基于HIS4615份病歷探討復(fù)方芪薏膠囊對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫炎癥指標(biāo)的影響

侯阿美 劉健 郭錦晨

【摘 要】目的：研究復(fù)方芪薏膠囊對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫炎癥指標(biāo)的影響。方法：收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）風(fēng)濕病科2012年5月至2017年12月RA住院患者的病歷資料，采用SPSS 22.0軟件分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一般情況、免疫炎癥指標(biāo)的變化，SPSS Clementine 14.2和ORACLE 10 g工具進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)。結(jié)果：①共有4615例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者符合本次研究要求，其中試驗(yàn)組1324例，對(duì)照組3291例。2組患者在性別、年齡及住院時(shí)間等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。②2組患者免疫球蛋白M（IgM）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體治療前后差值均降低，且試驗(yàn)組在降低IgM、RF、抗CCP抗體方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：復(fù)方芪薏膠囊與免疫炎癥指標(biāo)的改善有明顯關(guān)聯(lián)，且復(fù)方芪薏膠囊與IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗體、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度明顯高于對(duì)照組。復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合蒲公英、杜仲、豬苓、山藥、車前草、黃芩等中藥與IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR等指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度明顯高于對(duì)照組。④隨機(jī)行走模型分析：試驗(yàn)組抗CCP抗體、IgM綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的正向遞增率分別為0.523 7、0.116 5，每正向行走1步綜合改善率分別為18.75%、3.45%。對(duì)照組抗CCP抗體、IgM綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的正向遞增率分別為0.512 5、

0.073 8，每正向行走1步綜合改善率分別為20.12%、24.70%。結(jié)論：復(fù)方芪薏膠囊能夠有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫炎癥指標(biāo)，且其聯(lián)合中藥內(nèi)服與指標(biāo)的改善存在明顯關(guān)聯(lián)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；復(fù)方芪薏膠囊；免疫炎癥；關(guān)聯(lián)規(guī)則；隨機(jī)行走模型

【ABSTRACT】Objective：To study the effect of Fufang Qiyi Jiaonang（復(fù)方芪薏膠囊）on immune inflammation index of rheumatoid arthritis.Methods：The data of RA inpatients from May 2012 to December 2017 in the Hospital Information System（HIS）of the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected.SPSS 22.0 was used to analyze the general situation of patients with rheumatoid arthritis and the changes of their immune inflammation index.SPSS Clementine 14.2 and ORACLE 10were used to analyze the association rules and evaluate the random walk model.Results：①A total of 4615 patients with rheumatoid arthritis met the requirements of this study，including 1324 in the experiment group and 3291 in the control group.There was no significant difference in gender，age and length of stay between the two groups（P > 0.05）.② The differences of IgM，RF and anti-CCP antibody between the two groups before and after treatment were decreased，and the experiment group was better than the control group on lowering IgM，RF and anti-CCP antibody，with statistical significance（P < 0.01）.③Association rule analysis showed that Fufang Qiyi Jiaonang was significantly correlated with the improvement of immune inflammation index，and the correlation confidence of Fufang Qiyi Jiaonang with the improvement of IgA，IgG，IgM，RF，anti-CCP antibody，hs-CRP，ESR was significantly higher in the treatment group than that in control group.The correlation confidence between Fufang Qiyi Jiaonang combined with Pugongying（Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.），Duzhong（Eucommia ulmoides Oliver），Zhuling（Polyporus），Shanyao（Dioscorea opposita Thunb.），Cheqiancao（Plantaginaceae）and Huangqin（Scutellaria baicalensis Georgi）and the improvement of IgA，IgG，IgM，RF，anti-CCP antibody，hs-CRP，ESR and other indicators was significantly higher than that of the control group.④The random walk model analysis showed that the positive increment rates of anti-CCP antibody and IgM comprehensive evaluation indexes in the experiment group were 0.523 7 and 0.116 5 respectively，and the comprehensive improvement rates were 18.75% and 3.45% for each positive walk step.The positive increment rates of CCP antibody and IgM comprehensive evaluation indexes in the control group were 0.512 5 and 0.073 8 respectively，and the comprehensive improvement rates were 20.12% and 24.70% for each positive step.Conclusion：Fufang Qiyi Jiaonang can effectively improve the immune inflammation index of patients with rheumatoid arthritis，and its combination with Chinese medicine has a significant correlation with the improvement of the index.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Fufang Qiyi Jiaonang（復(fù)方芪薏膠囊）；immune inflammation；association rules；random walk model

