中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎的Meta分析

黃楚栓， 周銳， 張高， 詹少鋒， 劉小虹， 劉建博

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

結(jié)核性胸膜炎（TBP）是肺部炎癥累及胸膜引起的一種胸部結(jié)核類型，為呼吸系統(tǒng)中常見(jiàn)的胸膜疾病，癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、出汗、乏力、食欲不振、胸痛、呼吸困難等，其發(fā)病率占胸腔積液的54.87%[1]。若治療不及時(shí)，可出現(xiàn)胸廓畸形，甚至反復(fù)感染、咯血，肺功能下降，臨床危害極大。目前西醫(yī)治療常采取胸腔置管引流配合抗結(jié)核藥物、糖皮質(zhì)激素等治療，基本可達(dá)預(yù)期治療效果，有效緩解癥狀，但引流痛苦較大，不良反應(yīng)較多且療程長(zhǎng)，治愈后多存在不同程度的胸膜粘連及肥厚，少數(shù)患者仍有反復(fù)胸悶胸痛。因此采取有效措施減輕抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及降低結(jié)核性胸膜炎患者胸膜厚度，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。

結(jié)核性胸膜炎歸屬于中醫(yī)“肺癆”“懸飲”范疇，病機(jī)為陽(yáng)虛陰盛、氣血津液輸化失調(diào)，導(dǎo)致癆蟲侵襲肺臟、水飲停積為患。治療上予以溫陽(yáng)逐飲，或健脾利水，或活血化瘀通絡(luò)等辨證論治，可有效控制胸膜炎癥，減少滲出，縮短病程，防止胸膜的粘連及肥厚。目前有不少臨床試驗(yàn)表明中藥辨證論治聯(lián)合化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的療效和安全性較好。本研究擬對(duì)中藥辨證論治聯(lián)合抗結(jié)核化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)研究類型：為采用中藥辨證論治聯(lián)合抗結(jié)核化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的RCTs，無(wú)論是否實(shí)施盲法、分配隱藏以及報(bào)道退出和失訪情況。文種限定為中文與英文。（2）研究對(duì)象：納入分析的所有患者均確診為結(jié)核性胸膜炎（參照《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012年版）》[2]中結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有相關(guān)臨床表現(xiàn)，影像學(xué)提示胸腔積液、胸水，或痰液檢測(cè)出結(jié)核分枝桿菌）。（3）干預(yù)措施：治療組采用中藥辨證論治聯(lián)合抗結(jié)核化療方案，對(duì)照組采用單純抗結(jié)核化療方案。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率和臨床癥狀改善情況。臨床總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①臨床治愈：胸痛、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀消失，胸腔積液完全吸收且無(wú)胸膜粘連；②顯效：臨床癥狀基本消失，胸腔積液完全吸收，遺留部分胸膜粘連；③顯效：臨床癥狀緩解，胸腔積液部分吸收，遺留部分胸膜粘連；④無(wú)效：臨床癥狀及胸腔積液無(wú)改變甚至加重。次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、消化道不良反應(yīng)、肝腎功能損害等；不良反應(yīng)分級(jí)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②治療組未采用中藥辨證論治聯(lián)合化療的研究；③治療組采用除口服中藥以外的治療手段（針刺、艾灸、穴位貼敷、拔罐、埋線等）；④結(jié)局指標(biāo)不符合要求的研究；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥無(wú)法獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)或指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、the Cochrane library及Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2018年4月。中文關(guān)鍵詞為“中醫(yī)”、“中藥”、“中醫(yī)藥”、“結(jié)核性胸膜炎”等；英文關(guān)鍵詞為“traditional Chinese medicine（TCM）”、“traditional Chinese drugs”、“Chinese medicinal herbs”、“Chinese herbs”、“tuberculous pleurisy”等。

1.4文獻(xiàn)資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 文獻(xiàn)提取 由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，由第三方參與討論決定。用辦公軟件Excel表管理和提取以下資料：①第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、各組納入病例數(shù)；②干預(yù)和對(duì)照措施；③研究方法學(xué)質(zhì)量信息；④療程；⑤結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、臨床癥狀改善情況、胸膜厚度、胸膜增厚及粘連、肺功能、不良反應(yīng)等。

