腎小管間質(zhì)性腎炎-眼色素膜炎綜合征

楊 靜 楊愛祥 綜述 沈 蕾 審校

腎小管間質(zhì)性腎炎-眼色素膜炎(tubulointerstitial nephritis-uveitis,TINU)綜合征為一種罕見的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis,AIN)和眼色素膜炎，并排除可引起眼和腎臟炎癥的系統(tǒng)性疾病，如結(jié)節(jié)病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)核病等，因此為排除性診斷。該病最早在1975年由Dobrin等[1]報道，Mandeville等[2]在2001年對全球曾發(fā)表的133例TINU綜合征患者進(jìn)行綜述并提出該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于對本病的認(rèn)識不足，導(dǎo)致發(fā)病率被低估。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后幾方面對TINU綜合征的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在增強(qiáng)對本病的認(rèn)識，對患者進(jìn)行早期診斷、規(guī)范治療、加強(qiáng)監(jiān)測、預(yù)防復(fù)發(fā)，以改善患者的預(yù)后。

流行病學(xué)

發(fā)病率Okafor等[3]于2016年統(tǒng)計全球TINU綜合征的發(fā)病率，指出全球共報道500例TINU綜合征患者，其中250例為兒童，TINU綜合征的發(fā)病率在因色素膜炎就診患者中占0.2%～2%，其中在兒童色素膜炎患者中的發(fā)病率達(dá)2.3%。Baker等[4]報道在AIN患者中TINU綜合征的發(fā)病率為4.7%；此后Li等[5]前瞻性隨訪了中國的112例成人AIN患者，其中31例(28%)為TINU綜合征；Perasaari等[6]報道31例芬蘭兒童AIN中20例(65%)發(fā)生色素膜炎，明顯高于既往報道。國內(nèi)研究較少，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腎活檢確診的402例AIN患者中5例(1.2%)診斷TINU綜合征[7]；北京協(xié)和醫(yī)院TINU綜合征患者占同期收治的AIN患者的17.8%[8]。TINU綜合征經(jīng)常被漏診，因此其發(fā)病率往往被低估。漏診的原因:一是AIN或色素膜炎臨床表現(xiàn)不典型；二是由于臨床醫(yī)師未發(fā)現(xiàn)以上兩者之間的關(guān)聯(lián)性。AIN與色素膜炎大部分非同時發(fā)生，Mandeville等[2]指出眼腎癥狀同時發(fā)生者僅占15%，色素膜炎在AIN之前發(fā)生者占21%，在AIN之后發(fā)生者占65%，臨床醫(yī)師有可能未考慮到兩者為同一種疾病而漏診。

年齡TINU綜合征以兒童多見，在Mandeville的綜述中TINU綜合征的平均發(fā)病年齡15歲(9～74歲)[2]。Mackensen等[9]研究中的TINU綜合征的平均發(fā)病年齡15歲(6～64歲)，與Mandeville的結(jié)論一致，并且Mackensen提出低于20歲的色素膜炎患者中TINU綜合征發(fā)病率為高于20歲患者的近7倍。Goda等[10]報道TINU為兒童色素膜炎的第二大原因。在腎活檢證實(shí)的AIN中，兒童TINU綜合征的發(fā)病率也高于成人。

性別TINU綜合征的發(fā)病有性別傾向。Mandeville等[2]報道TINU綜合征患者中74%為女性，但是男性患者所占比例越來越高。雖然Mackensen報道的33例患者中60%為男性[9]，但是大多數(shù)報道一致認(rèn)為女性易發(fā)。在中國患者中也以女性為多，Li報道的31例中國成人TINU綜合征患者中男女比例為1∶ 5.2[5]；東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院報道的5例TINU綜合征患者中男性1例、女性4例[7]。性別差異可能與TINU的發(fā)病年齡有關(guān)，男性發(fā)病較早，Mandeville的報道中平均發(fā)病年齡男性為14歲，女性為17歲[2]；Mackensen的報道中平均發(fā)病年齡男性為15歲，女性為40歲[9]。

基因易感性迄今未發(fā)現(xiàn)TINU綜合征的種族傾向，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與基因有關(guān)，其證據(jù)來源于家族聚集性和HLA易感性研究。家族聚集性的臨床病例報道包括同卵雙生、兄弟姐妹及母子發(fā)病，另有文章報道一對同卵雙生子均患有間質(zhì)性腎炎，但是其中僅1例發(fā)生色素膜炎[11]。關(guān)于TINU綜合征基因易感性的研究中，研究樣本量均較小，且研究人群不同，因此研究結(jié)論之間差異較大。此外，許多早期研究采用血清學(xué)技術(shù)，限制了與后期研究的比較。

