甲酰胺并將混合物加熱回流,TLC監(jiān)測反應進程,2 h后反應完畢并將混合物冷卻至室溫,在真空條件下除去多余的草酰氯和二氯甲烷。粗制苯甲酰氯無需進一步純化即可用于下一步合成反應,本實驗所用到的取代酰氯6b~6g也是根據(jù)此方法制備。

    2.2.5 目標化合物7a~7j合成 以化合物7a的制備方法為例,在100 mL的三口反應瓶中加入化合物4a(0.51 g,2 mmol)并加入重蒸過的丙酮20 mL,將反應瓶置于攪拌器中攪拌10 min后加入吡啶15 mL,在冰水浴的條件下滴加3-甲基苯甲酰氯,滴加完畢后撤去冰水浴,常溫攪拌,TLC檢測反應進程,反應7 h后將反應溶液倒入冰水100 mL中并用磁力攪拌器不斷攪拌,此時析出大量固體,靜置,抽濾,濾餅用水洗至中性并干燥固體。將所得到的固體加入乙醇中進行回流洗滌,冷卻靜置,抽濾,干燥,得到淺黃色固體7a0.63 g,收率85%,目標產(chǎn)物7b~7j同上述方法合成。

    3-[4′-(3′-甲基-苯甲?;被?-苯基]-7-羥基香豆素(7a) 淺黃色固體,產(chǎn)率85%,mp:265.2~266.7 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.59(1H,s,N-H),10.33(1H,s,7-H),8.17(1H,s,4-H),7.86(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H),7.80(1H,s,Ar-H),7.77(1H,d,J=6.5 Hz,Ar-H),7.72(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H),7.61(1H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),7.43(2H,d,J=6.6 Hz,Ar-H),6.83(1H,d,J=2.2 Hz,1H),6.76(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H),2.42(3H,s,Ar-CH3)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:166.16,161.56,160.61,155.24,140.72,139.57,138.20,135.32,132.70,130.62,130.34,128.96,128.79,128.63,125.34,122.21,120.26,113.86,112.57,102.18。m/z:371.9[M+H]+。

    3-[4′-(3′-氯-苯甲?;被?-苯基]-7-羥基香豆素(7b) 黃色固體,產(chǎn)率81%,mp:304.9~306.0 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.60(1H,s,N-H),10.47(1H,s,7-H),8.18(1H,s,4-H),8.04(1H,t,J=1.8 Hz,Ar-H),7.98~7.90(1H,m,Ar-H),7.88~7.79(2H,m,Ar-H),7.77~7.71(2H,m,Ar-H),7.68(1H,d,J=8.0,Ar-H),7.60(2H,d,J=8.1 Hz,Ar-H),6.83(1H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),6.77(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:164.55,161.60,160.59,155.27,140.83,139.21,137.26,133.71,131.96,130.96,130.92,130.37,129.01,127.92,127.02,122.14,120.39,113.88,112.56,102.19。m/z:413.9[M+Na]+。

    3-[4′-(2′-氟-苯甲?;被?-苯基]-7-羥基香豆素(7c) 淺粉色固體,產(chǎn)率72%,mp:268.9~372.4 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.59(1H,s,N-H),10.54(1H,s,7-H),8.16(1H,s,4-H),7.80(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H),7.71(3H,d,J=5.1 Hz,Ar-H),7.61(2H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),7.36(2H,d,J=2.5 Hz,Ar-H),6.83(1H,d,J=2.3 Hz,Ar-H),6.77(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:163.29,161.59,160.59,155.27,140.80,139.17,130.90,130.42,130.40,130.36,129.13,125.07,125.05,122.14,119.73,116.73,116.59,113.87,112.55,102.18。m/z:376.0[M+H]+。

    3-[4′-(4′-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-7-羥基香豆素(7d) 淺綠色固體,產(chǎn)率80%,mp:313.2~315.0 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.59(1H,s,N-H),10.43(1H,s,7-H),8.17(1H,s,4-H),8.08~7.98(2H,m,Ar-H),7.89~7.82(2H,m,Ar-H),7.78~7.69(2H,m,Ar-H),7.67~7.57(3H,m,Ar-H),6.83(1H,d,J=2.3 Hz,Ar-H),6.76(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:164.93,161.58,160.59,155.26,140.80,139.31,136.96,133.99,130.86,130.36,130.15,128.99,128.97,122.16,120.36,113.87,112.56,102.18。m/z:391.9[M+H]+。

