阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的可行性及安全性分析

吳文波 秦承花 李燕芳

廣東省第二榮軍醫(yī)院精神科，廣東佛山 528211

難治性精神分裂癥是指在過去五年內(nèi)規(guī)律接受至少3種抗精神藥物無(wú)效的精神分裂癥，約占全部精神分裂癥的30%[1]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于難治性精神分裂癥尚無(wú)統(tǒng)一的界定標(biāo)準(zhǔn)，在治療上也一直是業(yè)內(nèi)的難題；國(guó)內(nèi)多采用氯氮平治療，但近年來(lái)臨床實(shí)踐表明[2-3]，該藥物在有效控制精神分裂癥狀的同時(shí)，患者出現(xiàn)嗜睡、抑郁、活力喪失等不良反應(yīng)問題日益突出，在使用范圍上受到很大的限制。近年來(lái)隨著新藥研究的不斷推進(jìn)，利培酮、阿立哌唑等非典型抗精神病藥物逐漸受到人們的關(guān)注，已有研究表明[4-5]，兩種藥物對(duì)難治性精神分裂癥患者的陽(yáng)性、陰性及情感癥狀具有良好的效果。但業(yè)內(nèi)缺乏對(duì)兩種藥物療效的對(duì)比研究，本研究旨在探討阿立哌唑與利培酮治療難治性精神分裂癥的療效，為臨床提供科學(xué)參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2016年2月～2018年3月收治的難治性精神分裂癥患者62例，其中男35例，女27例，年齡24～59，平均（41.7±5.7）歲，病程3～17年，平均（8.51±2.33）年；納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1996年Kane關(guān)于難治性精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；陽(yáng)性癥狀與陰性癥狀量表評(píng)分（PANSS）＜60分；均經(jīng)過除阿立哌唑與利培酮之外的三種以上藥物系統(tǒng)治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)；患者及家屬知情同意并簽署同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性腦疾病者；癲癇、精神活性藥物依賴者；妊娠期或哺乳期婦女；其他不適合納入本研究的情況。本研究上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各31例，兩組患者在性別、年齡、病程、PANSS總分等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組患者研究前一周停止服用任何精神類藥物，觀察組給予阿立哌唑（博思清，成都大西南制藥股份有限公司，H20041507），初始劑量10mg/d，口服，兩周后逐漸增加至20～30mg/d；對(duì)照組給予利培酮片（西安楊森制藥有限公司，H20010309），初始劑量1mg/d，口服，2周后逐漸增加至4～8mg/d；連續(xù)用藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）認(rèn)知功能評(píng)分：采用威斯康辛卡片分類測(cè)試（WCST），對(duì)兩組患者治療前后持續(xù)性應(yīng)答數(shù)（RP）、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)（RPE）、完成分類數(shù)（CC）、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)（RE）等四個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)，共20個(gè)條目；采用霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（HVLT-R）對(duì)患者延遲性回憶進(jìn)行評(píng)價(jià)；采用連續(xù)操作試驗(yàn)（CPT）評(píng)估患者持續(xù)注意水平，評(píng)價(jià)患者視覺控制力、聽覺控制力；（2）記錄兩組患者用藥期間出現(xiàn)錐體外系副作用、頭暈、嗜睡、口干、惡心嘔吐、失眠、肝功能異常等不良反應(yīng)情況。

1.4 療效判定

采用精神疾病陽(yáng)性癥狀與陰性癥狀評(píng)分量表（PANSS）對(duì)治療前后兩組患者進(jìn)行療效判定[7]，分為三級(jí)評(píng)定制，痊愈：PANSS減分率≥75%；顯效：PANSS減分率50%～74%；有效：PANSS減分率25%～49%；無(wú)效：PANSS減分率≤24%；減分率=（治療前PANSS總分-治療后PANSS總分）/治療前PANSS總分×100%；臨床總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后觀察組臨床總有效率90.32%，高于對(duì)照組67.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較

治療前兩組患者WCST、HVLT-R、CPT各量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療

表3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較（x ± s，分）

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較[n（%）]

后觀察組患者在WCST測(cè)試中，持續(xù)性應(yīng)答數(shù)（RP）、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)（RE）高于對(duì)照組，持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)（CC）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組延遲回憶評(píng)分低于對(duì)照組，視覺、聽覺綜合控制力評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.90%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.13%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

難治性精神分裂癥的治療國(guó)內(nèi)外一直無(wú)明確的方案，臨床在用藥方面既要考慮藥物類型、劑量，又要從藥物機(jī)制方面避免對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用；大量研究表明[8-10]，精神分裂癥患者多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)，表現(xiàn)為中腦-邊緣通路D2受體亢進(jìn)，陽(yáng)性癥狀和病理性注意增強(qiáng)；另外，中腦皮質(zhì)通路D1受體功能降低，導(dǎo)致前額皮質(zhì)背外側(cè)功能下降，引發(fā)陰性癥狀。難治性精神分裂癥由于對(duì)多種精神類藥物不敏感，患者多遺留不同程度的認(rèn)知功能障礙，而認(rèn)知功能的改善程度一度被業(yè)內(nèi)認(rèn)為精神分裂癥療效判定的核心[11]，如何改善臨床癥狀、提升患者認(rèn)知功能始終是精神科醫(yī)生的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題。

阿立哌唑作為一種新型的非典型抗精神類藥物，是一類D1受體和部分D2/5-HT1A受體激動(dòng)劑，能夠與D2、D3受體高效結(jié)合，穩(wěn)定5-HT和DA系統(tǒng)，下調(diào)DA受體活性，糾正陽(yáng)性癥狀；另外能夠上調(diào)處于低興奮狀態(tài)的DA神經(jīng)元，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能[12]。利培酮其主要作用機(jī)制是拮抗5-HT的2A受體和多巴胺D2受體，發(fā)揮改善患者陽(yáng)性及陰性癥狀的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明阿立哌唑療效優(yōu)于利培酮；治療后觀察組持續(xù)性應(yīng)答數(shù)（RP）、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)（RE）高于對(duì)照組，持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)（CC）低于對(duì)照組，延遲回憶評(píng)分低于對(duì)照組，視覺、聽覺綜合控制力評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；國(guó)內(nèi)外大量研究顯示[13-14]，相比于利培酮，阿立哌唑能夠明顯改善患者陰性、陽(yáng)性癥狀，改善認(rèn)知功能；也有研究指出[15]，阿立哌唑在治療難治性精神分裂癥方面與傳統(tǒng)氯氮平療效相當(dāng)，但并發(fā)癥更少，耐受性較好。利培酮作為治療急慢性精神分裂癥的常規(guī)藥物，對(duì)于陽(yáng)性、陰性癥狀及辦法的情感癥狀具有很好的改善作用，業(yè)內(nèi)報(bào)道有效率達(dá)43%～60%[16]；國(guó)外也有研究顯示[17]，阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療難治性精神分裂癥療效優(yōu)于單純應(yīng)用利培酮；且國(guó)內(nèi)多數(shù)精神科專家也建議聯(lián)合用藥，這樣既能解決部分患者對(duì)單一藥物耐受的問題，又能夠很好的降低患者不良反應(yīng)，同時(shí)阿立哌唑作為進(jìn)口藥物，價(jià)格方面也是一種限制其應(yīng)用范圍的因素。

綜上所述，阿立哌唑治療難治性精神分裂癥療效優(yōu)于利培酮，且能夠明顯提高患者認(rèn)知功能，安全可靠，值得臨床推廣。