101例慢性腎臟病患者妊娠的結(jié)局及影響因素

劉韋楠 陳櫻花 劉志紅 吳 燕

育齡期女性慢性腎臟病(CKD)患病率約為3%，且呈增加的趨勢(shì)[1]。隨著醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，CKD女性妊娠率較以往增加，總體胎兒活產(chǎn)率也明顯升高[2-3]，但CKD患者妊娠仍存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，母親和胎兒不良結(jié)局明顯高于一般人群[2-6]。由于CKD定義近幾年才逐步引入產(chǎn)科腎臟病學(xué)，目前CKD患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)因素及不良結(jié)局相關(guān)臨床研究有限，國(guó)內(nèi)更缺乏類似研究。

因此，本文回顧性研究8年來(lái)101例CKD患者的妊娠結(jié)局，并分析不良妊娠結(jié)局的影響因素，旨在指導(dǎo)CKD患者妊娠，以期改善我國(guó)CKD患者妊娠結(jié)局。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象回顧性分析2010年1月至2018年8月期間在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心就診的女性患者，并符合以下所有條件：(1)患者在妊娠前通過(guò)尿液檢查、血液檢查或腎活檢診斷為CKD；(2)完成單胎妊娠；(3)具有完善的妊娠前至產(chǎn)后數(shù)據(jù)、胎兒及母親的妊娠結(jié)局資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期間流產(chǎn)的患者；(2)不遵醫(yī)囑隨訪的患者；(3)多胎妊娠的患者。以同期匹配年齡隨機(jī)選取的350例非CKD單胎妊娠女性為對(duì)照組，比較其與CKD患者產(chǎn)后結(jié)局的差異。

臨床資料(1)記錄CKD患者妊娠年齡，胎次，腎臟病理類型，妊娠前3月內(nèi)的血清肌酐(SCr)、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、尿蛋白定量、是否伴高血壓。(2)記錄CKD組產(chǎn)后3月的SCr、eGFR、尿蛋白定量。(3)記錄CKD組及對(duì)照組的胎兒和母親的妊娠不良結(jié)局。胎兒不良結(jié)局包括早產(chǎn)、早早產(chǎn)、小于胎齡兒(SGA)、需新生兒重癥病房(NICU)治療、剖宮產(chǎn)。母親不良結(jié)局包括CKD分期變化、子癇前期(PE)、新發(fā)高血壓、新發(fā)蛋白尿或尿蛋白倍增。

指標(biāo)定義根據(jù)K-DOQI指南進(jìn)行CKD分期，使用CKD-EPI公式計(jì)算妊娠前3月內(nèi)和產(chǎn)后3月的eGFR(妊娠期女性eGFR出現(xiàn)生理性升高，產(chǎn)后3月恢復(fù)至基線值[7])。根據(jù)妊娠前eGFR將CKD患者分為兩組，腎功能正常組(CKD 1期)和腎功能異常組(CKD 2～4期)。尿蛋白定量≥0.4 g/24h定義為蛋白尿陽(yáng)性。高血壓定義為連續(xù)3次收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或服用降壓藥治療。PE定義為在妊娠前血壓正常且尿蛋白定量<0.4 g/24h的女性中，在孕齡20周后新發(fā)高血壓和蛋白尿(尿蛋白定量≥0.4 g/24h)；有新發(fā)高血壓但無(wú)蛋白尿時(shí)伴有以下任一表現(xiàn)：血小板<100×109/L 、肝功能損害(血清轉(zhuǎn)氨酶水平為正常值2倍以上)、腎功能損害(SCr升高>97.2 μmol/L或?yàn)檎Ｖ?倍以上)、肺水腫、腦功能或視覺(jué)障礙[8]。CKD患者出現(xiàn)SCr升高難以鑒別為PE或腎臟病進(jìn)展，因此，本研究未將SCr納入評(píng)判指標(biāo)。早產(chǎn)指胎齡不足37周，早早產(chǎn)指胎齡不足34周。SGA是指出生體重小于同胎齡正常平均體重第10百分位數(shù)的新生兒。CKD分期變化為產(chǎn)后CKD分期較妊娠前增加1期或以上。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)形式表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用Person卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)；應(yīng)用logistic回歸分析胎兒和母親不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，納入以下變量進(jìn)行分析：年齡，初產(chǎn)婦，高血壓，CKD 2～4期，尿蛋白定量≥1 g/24h；使用配對(duì)秩和檢驗(yàn)比較妊娠前和產(chǎn)后生化參數(shù)的變化。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基礎(chǔ)資料情況101例CKD患者中CKD 1期84例，CKD 2期8例，CKD 3期8例，CKD 4期1例。其中72例患者行腎活檢，腎臟病理類型包括IgA腎病42例，狼瘡性腎炎15例，特發(fā)性膜性腎病5例，紫癜性腎炎4例，脂蛋白腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、Alport綜合征、家族性血尿、常染色體顯性遺傳性多囊腎及干燥綜合征相關(guān)腎損害各1例。本研究中，1例特發(fā)性膜性腎病患者妊娠期間給予潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素A免疫抑制治療。其余患者根據(jù)病情需要給予妊娠期安全的降壓、糾正貧血等藥物，未予其他特殊治療。