1.4.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用CochraneReviewer'sHandbook推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法的應(yīng)用；②盲法的實(shí)施；③分配隱藏的實(shí)施；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，有無(wú)失訪或退出，是否采用意向治療分析（ITT）等；⑤選擇性報(bào)告；⑥其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)方法選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3作為統(tǒng)計(jì)軟件。分析指標(biāo)若為二分類變量者采用比值比（OR）；分析指標(biāo)若為連續(xù)性變量者，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），兩類分析指標(biāo)皆給出 95%可信區(qū)間（CI）。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性分析采用卡方檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。設(shè)Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚以漏斗圖予以評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1納入研究基本特征共檢索出510篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)剔重、閱讀題目和摘要共排除476篇，后經(jīng)閱讀全文排除20篇，必要時(shí)打電話或發(fā)郵件咨詢作者獲取數(shù)據(jù)，最終納入14項(xiàng)RCT，共涉及1 400例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本研究特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)所納入的14項(xiàng)研究[4-17]均提及隨機(jī)分配，其中僅有1項(xiàng)研究[5]采用“抽簽法”，3 項(xiàng)研究[9，16，17]采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，均屬于“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”，1項(xiàng)研究[15]按照就診順序采用“簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法”，屬于“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”，其余 9 項(xiàng)研究[4，6，7-8，10-14]隨機(jī)方法均未進(jìn)行詳細(xì)描述，屬于“不清楚偏倚”；所有研究均未進(jìn)行分配隱藏、未實(shí)施盲法，屬于“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”；所有研究報(bào)道數(shù)據(jù)完整，屬于“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”；所有研究均不清楚是否有選擇性報(bào)道結(jié)果或其他偏倚，屬于“不清楚偏倚”；所有研究均提及患者年齡、性別、病情、病程等基線資料具有可比性。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率的Meta分析 所納入的14項(xiàng)研究[4-17]報(bào)道了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示14項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01），近期療效的合并效應(yīng)量OR=4.80，95%CI為[3.15，7.30]（P＜0.000 01），說(shuō)明中藥辨證論治聯(lián)合化療能有效提高結(jié)核性胸膜炎患者臨床療效。結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3.2 胸膜粘連及增厚的Meta分析 5項(xiàng)研究[4，5，6，12，13]報(bào)道了胸膜粘連及增厚。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.09，I2=50%），故Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。與單用化療藥相比較，中藥辨證論治聯(lián)合化療對(duì)胸膜粘連及增厚改善更有效（OR=0.22，95%CI[0.11，0.45]，P＜0.000 01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.3.3 不良反應(yīng)的Meta分析 抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)大致如下：①異煙肼最常見(jiàn)的副作用為周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，常規(guī)劑量下其不良反應(yīng)發(fā)生率較低；②利福平、吡嗪酰胺及對(duì)氨基水楊酸的副作用均為胃腸道刺激、肝功能受損、皮疹，而吡嗪酰胺也可引起高尿酸血癥；③乙胺丁醇最易見(jiàn)球后視神經(jīng)炎、皮疹及皮膚黏膜損傷；④鏈霉素作為氨基糖苷類，可導(dǎo)致腎毒性及聽(tīng)神經(jīng)損害。納入的14項(xiàng)研究中，共有9項(xiàng)研究[4，6，8-10，12-14，16]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。共有 7 項(xiàng)研究報(bào)道了肝功能損害，3項(xiàng)研究報(bào)道了胃腸道反應(yīng)，故將不良反應(yīng)進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療能減少化療引起的肝功能損害（OR=0.26，95%CI[0.15，0.44]，P＜ 0.000 01）及胃腸道反應(yīng)（0R=0.28，95%CI[0.11，0.67]，P=0.005）。治療組累計(jì)共報(bào)道2例皮疹、2例水腫、2例腎損、1例失眠，而對(duì)照組累計(jì)共報(bào)道3例皮疹、14例水腫、4例腎損、3例失眠?；谝陨蠑?shù)據(jù)，本研究認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果見(jiàn)圖4、圖5。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The general data of the included studies