    3-[4′-(2′,3′-二甲基-苯甲?;被?-苯基]-7-羥基香豆素(7e) 白色固體,產(chǎn)率72%,mp:250.2~252.3 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.58(1H,s,N-H),10.28(1H,s,7-H),8.17(1H,s,4-H),7.85(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H),7.75~7.66(2H,m,Ar-H),7.64~7.53(3H,m,Ar-H),7.23(1H,s,Ar-H),6.83(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H),6.76(1H,d,J=2.2 Hz,Ar-H),4.35(1H,t,J=5.1 Hz,Ar-H),2.37(6H,s,Ar-CH3)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:166.27,161.55,160.61,155.24,140.70,139.61,138.05,135.35,133.39,130.56,130.34,128.94,125.86,122.23,120.23,113.86,112.57,102.18。m/z:386.1[M+H]+。

    3-[4′-(4′-氟-苯甲?;被?-苯基]-8-甲氧基香豆素(7f) 白色固體,產(chǎn)率78%,mp:296.5~297.8 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.42(1H,s,N-H),8.26(1H,s,4-H),8.07(2H,s,Ar-H),7.88(2H,d,J=8.1 Hz,Ar-H),7.78(2H,d,J=8.2 Hz,Ar-H),7.39(2H,t,J=7.6 Hz,Ar-H),7.36~7.26(3H,m,Ar-H),3.94(3H,s,O-CH3)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:165.00,163.79,159.97,146.72,142.60,140.34,139.99,131.70,130.99,130.93,130.16,129.30,126.91,125.02,120.62,120.30,120.23,115.93,115.79,114.24,56.58。m/z:390.1[M+H]+。

    3-[4′-(4′-三氟甲基-苯甲?;被?-苯基]-8-甲氧基香豆素(7g) 白色固體,產(chǎn)率68%,mp:298.1~301.5 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.63(1H,s,N-H),8.27(1H,s,4-H),8.18(2H,d,J=8.1 Hz,Ar-H),7.94(2H,d,J=8.3 Hz,Ar-H),7.90(2H,d,J=8.8 Hz,Ar-H),7.84~7.76(2H,m,Ar-H),7.40~7.27(3H,m,Ar-H),3.94(3H,s,O-CH3)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:164.95,159.95,146.72,142.62,140.44,139.71,130.47,129.36,129.15,126.86,125.92,125.89,125.02,120.61,120.38,120.24,114.26,56.57。m/z:461.9[M+Na]+。

    3-[4′-(3′-氯-苯甲?;被?-苯基]-8-甲氧基香豆素(7h) 白色固體,產(chǎn)率81%,mp:265.3~266.7 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.50(1H,s,N-H),8.27(1H,s,4-H),8.04(1H,s,Ar-H),7.95(1H,d,J=7.5 Hz,Ar-H),7.88(2H,d,J=8.2 Hz,Ar-H),7.79(2H,d,J=8.2 Hz,Ar-H),7.69(1H,d,J=7.8 Hz,Ar-H),7.59(1H,t,J=7.8 Hz,Ar-H),7.41~7.24(3H,m,Ar-H),3.94(3H,s,O-CH3)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:164.63,159.96,146.73,142.62,140.41,139.78,137.22,133.72,132.01,130.94,130.36,129.33,129.31,127.94,127.05,126.88,125.03,120.62,120.36,120.24,114.27,56.58。m/z:428.0[M+Na]+。

    3-[4′-(2′,3′-二氯-苯甲?;被?-苯基]-8-甲氧基香豆素(7i) 白色固體,產(chǎn)率62%,mp:258.6~261.7 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.76(1H,s,N-H),8.25(1H,s,4-H),7.83~7.74(5H,m,Ar-H),7.61(1H,d,J=7.6 Hz,Ar-H),7.51(1H,t,J=7.8 Hz,Ar-H),7.37~7.28(3H,m,Ar-H),3.94(3H,s,O-CH3)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:164.72,159.95,146.73,142.63,140.44,139.54,132.58,131.91,130.51,129.54,129.22,128.62,127.90,126.86,125.03,120.59,120.25,119.59,114.29,56.58。m/z:391.9[M+H]+。