Mandeville基于早期的研究提出HLA-A2與A24為日本TINU綜合征患者的重要基因型[2]，然而兩者均為日本人群中普遍存在的基因型，Matsumoto等[12]報道22例日本TINU綜合征患者中HLA-A2與A24的陽性率分別為32%與55%，但在50例日本健康人群中以上兩者的陽性率分別為48%與64%。2003年Levinson等[13]報道了美國的一項(xiàng)多中心研究，共納入18例患者，發(fā)現(xiàn)TINU綜合征與HLA-DQA1*01、HLA-DQB1*05及HLA-DRB1*01相關(guān)，相對風(fēng)險分別為19.5、16.3和25.5，此外與HLA-B14呈弱相關(guān)，相對風(fēng)險為8.5；其中相關(guān)性最強(qiáng)的基因型為HLA-DRB1*0102(HLA-DRB1*01的一個亞型)，18例患者中有13例為陽性，陽性率為72%，在對照人群中陽性率僅1.6%，相對風(fēng)險為167.1，此后發(fā)現(xiàn)18例患者中只有12例陽性，相對風(fēng)險調(diào)整為46.3。Mackensen等[14]在歐洲兩個隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*0102并非只與TINU綜合征有關(guān)，而是在色素膜炎患者中陽性率均升高。Reddy等[15]報道15例患有不明原因色素膜炎的兒童中14例為HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*05陽性，再次提出以上基因型為色素膜炎的危險因素，而非TINU的危險因素。Per?saari等[6]發(fā)現(xiàn)芬蘭人群的易感基因?yàn)镠LA-DQA1*04:01(相對風(fēng)險4.0)、HLA-DQA1*01:04(相對風(fēng)險6.1)、HLA-DRB1*08(相對風(fēng)險3.0)、HLA-DRB1*14(相對風(fēng)險8.2)，而Levinson報道的基因均與TINU無關(guān)[13]。此外，一些病例報道與小型隊(duì)列研究提出與TINU綜合征相關(guān)的基因型，但均未被證實(shí)。

危險因素TINU的兩大主要危險因素為藥物和感染。但評估兩者與TINU發(fā)病之間關(guān)系時需謹(jǐn)慎：(1)大多數(shù)是回顧性研究，存在回憶偏倚；(2)這些危險因素在普通人群中很常見，因此大多數(shù)研究未與對照組進(jìn)行比較；(3)這些危險因素可同時存在，因此評估它們對發(fā)病的貢獻(xiàn)時存在困難。

TINU綜合征的主要致病藥物為非甾體類抗炎藥(NSAID)和抗生素[2,5,6,9]，也有中藥、大麻、磷酸可待因、人乳頭狀瘤病毒疫苗引發(fā)TINU綜合征的報道[5,16-19]。2001年Mandeville在133例TINU綜合征患者中評估122例患者的危險因素，其中抗生素最常見(29/122)，NSAID居第二位(22/122)[2]。Mackensen報道的33例TINU綜合征患者中，9例在發(fā)病前曾服NSAID(其中7例服用布洛芬)，2例曾服抗生素，但這些病例均未確定是藥物導(dǎo)致[9]。Li等[5]報道了31例中國TINU綜合征患者，其中20例在發(fā)病前有藥物使用史：6例使用抗生素、1例NSAID、1例中藥、12例聯(lián)合使用藥物。Perasaari報道了31例芬蘭患者，其中19例患者在診斷前2月內(nèi)服用抗生素或NSAID或兩者聯(lián)合[6]。

既往報道中與TINU綜合征相關(guān)病原體包括結(jié)核桿菌[20]、弓形蟲[21]、EB病毒[22]和水痘帶狀皰疹病毒[23]，感染部位主要是呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道[2]。在結(jié)核桿菌引起TINU綜合征的病例報道中，這些病例是否能被診斷為TINU綜合征還有待探討，因?yàn)镸andeville提出診斷TINU綜合征是需排除其他系統(tǒng)性疾病，包括結(jié)核病。病毒感染與TINU綜合征的因果關(guān)系不是很明確，病毒感染的診斷依賴血清中的IgG，而其在背景人群中普遍存在。大多數(shù)研究并未特別關(guān)注TINU綜合征的前驅(qū)感染，因此感染與TINU綜合征的關(guān)系不甚明確。

發(fā)病機(jī)制

多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為TINU綜合征為在一定的基因背景下由環(huán)境因素誘發(fā)的自身免疫病。目前認(rèn)為細(xì)胞免疫為主要發(fā)病機(jī)制，此外，由眼和腎共同抗原引發(fā)的體液免疫也參與發(fā)病[24-25]。腎小管上皮細(xì)胞和睫狀體上皮細(xì)胞均有對碳酸酐酶抑制劑敏感的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，針對此抗原的抗體可引起TINU綜合征[25]；TINU綜合征患者血清中修飾的C反應(yīng)蛋白抗體陽性率高，提示其可能為另一個致病的共同抗原[24]。

臨床表現(xiàn)

TINU主要表現(xiàn)為AIN和慢性復(fù)發(fā)性色素膜炎，可伴腎臟、骨髓及其他器官肉芽腫形成[9]。色素膜炎多發(fā)生于AIN之后，也可發(fā)生于AIN之前或同時發(fā)生。

