腎移植術(shù)后屎腸球菌感染的危險因素

李智斌 張 更 劉克普 阮東麗 王會龍 秦衛(wèi)軍 袁建林 吳東娟

感染是腎移植術(shù)后第二大死亡原因，腎移植術(shù)后一年內(nèi)細(xì)菌感染的發(fā)病率超過80%，尤其是術(shù)后早期的細(xì)菌感染是影響移植腎功能和危及受者生命的主要原因[1]。屎腸球菌是人類腸道微生物群落中最豐富的菌種之一，但在免疫缺陷宿主中，屎腸球菌可作為機(jī)會致病菌引起嚴(yán)重發(fā)病和死亡[2]。本研究對西京醫(yī)院泌尿外科開展公民逝世后器官捐獻(xiàn)(donation after the citizen death,DCD)腎移植以后的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討腎移植術(shù)后屎腸球菌感染的臨床點和防治策略，現(xiàn)報道如下。

對象和方法

一般資料2011年11月至2018年7月在西京醫(yī)院泌尿外科實施同種異體腎移植術(shù)并規(guī)律隨訪患者376例，其中男292例、女84例，年齡(34.65±10.41)歲，其中合并糖尿病31例，移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)29例。其中親屬活體供腎(LRD)138例，DCD供腎238例。術(shù)后隨訪期間，臨床總計確診感染699例例次，其中經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診為屎腸球菌感染28例，LRD 5例，DCD供腎23例。所有供者術(shù)前常規(guī)行血、尿病原學(xué)檢查，DCD供者同時行灌洗液的病原學(xué)檢查，其結(jié)果均為陰性，腎移植術(shù)前初步排除供者源性感染。

術(shù)后用藥方案免疫誘導(dǎo)方案采用甲潑尼龍和單克隆或多克隆抗體。免疫抑制方案采用麥考酚酸(MPA)+鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)+腎上腺皮質(zhì)激素(激素)三聯(lián)治療。他克莫司(FK506)起始劑量為0.10～0.15 mg/kg，術(shù)后1個月時血藥谷濃度維持在6～10 ng/ml，環(huán)孢素(CsA)起始劑量為4～5 mg/kg，術(shù)后1個月時CsA血藥濃度維持在200～250 ng/ml，以后根據(jù)血藥濃度調(diào)整CNI藥物劑量。嗎替麥考酚酯(MMF)起始劑量1.5 g/d，或麥考酚鈉(MPS)起始劑量為1 080 mg/d?？诜に仄鹗紕┝考诐娔猃埰?8 mg/d，每日減量4～16 mg，術(shù)后3個月劑量為4 mg/d。

所有受者術(shù)后常規(guī)使用二/三代頭孢菌素預(yù)防細(xì)菌感染，腎功能恢復(fù)正常受者術(shù)后第10天開始鹽酸纈更昔洛韋片預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，術(shù)后1個月時開始給予復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染，療程3～6個月。

診斷和治愈標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后隨訪期間，根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇血、尿、引流液等標(biāo)本經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診為屎腸球菌感染，確診感染后根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適抗生素治療，療程為7～14 d，治愈標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀減輕或消失，病原學(xué)復(fù)查為陰性，且2周內(nèi)無復(fù)發(fā)。

研究方法對腎移植術(shù)后受者進(jìn)行定期規(guī)律的隨訪，觀察并記錄受者感染的發(fā)生時間、病程、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、感染類型、感染部位、藥敏試驗等，分析發(fā)病原因，總結(jié)治療過程與預(yù)后情況，對照組設(shè)定為同期LRD受者。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