    3-[4′-(4′-氯甲基-苯甲?;被?-苯基]-7,8-二羥基香豆素(7j) 黃色固體,產(chǎn)率58%,mp:285.3~286.7 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.40(1H,s,N-H),10.13(1H,s,7-H),9.41(1H,s,8-H),8.13(1H,s,4-H),7.99(2H,d,J=8.2 Hz,Ar-H),7.86(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H),7.74(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H),7.61(2H,d,J=8.3 Hz,Ar-H),7.11(1H,d,J=8.5 Hz,Ar-H),6.84(1H,d,J=8.4 Hz,Ar-H),4.86(2H,s,Ar-CH2)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ:165.59,160.57,149.94,143.54,141.61,141.34,139.39,135.15,132.28,130.85,129.28,129.01,128.57,121.92,120.29,119.55,113.35,113.28。m/z:422.0[M+H]+。

    2.3 體外降血糖活性測定

    2.3.1α-葡萄糖苷酶抑制活性測定 參照文獻報道[17-18]的方法并稍做修改,對目標化合物7a~7j進行α-葡萄糖苷酶抑制活性測定。取96孔板,在每個孔中依次加入PBS緩沖液(pH 6.8)、對硝基苯-α-D-葡萄糖苷(PNPG)和待測化合物,每一組濃度設置3個復孔。利用混勻器將96孔板內(nèi)的反應液混勻,然后置于37 ℃的恒溫箱中保溫10 min,之后加入酶活力為0.1 U/mL的α-葡萄糖苷酶溶液,使用混勻器將其混勻并在恒溫箱中反應20 min,最后加入0.2 mol/L碳酸鈉175 μL終止反應。利用酶標儀檢測對硝基苯酚(PNP)在波長405 nm下的吸收度來反應α-葡萄糖苷酶的抑制率。通過以下公式算出所有化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制率,實驗結(jié)果如表1所示。抑制率=[(AC-AB)-(AS-ASB)]/(AC-AB)×100%,式中,AC為對照組吸收度;AB為空白組吸收度;AS為樣品組吸收度;ASB為樣品空白組吸收度。

    式中,AC:50 μL PBS+50 μL PNPG底物+25 μL DMSO+175 μL碳酸鈉的吸收度;AB:25 μL PBS+50 μL PNPG底物+25 μL蒸餾水+25 μL酶+175 μL碳酸鈉的吸收度;AS:25 μL PBS+25 μL待測目標化合物或阿卡波糖+50 μL PNPG底物+25 μL酶+175 μL碳酸鈉的吸收度;ASB:50 μL PBS+25 μL待測目標化合物或阿卡波糖+50 μL PNPG底物+175 μL碳酸鈉的吸收度。

    2.3.2 AGEs形成抑制活性測定 參照Ni等[19]報道的方法并做相應調(diào)整,檢測了目標化合物的AGEs形成抑制活性。配制50 mmol/L 的PBS(pH 7.4)緩沖液,并用此緩沖液配制10 mg/mL牛血清白蛋白、0.2 mol/L葡萄糖、0.02%疊氮化鈉溶液(起到抑菌的作用)。取5 mL的EP管,依次加入上述液體各1 mL和不同濃度的待測樣品1 mL,利用混勻器將反應液混勻。將含有反應液的EP管置于37 ℃的恒溫箱中反應,每組實驗設定3個平行對照,14 d之后測定糖基化終產(chǎn)物的熒光吸收度(發(fā)射波長420 nm、激發(fā)波長350 nm)。陽性藥為氨基胍鹽酸鹽(AG),實驗結(jié)果如表1所示。

    Compd.IC50/(μmol/L)α-Glucosidase inhibitory activityAGEs form inhibitory activity7a56.61±0.54NA7b24.29±0.9631.97±2.417c42.67±0.3617.33±0.897d60.30±0.1823.02±2.457e43.47±0.98NA7f10.84±0.36NA7gNA5.01±0.557hNA15.43±0.837iNA38.15±2.277j42.75±2.1114.32±0.27Acarbose0.08±0.01NAAGNA290.31±7.32