納入資料情況CKD兩組基線資料詳見(jiàn)表1。與CKD 1期相比，CKD 2～4期患者妊娠前高血壓發(fā)生率、蛋白尿陽(yáng)性率更高，尿蛋白定量更多(P均<0.05)。

妊娠結(jié)局

胎兒結(jié)局 與對(duì)照組相比，CKD 1期組早產(chǎn)(11.90%vs3.43%)和剖宮產(chǎn)(53.57%vs34.57%)的發(fā)生率均增加(P<0.05)；與CKD 1期組相比，CKD 2～4期組的早產(chǎn)(52.94%vs11.90%)、早早產(chǎn)(23.53%vs1.19%)、SGA(35.29%vs13.10%)、NICU(41.48%vs5.95%)、剖宮產(chǎn)(82.35%vs53.57%)的發(fā)生率均明顯增加(P<0.05)(表2)。

母親結(jié)局 三組間PE的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CKD兩組間CKD分期變化、新發(fā)高血壓、新發(fā)蛋白尿或尿蛋白加倍發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

CKD 1期和CKD 2～3期患者產(chǎn)后中位尿蛋白定量均較妊娠前顯著增加(P<0.05)。CKD 1期患者產(chǎn)后3月SCr及eGFR較妊娠前無(wú)明顯變化，但CKD 2～3期患者產(chǎn)后SCr較妊娠前顯著升高(P<0.05)、eGFR顯著下降(P<0.05)(表3)。

妊娠不良結(jié)局預(yù)測(cè)因素

胎兒不良結(jié)局預(yù)測(cè)因素 單因素Logistic回歸分析示尿蛋白定量≥1 g/24h、高血壓是CKD患者早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。尿蛋白定量≥1 g/24h、高血壓和CKD 2～4期是CKD患者早早產(chǎn)和NICU的危險(xiǎn)因素，CKD 2～4 期和年齡是剖宮產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步多因素分析顯示尿蛋白定量≥1 g/24h、高血壓是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；CKD 2～4期是早早產(chǎn)、NICU、剖宮產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；年齡是剖宮產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

母親不良結(jié)局預(yù)測(cè)因素 Logistic回歸分析未發(fā)現(xiàn)納入分析的變量是母親不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。

表1 101例CKD妊娠患者基線資料

CKD：慢性腎臟?。籩GFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

表2 各組患者妊娠結(jié)局的比較

CKD:慢性腎臟??；P：對(duì)照組、CKD 1期組、CKD 2～4期組三組之間比較;P1:對(duì)照組vsCKD 1期組;P2:CKD 1期組vsCKD 2～4期組

表3 妊娠對(duì)CKD患者腎功能及尿蛋白的影響

CKD：慢性腎臟??；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率;未包括1例CKD 4期妊娠期間血清肌酐明顯升高，需行維持性血液透析患者

表4 CKD妊娠不良結(jié)局的Logistic影響因素

CKD：慢性腎臟病

討 論

CKD患者妊娠無(wú)論對(duì)胎兒還是母親均存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，胎兒常見(jiàn)不良結(jié)局包括早產(chǎn)、早早產(chǎn)、需NICU治療、剖宮產(chǎn)、SGA等[2,5,9-10]；母親常見(jiàn)不良結(jié)局包括新發(fā)高血壓或蛋白尿、尿蛋白增加、腎功能損害加重和PE等[2,9,11]。與CKD病因相比，CKD患者的腎功能情況(CKD分期)、是否存在高血壓及蛋白尿?qū)θ焉锝Y(jié)局的影響更大，CKD越晚期、血壓頑固性、尿蛋白多的患者，發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越大[2,6,13-15]。

胎兒結(jié)局CKD早期患者，妊娠前腎功能正常，血壓控制正常，尿蛋白無(wú)或微量時(shí)，妊娠結(jié)局較好，腎功能損害進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低，但胎兒不良結(jié)局仍較普通人群高[12]。CKD中晚期患者妊娠出現(xiàn)胎兒不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[2,9]。與非CKD人群相比，CKD患者早產(chǎn)、早早產(chǎn)、SGA、NICU發(fā)生率顯著增加，且隨著腎功能的進(jìn)展，早產(chǎn)、早早產(chǎn)、NICU發(fā)生率逐漸升高[2,6,9]。

本研究中，大部分CKD患者腎功能正常和腎功能輕度受損(CKD 1期和CKD 2期)，CKD 3期和CKD 4期患者較少，其中CKD 4期僅1例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使腎功能正?；颊?，與非CKD女性相比，其胎兒早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生率明顯增加；且腎功能異常組較腎功能正常組患者相比胎兒早產(chǎn)、早早產(chǎn)、SGA、NICU、剖宮產(chǎn)發(fā)生率更高。