腎臟病理表現(xiàn)為AIN，以間質(zhì)水腫及炎細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)，浸潤細(xì)胞主要是活化的淋巴細(xì)胞，以T淋巴細(xì)胞為主，還包括漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等；腎小球和腎血管多正常，免疫熒光檢查多為陰性。臨床表現(xiàn)為腎功能下降、少量蛋白尿、鏡下血尿、白細(xì)胞尿、血糖正常的糖尿，偶見嗜酸性粒細(xì)胞尿。尿β2微球蛋白為腎小管損傷的標(biāo)志物，所有TINU綜合征患者均升高。在色素膜炎患者中采用血清肌酐與尿β2微球蛋白升高聯(lián)合診斷TINU綜合征的準(zhǔn)確率為100%，且尿β2微球蛋白升高還可提示疾病復(fù)發(fā)[26-27]。

眼部多表現(xiàn)為雙側(cè)、非肉芽腫性前色素膜炎，也有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)、肉芽腫性、其他節(jié)段的色素膜炎。色素膜炎多表現(xiàn)為疼痛和眼紅、視力下降及畏光。國內(nèi)TINU綜合征患者單側(cè)色素膜炎發(fā)生率較高，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的5例TINU綜合征患者中3例為單側(cè)、2例為雙側(cè)[7]；北京協(xié)和醫(yī)院的8例TINU綜合征患者中4例為單側(cè)，4例為雙側(cè)[8]。

患者可伴發(fā)熱、體重減輕、全身不適、乏力、厭食、腹部或季肋部疼痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛，偶有咽干及皮疹等全身癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查可見血沉加快、貧血、血清IgG升高。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

2001年Mandeville提出了TINU綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)眼部和腎臟表現(xiàn)分為“確定診斷”、“可能診斷”、“可疑診斷”，需排除其他系統(tǒng)性疾病[2](表1)。因?yàn)锳IN與色素膜炎較少同時發(fā)生，因此AIN患者隨訪時需做眼科檢查，而不明原因色素膜炎患者需檢查尿常規(guī)及腎功能。

表1 TINU綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

*：如果臨床表現(xiàn)不典型，或適當(dāng)治療6周后腎臟疾病不改善，應(yīng)腎活檢；#：半定量檢查不超過2+，或隨機(jī)尿蛋白/肌酐<3，或尿蛋白成人<3.0 g/24h，兒童<3.5 g/(1.73m2·24h)

治 療

迄今為止，TINU綜合征的治療無前瞻性隨機(jī)對照研究，因此尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前主要為局部或系統(tǒng)性激素治療，嚴(yán)重者可聯(lián)合免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶蛉、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等。既往研究認(rèn)為，眼部癥狀可局部激素治療，而系統(tǒng)性激素治療可減少腎間質(zhì)炎癥與纖維化。然而Sobolewska等[28]隨訪了9例TINU綜合征患者，平均隨訪期54.8個月，主要觀察患者對治療的反應(yīng)，指出TINU綜合征眼部炎癥易復(fù)發(fā)，單用激素治療效果有限，宜采用階梯式治療，如果局部或口服激素治療后復(fù)發(fā)，可用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療至少12個月預(yù)防復(fù)發(fā)，頻繁復(fù)發(fā)患者可聯(lián)合抗TNF-α抗體治療。

預(yù) 后

既往認(rèn)為TINU綜合征預(yù)后較好，色素膜炎有持續(xù)及復(fù)發(fā)傾向，但腎臟疾病多為自限性[2]。在一項(xiàng)以19例兒童患者為對象的多中心前瞻性研究中，88%患者表現(xiàn)為慢性色素膜炎，而在6個月的隨訪期中無一例患者進(jìn)展為嚴(yán)重腎功能不全[29]。然而，中國一項(xiàng)針對31例成人的前瞻性研究提出，TINU綜合征患者易復(fù)發(fā)(36%)且復(fù)發(fā)與不良預(yù)后有關(guān)，隨訪12個月時92%患者進(jìn)展為CKD 3～4期[5]。法國的回顧性研究中69%的患者進(jìn)入CKD 2～4期，9%患者隨訪中再次出現(xiàn)急性腎功能不全[30]。

小結(jié)：TINU綜合征為環(huán)境因素在易感人群中誘發(fā)的自身免疫病，由于認(rèn)識的不足，其發(fā)病率往往被低估。該病好發(fā)于兒童，女性發(fā)病率較男性高；有遺傳傾向但未確定其致病基因；環(huán)境因素如藥物和感染為重要危險因素；需免疫抑制治療，單用激素治療效果有限，部分患者需聯(lián)合免疫抑制劑治療；該病預(yù)后也并非良好，色素膜炎易復(fù)發(fā)，AIN也有復(fù)發(fā)并進(jìn)展至慢性腎臟病的可能。應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，早期診斷、規(guī)范治療、加強(qiáng)監(jiān)測、預(yù)防復(fù)發(fā)。