    NA:No relevant activity was detected;AG:Amino guanidine

    Inhibition=[(AC-AB)-(AS-ASB)]/(AC-AB)×100%

    式中,AC為對照組吸收度;AB為空白組吸收度;AS為樣品組吸收度;ASB為樣品空白組吸收度。

    式中,AC:1.0 mL葡萄糖+1.0 mL牛血清白蛋白+1.0 mL疊氮化鈉+1.0 mL DMSO的吸收度;AB:1.0 mL PBS+1.0 mL牛血清白蛋白+1.0 mL 疊氮化鈉+1.0 mL DMSO的吸收度;AS:1.0 mL葡萄糖+1.0 mL牛血清白蛋白+1.0 mL疊氮化鈉+1.0 mL待測樣品或陽性藥的吸收度;ASB:1.0 mL PBS+1.0 mL牛血清白蛋白+1.0 mL疊氮化鈉+1.0 mL待測樣品或陽性藥的吸收度。

    3 結(jié)果與討論

    本研究設計合成10個未見文獻報道的3-(4′-苯甲酰基氨基-苯基)香豆素類化合物7a~7j,分別利用酶標儀和熒光分光光度計測定目標化合物7a~7j對α-葡萄糖苷酶和AGEs形成抑制活性,尋找潛在的具有降血糖活性化合物。

    由表1所示,多數(shù)化合物對α-葡萄糖苷酶和AGEs形成具有一定的抑制活性。所有的目標化合物對α-葡萄糖苷酶抑制活性和陽性藥相比具有一定的差距,但是能夠檢測到活性的化合物對α-葡萄糖苷酶抑制活性也都低于65 μmol/L。構(gòu)效關系表明,化合物7b和7h只存在香豆素環(huán)上的7位和8位(化合物7b在7位上帶有羥基,化合物7h在8位上帶有甲氧基)取代基的差異,化合物7b對α-葡萄糖苷酶具有抑制活性而化合物7h不具有抑制活性;化合物7f通過酰胺鍵連接苯環(huán)的對位含有一個氟原子取代基團,該化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性優(yōu)于其他化合物。以上結(jié)果表明香豆素環(huán)7位上羥基取代位點和與酰胺鍵連接苯環(huán)的對位氟原子取代的位點都是α-葡萄糖苷酶抑制活性位點。所有能檢測到的化合物對AGEs形成抑制活性都遠高于陽性藥物氨基胍鹽酸鹽,而且目標化合物7g對AGEs形成抑制活性高于陽性藥氨基胍鹽酸鹽接近58倍。這些體外活性的研究為以后體內(nèi)活性的研究提供了一定的理論依據(jù),具有很好的參考價值。

