尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應(yīng)分析

孫健達(dá) 胡 丹 馮會亭 林晶晶 陳意標(biāo) 張漢雄 熊 俊

廣東省梅州市人民醫(yī)院放療科，廣東梅州 514031

鼻咽癌的發(fā)病具有明顯的地域性，在我國及東南亞地區(qū)高發(fā)，而其中又以我國的華南地區(qū)為甚。放化療綜合治療不僅可降低局部區(qū)域失敗與遠(yuǎn)處失敗的風(fēng)險，而且可提高無進(jìn)展生存率及總生存率，因此成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但同時不良反應(yīng)也顯著增加[1]。如何尋找新的高效低毒的治療方法成為目前研究的熱點(diǎn)。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種細(xì)胞表面受體，屬于酪氨酸激酶的ErbB家族，研究表明其在細(xì)胞增殖、生存及分化的調(diào)節(jié)過程中起到關(guān)鍵的作用[2]。EGFR在鼻咽癌患者中的表達(dá)可高達(dá)89.5%[3]，而EGFR的過表達(dá)對患者的總生存、無病生存及局部區(qū)域控制均產(chǎn)生顯著的不良影響[4]。這提示針對EGFR進(jìn)行分子靶向治療可能改善患者的預(yù)后。尼妥珠單抗為一種人源化EGFR單克隆抗體，多個研究結(jié)果顯示尼妥珠單抗在鼻咽癌治療中顯示出良好療效的同時，不良反應(yīng)無明顯增加[5-9]。本研究旨在通過對尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌的回顧性分析，以了解尼妥珠單抗的近期療效及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月～2017年12月我院放療科收治初治病理確診、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者共44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ～Ⅳa期（2008分期）；年齡為18～70歲；初次治療；無放化療禁忌。所有患者均經(jīng)病理檢查分型為WHO Ⅱ～Ⅲ型，均接受尼妥珠單抗聯(lián)合放化療綜合治療。其中男36例，女 8例；中位年齡44歲（范圍24～69歲）；T1～2期17例，T3～4期27例；N0～1期11例，N2～3期33例；Ⅲ期27例，Ⅳa期17例。治療前對患者病情的評估包括癥狀和體征、電子鼻咽鏡檢查、胸部及上腹部CT增強(qiáng)掃描、鼻咽部及頸部MRI增強(qiáng)掃描和ECT骨掃描，部分患者行全身PET/CT檢查。

1.2 治療方法

43例患者接受調(diào)強(qiáng)適形放療，1例患者接受容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療。鼻咽部照射劑量70～74 Gy/33次。有2例患者放療結(jié)束時鼻咽病灶殘留，其中1例予以三維適形局部推量6Gy/3F，另外1例予以后裝放療10Gy；有2例患者在放療過程中因機(jī)器故障而中斷放療的時間較長，因此在放療結(jié)束后按原計劃加放療1次。頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)照射劑量70～74 Gy/33次，高危區(qū)PTV1照射劑量60～66 Gy/33次，低危區(qū)PTV2照射劑量50～54 Gy/28次。43例患者接受1 ～ 4周期以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案新輔助化療，其中1例患者在化療過程中加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。有3例患者拒絕行同期化療，共有41例患者接受1～3周期鉑類單藥同期化療。8例患者接受1～3周期以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案輔助化療。放療過程中予以尼妥珠單抗治療（百泰生物藥業(yè)有限公司，S20080001），每次200mg，每周1次。2例患者完成6次尼妥珠單抗治療，42例患者完成7次尼妥珠單抗治療。

1.3 療效及毒性評價

放療期間通過每周進(jìn)行體格檢查，定期復(fù)查血常規(guī)、血生化及電子鼻咽鏡，了解不良反應(yīng)的發(fā)生情況。放療結(jié)束復(fù)查電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI增強(qiáng)掃描、胸部X線/CT、上腹部彩超/CT，以評價療效。近期療效評價采用實(shí)體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1 版[10]：完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴結(jié)的短徑均小于10mm；部分緩解（partial response， PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進(jìn)展（progressive disease， PD）：靶病灶直徑之和相對增加至少20%（直徑之和的絕對值增加至少5mm），或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶直徑之和減少的程度沒有達(dá)到PR，增加的程度也沒有達(dá)到PD。放療相關(guān)急性反應(yīng)評價參考RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，藥物相關(guān)毒性反應(yīng)采用常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0 （CTCAE）進(jìn)行評價[11]。

1.4 隨訪

對所有患者均進(jìn)行隨訪。治療后3年內(nèi)每3個月隨訪一次，第4、5年每半年隨訪一次，以后每年隨訪一次。要求患者到醫(yī)院復(fù)查，復(fù)查項目包括一般體格檢查、血EB-DNA、電子鼻咽鏡、胸部X線、腹部彩超、頸部淋巴結(jié)彩超/頸部MRI增強(qiáng)掃描以及鼻咽部MRI增強(qiáng)掃描，必要時行ECT骨掃描及胸腹部CT掃描檢查。沒有回醫(yī)院復(fù)查的患者進(jìn)行電話隨訪，建立患者數(shù)據(jù)庫。隨訪自開始治療之日至2018年7月，隨訪時間為5～37個月，中位隨訪時間為10.5個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以中位數(shù)表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，生存率分析采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行計算，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尼妥珠單抗聯(lián)合放化療的近期療效

放 療 結(jié) 束 時，鼻 咽 病 灶 CR：79.5%，PR：18.2%，SD：2.3%，客觀緩解率為97.7%。頸部淋巴結(jié)CR：83.3%，PR：16.7%，客觀緩解率為100.0%。Ⅲ期及Ⅳa期患者的完全緩解率分別為74.1%及52.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。全組患者及不同臨床分期患者的近期療效評價詳見表1 ～ 2。

