難治性腎病綜合征使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑策略

李世軍

難治性腎病綜合征目前尚無(wú)統(tǒng)一定義，通常將激素抵抗、激素依賴(或頻繁復(fù)發(fā))的腎病綜合征歸入難治范疇。原發(fā)性腎病綜合征中，無(wú)論何種病理類型都有可能出現(xiàn)難治性腎病綜合征。難治性腎病綜合征的腎臟病理類型可以為微小病變病、足細(xì)胞病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病等。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)常作為治療難治性腎病綜合征的主要藥物，但CNI并非對(duì)所有患者有效，且有腎毒性等副作用。因此，對(duì)于難治性腎病綜合征，需根據(jù)患者的臨床和病理特點(diǎn)及對(duì)藥物的反應(yīng)，合理使用CNI。

對(duì)于難治性腎病綜合征的患者，在使用CNI以前，臨床上首先必須注意做好以下幾方面的工作：(1)確立診斷，對(duì)于激素治療效果不佳的腎病綜合征患者必須行腎活檢，以明確病理診斷，并排除繼發(fā)性原因如腫瘤、糖尿病、肝炎等導(dǎo)致的繼發(fā)性腎病綜合征；(2)明確是否存在并發(fā)癥， 如感染，高凝血癥和靜脈血栓栓塞，中毒及急性腎功能損傷等并發(fā)癥；(3)了解激素治療是否規(guī)范：了解患者的依從性，是否能按醫(yī)囑服藥，并明確是否存在影響藥物吸收的因素。

目前常用CNI

環(huán)孢素A(CsA)為11 個(gè)氨基酸組成的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌中分離出來的一種強(qiáng)效、選擇性的免疫抑制劑。CsA 的作用機(jī)制分為免疫介導(dǎo)和非免疫介導(dǎo)兩方面：CsA 可選擇性地作用于T 淋巴細(xì)胞，抑制T 細(xì)胞活化和增殖，從而減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生。CsA還通過減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過壓等非免疫機(jī)制來減少蛋白尿。對(duì)部分傳統(tǒng)免疫抑制治療抵抗、依賴、甚至無(wú)效的腎病綜合征患者，CsA 仍可能有效。

CsA起始劑量為 2～3 mg/(kg·d)，分兩次服用，但不宜超過5 mg/(kg·d) 。并監(jiān)測(cè)和維持其藥物谷濃度為80～200 ng/ml。治療前血清肌酐(SCr)已不正常者，若認(rèn)為需要使用時(shí)，起始治療劑量應(yīng)≤2.5 mg/(kg·d)。

他克莫司(Tac)和CsA同屬CNI，其主要機(jī)制是與細(xì)胞內(nèi)FK 結(jié)合蛋白結(jié)合后，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，干擾T 細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。抑制T 細(xì)胞活化和增殖，又能影響B(tài) 細(xì)胞的生長(zhǎng)及抗體形成。新近研究發(fā)現(xiàn)，CNI的降低尿蛋白作用除通過免疫抑制外，還有直接穩(wěn)定足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機(jī)制，Tac與CsA相比有更強(qiáng)的免疫抑制作用，Tac較CsA腎毒性更小。

Tac起始劑量為0.05～0.075 mg/(kg·d),但不宜超過0.1 mg/(kg·d)，監(jiān)測(cè)和維持其藥物谷濃度為4～10 μg/L。

難治性腎病綜合征使用CNI的注意事項(xiàng)

(1)由于單用CNI 治療完全緩解率低，且復(fù)發(fā)率高。聯(lián)合小劑量潑尼松[0.5 mg/(kg·d)]，可提高CNI的臨床療效。對(duì)糖皮質(zhì)激素有禁忌證或不能耐受患者，通常需聯(lián)合用藥。對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素有禁忌或不能耐受糖皮質(zhì)激素的患者(如精神疾病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松)，也可單用CNI，但緩解率較低。

(2)建議CNI從小劑量開始，逐漸增加。在治療期間監(jiān)測(cè)CNI血藥濃度，使血藥濃度維持在治療濃度以內(nèi)，以減少腎毒性。如果濃度不達(dá)標(biāo)，可考慮使用新一代的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(如地爾硫卓或五酯膠囊等)增加CNI濃度。五酯膠囊可明顯提高Tac濃度，使用后需要監(jiān)測(cè)Tac濃度變化，避免濃度過高。

(3)CNI治療6個(gè)月內(nèi)，如果獲得完全緩解，且無(wú)CNI相關(guān)的腎毒性發(fā)生，建議在4～8周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50%并維持>12個(gè)月。如CNI治療6個(gè)月獲得部分緩解，建議療程延長(zhǎng)至12個(gè)月以上。由于停用CNI后多數(shù)腎病會(huì)復(fù)發(fā)，因此，建議使用CNI治療至少>12個(gè)月。并逐漸減量并維持較長(zhǎng)時(shí)間的治療，可增加長(zhǎng)期緩解率。

(4)若CNI治療6個(gè)月仍未達(dá)到部分緩解，建議停止使用。使用過程中SCr升高30%應(yīng)停用CNI；在初始治療階段或治療中出現(xiàn)無(wú)法解釋的SCr升高(>20%)時(shí)，建議檢測(cè)CNI血藥濃度。并密切觀察腎小管功能指標(biāo)(NAG，RBP等)的變化。

(5)對(duì)肌酐清除率<60 ml/(min·1.73m2) 或腎活檢時(shí)已有明顯的腎小管間質(zhì)損害的患者，應(yīng)避免使用CNI；CNI均有一定的腎毒性，對(duì)伴腎功能損害患者需謹(jǐn)慎使用，同時(shí)在使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能的變化。

(6)如有條件，建議進(jìn)行Tac代謝的相關(guān)的CYP3A5基因型分析，如果為1/1型，Tac濃度會(huì)很低，盡量避免使用Tac。當(dāng)患者不能接受CsA相關(guān)的牙齦增生，多毛等不良反應(yīng)時(shí)，可使用Tac替代CsA。而對(duì)于有糖尿病或糖代謝異常的患者或使用過程中發(fā)生糖尿病患者，可使用CsA替代Tac。

總之，合理使用CNI可明顯減少難治性腎病綜合征患者的蛋白尿，提高緩解率；如使用不當(dāng)，也可能導(dǎo)致急性腎損傷和其他不良反應(yīng)。因此，應(yīng)根據(jù)患者的臨床和病理特點(diǎn)，合理使用CNI，使用過程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，從而避免CNI治療的不良反應(yīng)，以期獲得腎病綜合征的長(zhǎng)期緩解，并阻抑或延緩慢性疾病的進(jìn)展速度，提高腎病患者的生活質(zhì)量。