    猜你喜歡
    苯甲?;?/a>香豆素苯基
    1-[(2-甲氧基-4-乙氧基)-苯基]-3-(3-(4-氧香豆素基)苯基)硫脲的合成
    枳中異戊烯基化的黃酮及香豆素類成分
    GPR35受體香豆素類激動劑三維定量構(gòu)效關系研究
    香豆素類化合物的抑菌活性研究
    2,6—二氟苯甲?;惽杷狨サ母咝б合嗌V分析方法研究
    4,6-二苯甲?;?1,3-苯二胺的合成研究*
    廣州化工(2016年8期)2016-09-01 09:49:49
    3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-5-苯基異噁唑啉的合成
    基于2-苯基-1H-1,3,7,8-四-氮雜環(huán)戊二烯并[l]菲的Pb(Ⅱ)、Co(Ⅱ)配合物的晶體結(jié)構(gòu)與發(fā)光
    兩個由2-(4’-氯-苯甲?;┍郊姿岷碗p咪唑基配體構(gòu)筑的錳、鎘配合物的合成及晶體結(jié)構(gòu)
    間位苯基橋聯(lián)的錳(Ⅲ)雙咔咯的合成、表征及催化氧化性質(zhì)
    在线观看午夜福利视频| 精品久久久久久,| 欧美日韩黄片免| 在线观看一区二区三区激情| 国产免费现黄频在线看| x7x7x7水蜜桃| 亚洲av片天天在线观看| 成人国产一区最新在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 丝袜人妻中文字幕| 中文字幕最新亚洲高清| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲 国产 在线| 国产精品二区激情视频| 男女下面插进去视频免费观看| 日韩有码中文字幕| 亚洲精品av麻豆狂野| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲五月天丁香| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 大型黄色视频在线免费观看| 国产成人免费无遮挡视频| 大型黄色视频在线免费观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 丁香六月欧美| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品熟女少妇八av免费久了| 中国美女看黄片| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产精品av久久久久免费| 亚洲人成77777在线视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 十八禁网站免费在线| 免费黄频网站在线观看国产| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品一区二区精品视频观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 免费观看精品视频网站| 精品国产乱子伦一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频| 午夜免费鲁丝| 精品高清国产在线一区| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产视频一区二区在线看| av线在线观看网站| 日本五十路高清| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲专区国产一区二区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日韩欧美免费精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 在线观看日韩欧美| 黑人欧美特级aaaaaa片| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产成人系列免费观看| 亚洲人成77777在线视频| 国产欧美日韩一区二区精品| av福利片在线| 人妻久久中文字幕网| 看免费av毛片| 国产亚洲av高清不卡| 欧美亚洲日本最大视频资源| 成人国产一区最新在线观看| 日本欧美视频一区| 99re6热这里在线精品视频| 中亚洲国语对白在线视频| 久久久久视频综合| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 婷婷丁香在线五月| 国产片内射在线| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品成人在线| 欧美激情 高清一区二区三区| 又黄又爽又免费观看的视频| 热99re8久久精品国产| 天堂√8在线中文| 久久香蕉精品热| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久人妻熟女aⅴ| 男女午夜视频在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 精品一区二区三区四区五区乱码| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 91老司机精品| 国产精品欧美亚洲77777| 高清在线国产一区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产亚洲一区二区精品| 成人18禁在线播放| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲美女黄片视频| 一区二区三区国产精品乱码| 最新的欧美精品一区二区| 国产不卡av网站在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 99国产精品一区二区蜜桃av | 亚洲精品中文字幕一二三四区| av中文乱码字幕在线| 丁香六月欧美| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品成人在线| 91精品三级在线观看| 精品视频人人做人人爽| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产精品亚洲av一区麻豆| 中文字幕人妻丝袜制服| 色在线成人网| 午夜福利影视在线免费观看| 99久久精品国产亚洲精品| 免费高清在线观看日韩| 亚洲精华国产精华精| 久久久久精品人妻al黑| 999久久久国产精品视频| 日日爽夜夜爽网站| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久精品人人爽人人爽视色| 嫩草影视91久久| 亚洲成人手机| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久中文字幕人妻熟女| 新久久久久国产一级毛片| 韩国av一区二区三区四区| 首页视频小说图片口味搜索| 在线看a的网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品福利观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美日韩视频精品一区| 美女高潮到喷水免费观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品久久久久成人av| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 不卡一级毛片| 日日夜夜操网爽| 黄色片一级片一级黄色片| 黄色视频,在线免费观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产精品98久久久久久宅男小说| 多毛熟女@视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 在线永久观看黄色视频| 一级a爱视频在线免费观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产av又大| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美在线一区亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 一区二区日韩欧美中文字幕| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产精品久久久久久精品古装| 久久精品国产清高在天天线| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美另类亚洲清纯唯美| 在线国产一区二区在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 精品久久久精品久久久| 国产精品1区2区在线观看. | 涩涩av久久男人的天堂| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲av美国av| а√天堂www在线а√下载 | 婷婷精品国产亚洲av在线 | 欧美成人免费av一区二区三区 | 午夜视频精品福利| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久天堂一区二区三区四区| 精品福利永久在线观看| a级毛片在线看网站| 夜夜爽天天搞| e午夜精品久久久久久久| av国产精品久久久久影院| 无限看片的www在线观看| 女性被躁到高潮视频| 国产一区在线观看成人免费| 久久中文看片网| 视频在线观看一区二区三区| 成人影院久久| 日本黄色视频三级网站网址 | 中文字幕最新亚洲高清| 久热爱精品视频在线9| av天堂在线播放| 男女床上黄色一级片免费看| 男女免费视频国产| 中文字幕色久视频| 色综合婷婷激情| 999久久久精品免费观看国产| av在线播放免费不卡| 老司机靠b影院| 国产99白浆流出| 免费少妇av软件| 国产精品.