全組患者中無局部復(fù)發(fā)及頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，有3例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例患者在治療結(jié)束后14月出現(xiàn)右眼眶轉(zhuǎn)移，并行放化療治療，目前腫瘤穩(wěn)定；1例患者在治療結(jié)束后7個月出現(xiàn)肺、骨、肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另1例患者在治療結(jié)束后2個月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，均行姑息化療，目前仍然存活。全組患者中出現(xiàn)1例死亡，該患者在治療結(jié)束后3個月出現(xiàn)右側(cè)腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨后行挽救性放化療，但最終仍死于腫瘤進(jìn)展。全組患者1年局部無失敗生存率、區(qū)域無失敗生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率及總生存率分別為100%、100%、96.3%、94.8%及100%。

表1 44例局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者近期療效評價[n（%）]

表2 不同臨床分期鼻咽癌患者的近期療效評價[n（%）]

2.2 尼妥珠單抗聯(lián)合放化療的不良反應(yīng)

放療過程中患者的治療耐受性較好，出現(xiàn)的毒副反應(yīng)較小，主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、口腔黏膜炎、放射性皮膚反應(yīng)、食欲減退及惡心/嘔吐，大多為1/2級，其中13例（29.5%）出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，無痤瘡樣皮疹、輸液反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡發(fā)生。10例（22.7%）出現(xiàn)3/4級血液學(xué)毒性反應(yīng)，其中有2例患者出現(xiàn)4級血小板下降，予以積極處理后均能恢復(fù)，無患者因此而終斷放療。43例（97.7%）出現(xiàn)1/2級口腔黏膜炎，只有1例患者出現(xiàn)3級口腔黏膜炎。沒有患者出現(xiàn)3/4級放射性皮膚反應(yīng)。

3 討論

EGFR信號傳遞對細(xì)胞增殖起到至關(guān)重要的作用，同時也參與血管生成、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散及凋亡抑制等多個對腫瘤進(jìn)展起重要作用的過程[12]。超過90%的頭頸部腫瘤存在EGFR的過表達(dá)，而在多種腫瘤中，EGFR的過表達(dá)與較差的預(yù)后及治療效果相關(guān)[13]。因此針對EGFR進(jìn)行抑制成為腫瘤治療中的一個關(guān)鍵靶點(diǎn)。尼妥珠單抗是一種的人源化EGFR單克隆抗體，研究表明尼妥珠單抗可以增加晚期鼻咽癌對放療的敏感性，具有與放療的協(xié)同作用[5]，而放化療加尼妥珠單抗具有比單純放化療更高的腫瘤緩解率[14]。在本研究中，放化療綜合治療聯(lián)合尼妥珠單抗治療，可取得較好的近期療效，鼻咽病灶及頸部淋巴結(jié)的完全緩解率分別可達(dá)79.5%和83.3%，而客觀緩解率更分別可達(dá)97.7%和100.0%，1年無病生存率及總生存率分別為94.8%及100%。在本研究中由于部分患者拒絕在治療后3月復(fù)查磁共振，因此采用治療結(jié)束復(fù)查的結(jié)果來評價療效，而目前多數(shù)文獻(xiàn)報道的是在治療結(jié)束后3月或以上才進(jìn)行療效評價的，這就造成本研究的完全緩解率較其他文獻(xiàn)報道的低。預(yù)計隨著隨訪時間的延長，完全緩解率會進(jìn)一步提高。治療后74.1%的Ⅲ期患者取得完全緩解，而只有52.9%的Ⅳa期患者取得完全緩解，這提示與腫瘤負(fù)荷較高的患者相比，中等腫瘤負(fù)荷的患者或許能從尼妥珠單抗的治療中獲益更多。如何能從局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者中篩選出尼妥珠單抗治療的優(yōu)勢人群值得進(jìn)一步探討。

目前已有多個研究表明尼妥珠單抗在產(chǎn)生抗腫瘤作用的同時，并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，其原因可能跟尼妥珠單抗與EGFR二價結(jié)合的特性有關(guān)[15]。在本研究中，患者的治療耐受性較好，出現(xiàn)的毒副反應(yīng)較小，大多為1 ～ 2級，僅有29.5%的患者出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，無痤瘡樣皮疹、輸液反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡發(fā)生，表明尼妥珠單抗加同期放化療并未明顯增加治療的毒副反應(yīng)。在本研究中有22.7%患者出現(xiàn)3/4級血液學(xué)毒性反應(yīng)，與文獻(xiàn)[16-17]報道的結(jié)果相似。但值得注意的是，在本研究中只有2.3%患者出現(xiàn)3級口腔黏膜炎，無患者出現(xiàn)4級口腔黏膜炎，發(fā)生率遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)[16]報道的結(jié)果。其原因可能有：（1）本院在靶區(qū)勾畫及計劃設(shè)計過程中注意對口腔黏膜的保護(hù)；（2）患者在放療過程中出現(xiàn)2級口腔黏膜炎時，積極予以口腔黏膜霧化、抗炎、激素及加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療等措施，減少嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生；（3）本研究的病例數(shù)較少，可能會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。此外目前多數(shù)文獻(xiàn)報道的是尼妥珠單抗治療的近期不良反應(yīng)發(fā)生情況，尚缺乏關(guān)于遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的報道。因此尼妥珠單抗是否會增加放化療的毒副反應(yīng)還有待大型隨機(jī)對照臨床試驗及長期隨訪以得出最終的結(jié)論。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌的緩解率較高，近期療效較好，出現(xiàn)的毒副反應(yīng)較小，使進(jìn)一步提高鼻咽癌的治療效果成為可能，有望成為新的鼻咽癌輔助治療方法。