腎移植術(shù)后屎腸球菌感染的情況及預(yù)后腎移植術(shù)后屎腸球菌的發(fā)病時間57.1%(16/28)發(fā)生在術(shù)后1月內(nèi)，最常見的部位是泌尿系感染(UTI)，占57.1%(16/28)；其次為外科手術(shù)部位感染(SSI)約占25%(7/28)；菌血癥少見，僅占3.6%(1/28)；根據(jù)病原學(xué)藥敏結(jié)果多重耐藥菌占96.4%(27/28)，其中僅1例(3.6%)為耐萬古霉素屎腸球菌(vancomycin-resistant enterococcus faecium,VREFm)，耐藥抗生素種類依次為大環(huán)內(nèi)酯類100%(28/28)、青霉素類96.4%(27/28)、氨基糖苷類71.4%(20/28)、四環(huán)素(除替加環(huán)素外)類50%(14/28)、呋喃妥因10.7%(3/28)、奎奴普丁/達(dá)福普汀3.6%(1/28)，普遍敏感的抗生素分別為利奈唑胺、替加環(huán)素、替考拉寧、磷霉素，67.9%(19/28)患者選用利奈唑胺治療。23例(82.1%)受者預(yù)后良好，5例(17.9%)受者因排斥反應(yīng)引起移植腎失功，其中2例為術(shù)后1月內(nèi)失功、3例為術(shù)后2年后失功、2例移植腎假性動脈瘤患者暫未行特殊治療，目前定期隨訪，病情穩(wěn)定。

DCD與LRD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染率的比較本研究中心腎移植受者屎腸球菌感染率為7.4%，約占總體感染的4%，其中DCD為23例(9.7%)，LRD為5例(3.6%)，兩者比較有顯著性差異(χ2=4.62，P=0.03)。

DCD與LRD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染及預(yù)后的比較DCD腎移植屎腸球菌感染與LRD發(fā)病率不同，其感染情況、危險因素及預(yù)后也有所不同。LRD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染受者5例，年齡25.6±2.5歲，其中4例受者發(fā)病時間在術(shù)后1月內(nèi)，1例發(fā)生在術(shù)后3個月上，均為UTI，3例合并尿瘺，1例合并淋巴瘺；均為單純的屎腸球菌感染，均給予利奈唑胺治療并手術(shù)治愈尿瘺后感染均治愈，均預(yù)后良好。DCD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染受者23例，年齡38.1±12.1歲，12例(52.2%)受者發(fā)病時間在術(shù)后1月內(nèi)，5例(21.7%)發(fā)生在術(shù)后3個月上；UTI約占47.8%(11/23)，其次為SSI(30.4%)，僅1例菌血癥；60.9%(14/23)患者選用利奈唑胺治療，21.7%(5/23)治療過程中聯(lián)合磷霉素(3日療程)，1例選用米諾環(huán)素，1例選用替加環(huán)素，2例無癥狀菌尿未行治療自愈;56.5%(13/23)為單純的屎腸球菌感染，26.1%(6/23)合并革蘭陰性菌，分別為奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、瓊氏不動桿菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌，僅1例合并革蘭陽性菌為糞腸球菌，13%合并真菌感染，分別為熱帶假絲酵母菌(2例)、近平滑假絲酵母菌(1例)；18例(78.3%)合并手術(shù)并發(fā)癥或其他疾病，其中6例為尿瘺，且尿瘺患者均合并UTI，2例合并淋巴瘺，2例合并移植腎周血腫，淋巴瘺及移植腎周血腫患者均發(fā)生SSI，3例合并真菌感染者中有2例發(fā)生移植腎假性動脈瘤，合并糖尿病及白細(xì)胞減少癥均為8.7%(2/23)，1例合并DGF；78.3%預(yù)后良好，預(yù)后不良患者均為DCD，其中21.7%因排斥反應(yīng)引起移植腎失功，8.7%合并移植假性動脈瘤(表1)。

表1 DCD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染的情況及預(yù)后[n(%)]

DCD:公民逝世后器官捐獻(xiàn);LRD:親屬活體供腎;UTI：泌尿感染；SSI：外科手術(shù)部位感染；DGF：移植腎功能延遲

討 論

細(xì)菌感染是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，對移植物丟失和死亡率有著顯著影響，1年內(nèi)發(fā)病率最高，約為67.1%[3]。腎移植術(shù)后屎腸球菌感染約占總體感染的2.3～4.05%[4]，根據(jù)本中心研究數(shù)據(jù)，腎移植術(shù)后屎腸球菌感染率為7.4%，約占總體感染的4%，其中DCD腎移植術(shù)后感染率為9.7%，顯著高于LRD腎移植，且感染情況和治療過程更為復(fù)雜，病原體30.4%為SSI,17.4%為多部位感染，43.5%合并其他感染。