久久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美中文综合在线视频| 精品少妇久久久久久888优播| 9热在线视频观看99| 亚洲伊人色综图| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 我的亚洲天堂| 国产高清视频在线播放一区| 性色av乱码一区二区三区2| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲五月婷婷丁香| 色老头精品视频在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 夜夜夜夜夜久久久久| 水蜜桃什么品种好| 午夜福利在线免费观看网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产xxxxx性猛交| 成人黄色视频免费在线看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 91成年电影在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 久99久视频精品免费| 欧美激情久久久久久爽电影 | 在线永久观看黄色视频| 视频区图区小说| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 正在播放国产对白刺激| 国产xxxxx性猛交| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| a级毛片黄视频| 黄色视频不卡| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 在线视频色国产色| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲熟女毛片儿| 天堂中文最新版在线下载| 黄片播放在线免费| 精品一区二区三卡| aaaaa片日本免费| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 黄频高清免费视频| 91九色精品人成在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 最新在线观看一区二区三区| 99久久人妻综合| a在线观看视频网站| 不卡av一区二区三区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久久久精品国产欧美久久久| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产一区二区三区视频了| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 一本综合久久免费| 国产欧美日韩精品亚洲av| 大码成人一级视频| 亚洲 国产 在线| 日韩大码丰满熟妇| 午夜激情av网站| 日韩视频一区二区在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 精品人妻在线不人妻| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美成人午夜精品| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久 成人 亚洲| 国产欧美日韩一区二区三| 女人精品久久久久毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 夜夜爽天天搞| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 在线天堂中文资源库| 成人三级做爰电影| 久久国产乱子伦精品免费另类| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品免费视频内射| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 老汉色∧v一级毛片| av超薄肉色丝袜交足视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产免费现黄频在线看| 日日爽夜夜爽网站| 国产精品二区激情视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲人成电影免费在线| 国产一区二区三区视频了| 中国美女看黄片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 欧美日韩黄片免| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美不卡视频在线免费观看 | 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日本黄色视频三级网站网址 | 中文字幕制服av| 国产成人精品无人区| 看片在线看免费视频| 国产精品国产av在线观看| 国产区一区二久久| 大型黄色视频在线免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久久精品区二区三区| 国产色视频综合| 一级黄色大片毛片| 国产黄色免费在线视频| 色老头精品视频在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| av国产精品久久久久影院| 黄色女人牲交| 婷婷丁香在线五月| 波多野结衣av一区二区av| 18在线观看网站| a级毛片黄视频| 久久人妻熟女aⅴ| 色综合婷婷激情| 国产三级黄色录像| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产免费av片在线观看野外av| 国产亚洲欧美精品永久| 国产不卡一卡二| 777米奇影视久久| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产精品亚洲av一区麻豆| www.自偷自拍.com| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲全国av大片| a在线观看视频网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 欧美午夜高清在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 99riav亚洲国产免费| 亚洲色图av天堂| 久久精品国产亚洲av高清一级| 美国免费a级毛片| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲国产欧美网| 99精品欧美一区二区三区四区| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲中文字幕日韩| 后天国语完整版免费观看| 久久香蕉精品热| 国产精品久久视频播放| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 性色av乱码一区二区三区2| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久 成人 亚洲| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产成人免费无遮挡视频| 国产午夜精品久久久久久| 国产99久久九九免费精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 我的亚洲天堂| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久久国产一区二区| 国产成人欧美| cao死你这个sao货| 色播在线永久视频| 99国产精品免费福利视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 午夜福利在线免费观看网站| 日韩欧美在线二视频 | e午夜精品久久久久久久| 国产精品综合久久久久久久免费 | 又黄又粗又硬又大视频| 久久精品国产清高在天天线| 日韩有码中文字幕| 99国产精品一区二区三区| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲免费av在线视频| 午夜两性在线视频| 国产野战对白在线观看| 