CKD患者的妊娠結(jié)局與高血壓、蛋白尿、腎功能等多種因素有關(guān)，而高血壓、蛋白尿及腎功能水平三者關(guān)系密切，互為因果，相互影響。本組CKD 2～4期患者高血壓發(fā)生率，尿蛋白定量均明顯高于腎功能正常組患者。為確定CKD患者妊娠不良結(jié)局獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步納入年齡，初產(chǎn)婦，高血壓，CKD 2～4期，尿蛋白定量≥1 g/24h等因素行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示尿蛋白定量≥1 g/24h、高血壓是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；CKD 2～4期是早早產(chǎn)、NICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；CKD 2～4期、年齡是剖宮產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Piccoli等[14]納入176例CKD患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)CKD 2～4期是早產(chǎn)、NICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓是早產(chǎn)、早早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿蛋白定量≥1 g/24h是NICU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。另一項(xiàng)研究的多因素分析顯示CKD 2～5期是早早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿蛋白定量≥0.5 g/24h是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高血壓沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。雖然本研究的結(jié)果與文獻(xiàn)中不盡相同，但都提示CKD 2～5期、高血壓、蛋白尿是胎兒不良結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因素。

母親結(jié)局CKD患者妊娠后高血壓發(fā)生率增加，有研究報(bào)道，CKD 1期新發(fā)高血壓發(fā)生率約為7.9%，而CKD 4～5期患者則升至50%[15-16]。在本研究中，腎功能正常組新發(fā)高血壓率為4.76%，腎功能異常組為11.76%，兩組新發(fā)高血壓率無(wú)明顯差別，可能與本研究的樣本量較小、且腎功能異常組以CKD 2期患者為主有關(guān)。

妊娠可加重CKD患者蛋白尿，CKD 1期患者尿蛋白倍增率約20%，而3期以上者則高達(dá)70%～80%[17]。本研究腎功能正常組新發(fā)蛋白尿或尿蛋白倍增率為2.38%，腎功能異常組為11.76%，兩組間無(wú)明顯差別。但對(duì)妊娠前和產(chǎn)后中位尿蛋白定量作比較時(shí)，顯示腎功能異常組產(chǎn)后尿蛋白定量明顯增加。

CKD早期孕婦腎臟損害進(jìn)展的總體風(fēng)險(xiǎn)低，但仍存在不同程度的腎功能損傷加重[2-3,11,18]，而CKD中晚期患者腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9,15]。Piccoli等[15]研究觀察到7.6%的CKD 1期孕婦在妊娠期間進(jìn)展到CKD 2期；而16.2%的CKD 3期和20%的CKD 4～5期孕婦CKD進(jìn)展到更晚期或需要透析。本研究發(fā)現(xiàn)，腎功能異常組妊娠前與產(chǎn)后SCr、eGFR存在明顯差異，1例CKD 4期患者妊娠后腎功能惡化開(kāi)始行維持性血液透析治療，而腎功能正常組CKD患者妊娠前和產(chǎn)后腎功能并無(wú)明顯差異。進(jìn)一步觀察CKD分期的變化，發(fā)現(xiàn)腎功能正常組僅7.14%患者進(jìn)展到CKD 2期，而腎功能異常組有23.53%患者進(jìn)展至更晚期的CKD，由于病例數(shù)較少，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究同時(shí)對(duì)CKD患者CKD分期變化、PE、新發(fā)高血壓、新發(fā)蛋白尿或尿蛋白加倍等結(jié)局進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，未發(fā)現(xiàn)CKD 2～4期、高血壓及尿蛋白定量≥1.0 g/24h是以上母親不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Piccoli等[9]納入126例CKD患者的研究發(fā)現(xiàn)，CKD 2～5期是新發(fā)高血壓、新發(fā)蛋白尿或尿蛋白加倍的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究例數(shù)少，且大多為腎功能正?；颊?，因此CKD患者母親不良結(jié)局危險(xiǎn)因素需更多病例進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究仍存在一些不足之處，(1)本研究為單中心回顧性研究，未納入一些隨訪資料不完善的患者，存在一定的選擇偏倚；(2)樣本量較小，且大部分為CKD1期患者。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)與非CKD女性相比，CKD患者妊娠胎兒及母親出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，且隨著腎功能的進(jìn)展，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯上升；CKD 2～4期、高血壓、蛋白尿是胎兒不良結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因素?？紤]到可能出現(xiàn)的妊娠不良結(jié)局，我們推薦CKD早期(CKD 1～2期)、血壓正常、尿蛋白定量<1 g/24h患者可考慮妊娠，但仍需要認(rèn)識(shí)到妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠過(guò)程需要包括產(chǎn)科、新生兒科和腎臟病科多學(xué)科合作，以改善CKD女性的妊娠結(jié)局。