UTI為腎移植術(shù)后最常見感染，感染確診的中位時間為腎移植后120d,UTI中腸球菌感染最常見，約7%為屎腸球菌感染[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)50%的屎腸球菌感染患者合并尿瘺、淋巴瘺、移植腎周血腫等手術(shù)并發(fā)癥，感染患者中尿瘺患者均合并UTI，66%的淋巴瘺及100%移植腎周血腫患者均發(fā)生SSI。腎移植術(shù)后屎腸球菌感染的常見危險因素：(1)醫(yī)院環(huán)境因素；(2)侵入性操作如圍手術(shù)期中心靜脈置管、呼吸機(jī)應(yīng)用、留置尿管、輸尿管支架管等；(3)年齡、原發(fā)腎病、糖尿病等引起的免疫功能低下、免疫抑制劑和廣譜抗生素的應(yīng)用等引起的機(jī)會性感染等[2,8]。另外手術(shù)并發(fā)癥如尿瘺、尿路梗阻、淋巴瘺、移植腎周血腫、DGF等，也是屎腸球菌感染的主要危險因素之一。本研究結(jié)果顯示DCD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染52.2%發(fā)生在腎移植術(shù)后1月內(nèi)，除了圍手術(shù)期與手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)外，提示也可能與供體源性感染(donor-transmitted infections,DTI)有關(guān)，DTI是腎移植術(shù)后感染的常見的原因之一，雖然DCD圍手術(shù)期經(jīng)血、尿、供腎灌洗液檢查病原學(xué)為陰性，但仍不能完全排除供者隱匿性感染，獲取器官過程中不規(guī)范操作也會增加感染的風(fēng)險，尤其是DCD供腎，感染風(fēng)險更高，感染后情況更加復(fù)雜[9]。

屎腸球菌極易耐藥，本研究顯示96.4%的屎腸球菌多重耐藥，耐藥率大于70%的抗生素有大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、氨基糖苷類，其次為四環(huán)素(除替加環(huán)素外)類、呋喃妥因等，腎移植術(shù)后受者早期通常腎功能尚未恢復(fù)至正常，對于早期感染者，可優(yōu)先使用利奈唑胺、替加環(huán)素等腎毒性小的抗生素，而腎功能恢復(fù)正常后，可考慮選擇萬古霉素、呋喃妥因等，用藥期間監(jiān)測腎功能及藥物濃度。本研究67.9%的患者選用利奈唑胺，因為利奈唑胺有更高的細(xì)菌清除率[10]。30.4%的屎腸球菌感染為SSI，僅1例為屎腸球菌菌血癥，屎腸球菌感染的SSI和菌血癥在腎移植術(shù)后較UTI少見，Chen等[11]發(fā)現(xiàn)31.3%的腎移植術(shù)后切口感染為屎腸球菌感染。64.3%的感染為單純屎腸球菌感染，其中LRD為100%，DCD為56.5%，有26.1%DCD受者合并革蘭陰性菌，4.3%合并革蘭陽性菌，13%合并真菌，所有感染受者并未發(fā)生移植腎動脈破裂，但有2例移植腎假性動脈瘤的受者且均合并真菌感染，有5例受者因移植后排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功。張學(xué)等[12]對12例DCD腎移植后腎動脈破裂的患者臨床分析顯示其中4例(26.7%)感染屎腸球菌，1例為單純屎腸球菌感染，其余3例合并其他病原菌，因此，單純屎腸球菌感染也可引起嚴(yán)重的不良后果。

綜上所述，DCD腎移植術(shù)后屎腸球菌感染因各種原因亦有逐漸增加的趨勢，而感染本身會帶來住院時間延長、治療費(fèi)用增加及影響移植物功能等。因此，需要醫(yī)務(wù)人員進(jìn)一步學(xué)習(xí)和落實感染的相關(guān)指南和共識，增強(qiáng)對感染的認(rèn)識，以減少其發(fā)生和危害。