圖2 2組總有效率的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot for the Meta-analysis of the total effective rate in the two groups

圖3 2組胸膜粘連及增厚的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for the Meta-analysis of pleural adhesion and thickening in the two groups

2.3.4 敏感性分析 本研究中納入的RCT，每次剔除1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出的OR值均未超出總OR值的95%CI范圍，與圖2所示結(jié)果基本一致，說(shuō)明本研究得出的結(jié)果較可信。結(jié)果見(jiàn)圖6。

2.3.5 發(fā)表偏倚 對(duì)中藥辨證論治聯(lián)合化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的近期療效進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。Egger's法檢驗(yàn)結(jié)果為：t=6.18，P=0.000，目測(cè)漏斗圖中分布不對(duì)稱，顯示本研究所納入的RCT的結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚或者試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。結(jié)果見(jiàn)圖7。

3 討論

圖4 2組肝功能損害發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of hepatic injury in the two groups

圖5 2組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in the two groups

圖6 納入研究Meta分析的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of the Meta-analysis of the included studies

圖7 Egger's法檢測(cè)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included studies detected by Egger's test

結(jié)核性胸膜炎是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，在各類胸膜炎中居首位，發(fā)病率近年來(lái)呈明顯的上升趨勢(shì)[18]。由于炎癥反應(yīng)，血管通透性增強(qiáng)，血管外液體外滲到胸膜腔，同時(shí)肺門淋巴結(jié)腫大壓迫淋巴管，淋巴回流障礙，導(dǎo)致患者胸腔積液的積聚。若治療不及時(shí)或者誤診，胸腔內(nèi)纖維蛋白長(zhǎng)期沉積，臟層、壁層胸膜容易發(fā)生粘連、增厚，形成包裹性胸腔積液。目前治療結(jié)核性胸膜炎的基本方案為：胸腔穿刺引流，口服抗結(jié)核藥物，必要時(shí)靜脈或口服激素，但治療后期出現(xiàn)的胸腔粘連及增厚，仍是需要攻破的難題[19]。中藥辨證治療配合化療，可以有效彌足西藥的不足，更有利于患者早期康復(fù)。

本研究對(duì)14項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療比較，中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎能有效提高結(jié)核性胸膜炎患者的臨床療效，減少患者粘連及增厚，同時(shí)能減少肝功能損害及消化道反應(yīng)。

本研究納入的文獻(xiàn)集中在最近10年，其中只有3篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余大部份是低質(zhì)量文獻(xiàn)。本研究具有以下局限性：①樣本量不足：最少的只有60例，容易導(dǎo)致檢驗(yàn)效能降低，出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。②隨機(jī)分配方法質(zhì)量較差：納入的14項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分配，但僅有3項(xiàng)研究采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，1項(xiàng)研究采用“抽簽法”，1項(xiàng)研究按照就診順序采用“簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法”，其余9項(xiàng)研究均未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述。③盲法使用缺乏：各項(xiàng)研究均未實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚。④干預(yù)措施的選擇：所有研究的治療組均采用口服湯劑治療，方藥變化不一，造成了干預(yù)措施多樣化，將中醫(yī)藥辨證療法進(jìn)行總體合并分析，僅能看出中醫(yī)藥辨證療法的總體趨勢(shì)，并不能得出具體的結(jié)論。⑤“漏斗圖”分析提示可能存在發(fā)表偏倚，對(duì)研究結(jié)果的可信度有一定的影響。

由于所納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量的缺陷以及潛在的發(fā)表偏倚，盡管Meta分析顯示中醫(yī)辨證論治聯(lián)合化療治療結(jié)核性胸膜炎相對(duì)于常規(guī)西藥有優(yōu)勢(shì)，但尚不足以對(duì)其療效及安全性得出肯定的可推薦的結(jié)論。為全面客觀地評(píng)估中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎的有效性和安全性，仍有待更多大樣本的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。