一区二区三区精品91| 美国免费a级毛片| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲一区高清亚洲精品| 一区二区三区激情视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 狂野欧美激情性xxxx| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 精品久久久精品久久久| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 免费在线观看完整版高清| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美日韩黄片免| 黄频高清免费视频| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美色视频一区免费| 成年版毛片免费区| 国产午夜精品久久久久久| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 午夜两性在线视频| 久久久久精品人妻al黑| 国产男女内射视频| 国产成人欧美| 亚洲性夜色夜夜综合| 中文字幕最新亚洲高清| 丝瓜视频免费看黄片| 一区二区三区精品91| 久久精品国产综合久久久| 啦啦啦 在线观看视频| 午夜成年电影在线免费观看| 久久精品国产清高在天天线| 看免费av毛片| 国产欧美亚洲国产| 美国免费a级毛片| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲精华国产精华精| 一级黄色大片毛片| 99香蕉大伊视频| 乱人伦中国视频| 中文字幕色久视频| 国产av一区二区精品久久| 黄色丝袜av网址大全| 另类亚洲欧美激情| 欧美久久黑人一区二区| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品永久免费网站| 国产野战对白在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 宅男免费午夜| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产一区二区三区综合在线观看| 在线国产一区二区在线| 精品免费久久久久久久清纯 | 男人的好看免费观看在线视频 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 午夜久久久在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 久久中文字幕一级| 搡老乐熟女国产| 久久精品国产a三级三级三级| 嫁个100分男人电影在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 久久青草综合色| 国产不卡av网站在线观看| 久久久国产一区二区| av视频免费观看在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3 | 久久ye,这里只有精品| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 亚洲伊人色综图| 少妇的丰满在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久影院123| 国产精品.久久久| 亚洲专区字幕在线| 在线观看午夜福利视频| 一进一出抽搐gif免费好疼 | www日本在线高清视频| 国产精品久久视频播放| 飞空精品影院首页| 中文字幕色久视频| 久久中文看片网| 中文字幕av电影在线播放| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品福利观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产亚洲精品第一综合不卡| 免费av中文字幕在线| 欧美日本中文国产一区发布| 91九色精品人成在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美亚洲日本最大视频资源| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| aaaaa片日本免费| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 欧美久久黑人一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 人成视频在线观看免费观看| 国产精品久久久久久精品古装| x7x7x7水蜜桃| 人妻 亚洲 视频| 欧美国产精品一级二级三级| 国产午夜精品久久久久久| 99国产精品一区二区三区| 国产黄色免费在线视频| 自线自在国产av| 亚洲综合色网址| 黄片小视频在线播放| 在线观看免费高清a一片| 久久久久久久精品吃奶| 国产成人欧美| 大码成人一级视频| 99国产精品免费福利视频| 国产在视频线精品| 1024视频免费在线观看| 韩国精品一区二区三区| 国产精品久久电影中文字幕 | 一级片'在线观看视频| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久精品91无色码中文字幕| 老司机靠b影院| 亚洲一区高清亚洲精品| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| av电影中文网址| 1024视频免费在线观看| 自线自在国产av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 黄色视频不卡| 欧美激情久久久久久爽电影 | 18在线观看网站| 男人舔女人的私密视频| 欧美国产精品一级二级三级| 国产欧美亚洲国产| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲美女黄片视频| xxx96com| 香蕉丝袜av| 亚洲精品在线美女| 久久久久视频综合| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美性长视频在线观看| 香蕉国产在线看| 在线观看一区二区三区激情| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产精品亚洲一级av第二区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产精品国产av在线观看| 看黄色毛片网站| 视频在线观看一区二区三区| 精品人妻1区二区| 国产片内射在线| 极品教师在线免费播放| netflix在线观看网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美日韩精品网址| 色精品久久人妻99蜜桃| 妹子高潮喷水视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 中文字幕制服av| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲综合色网址| 久热这里只有精品99| 欧美久久黑人一区二区| 欧美日本中文国产一区发布| 中文字幕高清在线视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 一本大道久久a久久精品| 天天操日日干夜夜撸| 欧美人与性动交α欧美软件| 电影成人av| 在线观看www视频免费| av福利片在线| 久久久国产欧美日韩av| 夜夜夜夜夜久久久久| 在线观看免费视频网站a站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 老汉色∧v一级毛片| 日本wwww免费看| 午夜免费成人在线视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产不卡一卡二| av天堂久久9| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 淫妇啪啪啪对白视频| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲专区字幕在线| 最近最新中文字幕大全免费视频| 飞空精品影院首页| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲九九香蕉| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲综合色网址| 露出奶头的视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 免费日韩欧美在线观看| 无人区码免费观看不卡| a级片在线免费高清观看视频| av电影中文网址| 99精品久久久久人妻精品| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| av免费在线观看网站| 交换朋友夫妻互换小说| 手机成人av网站| 十八禁人妻一区二区| 亚洲全国av大片| 99热网站在线观看| 午夜福利欧美成人| 国产精品一区二区免费欧美| 国产亚洲欧美在线一区二区|