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病，以多關(guān)節(jié)滑膜炎為特征，主要臨床表現(xiàn)為侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，致殘率較高，其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。復(fù)方芪薏膠囊（又名新風(fēng)膠囊）為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉健所創(chuàng)制，由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣組成，常用于RA、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病的治療，臨床療效顯著。臨床研究證實(shí)，復(fù)方芪薏膠囊能顯著減輕RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛程度，縮短晨僵時(shí)間[1]，改善關(guān)節(jié)功能。目前的研究提示，復(fù)方芪薏膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)Notch和PKC/NF-κB通路串話改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀和肺功能[2]，抑制炎癥因子的分泌，降低炎癥反應(yīng)和減少免疫復(fù)合物的沉積。亦有研究顯示，復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合中藥熏洗可降低紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、類風(fēng)濕因子（RF）及抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體[3]，并明顯改善活動(dòng)期RA患者的臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理研究表明，復(fù)方芪薏膠囊能明顯降低Th17/Treg的比值，改善RA炎癥狀態(tài)。其機(jī)制可能與下調(diào)Th17細(xì)胞相關(guān)因子白細(xì)胞介素-17（IL-17）的表達(dá)水平并升高Treg細(xì)胞表面分子Foxp3的表達(dá)有關(guān)，同時(shí)也可能與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子SOCS1、STAT3、miR326有關(guān)[4]。

本研究采用SPSS統(tǒng)計(jì)分析以及關(guān)聯(lián)規(guī)則、隨機(jī)行走模型等數(shù)據(jù)處理方法對(duì)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）風(fēng)濕病科RA住院患者的病歷資料進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討復(fù)方芪薏膠囊對(duì)RA患者免疫炎癥指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選取 選取2012年5月至2017年12月

在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的活動(dòng)期RA患者4615例，所有患者均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）共同提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)[5]與EULAR最新制定的改良疾病活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)（3變量，簡(jiǎn)稱DAS28-3[6]）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有心血管系統(tǒng)、腦、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者，或近期患有嚴(yán)重感染和嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)需使用糖皮質(zhì)激素治療的重癥患者；②妊娠或哺乳期婦女；③治療前后無(wú)相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查單者；④研究者認(rèn)為不宜納入者。

1.3 分組及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 設(shè)置使用中藥內(nèi)服聯(lián)合復(fù)方芪薏膠囊口服（每次3粒，每日3次）為試驗(yàn)組，單純中藥內(nèi)服為對(duì)照組，2組均采用常規(guī)非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥等輔助治療。選取下列實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ESR、RF、抗CCP抗體、hs-CRP、IgM、IgA、IgG，并于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心進(jìn)行檢測(cè)，ESR采用魏氏法，RF、抗CCP抗體、hs-CRP、IgM、IgA、IgG采用日立7060型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。本次研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及預(yù)處理 采用SQL Server管理工具從安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中將所選患者住院病歷的全部數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及轉(zhuǎn)換，并建立新數(shù)據(jù)庫(kù)。然后進(jìn)行噪聲數(shù)據(jù)清理及邏輯性檢錯(cuò)，核查無(wú)誤后再鎖定數(shù)據(jù)。用藥后RF、抗CCP抗體、IgG、IgA、IgM、hs-CRP、ESR下降將取值定為T(mén)，不變或上升則定為F（注：若有關(guān)治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病則取值為T(mén)，若不利于疾病發(fā)展則取值為F，指標(biāo)無(wú)變化的則予以剔除）。治療時(shí)中藥“有”取值定為T(mén)，“無(wú)”取值定為F。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘方法 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用IBM SPSS Modeler 14.2中的Apriori模塊作為挖掘工具，探討所用復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合使用單味中藥與免疫炎癥及指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)性。隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)將利用ORACLE 10 g工具實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)，隨機(jī)行走模型的長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)、數(shù)理概率論與人類疾病的發(fā)展規(guī)律頗為相似，以西醫(yī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為基礎(chǔ)構(gòu)建隨機(jī)行走模型，能為中醫(yī)臨床的縱向綜合療效評(píng)價(jià)提供有效的方法學(xué)基礎(chǔ)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般情況比較 共納入4615例RA患者，其中對(duì)照組3291例，試驗(yàn)組1324例。治療前，2組患者在性別、年齡及住院時(shí)間等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者免疫炎癥指標(biāo)差值比較 2組IgA、IgG、hs-CRP、ESR治療前后差值均下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組IgM、RF、抗CCP抗體治療前后差值均降低，且試驗(yàn)組降低程度優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 復(fù)方芪薏膠囊與免疫炎癥指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（IgA、IgM、IgG、抗CCP抗體、RF、hs-CRP、ESR），后項(xiàng)為復(fù)方芪薏膠囊，最小支持度為60%，最小置信度為60%。經(jīng)過(guò)Apriori模塊分析，每項(xiàng)均以置信度最高排名來(lái)取值，前后項(xiàng)支持度及置信度結(jié)果見(jiàn)表3。復(fù)方芪薏膠囊與免疫炎癥指標(biāo)的改善有明顯關(guān)聯(lián)，且復(fù)方芪薏膠囊與IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR等指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度明顯高于對(duì)照組，置信度均在60%以上。

2.4 復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合中藥與免疫炎癥指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（IgA、IgG、IgM、抗CCP抗體、RF、hs-CRP、ESR），后項(xiàng)為復(fù)方芪薏膠囊+中藥（單味），最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)過(guò)Apriori模塊分析，每項(xiàng)均以置信度最高排名來(lái)取值，前后項(xiàng)支持度、置信度結(jié)果可見(jiàn)表4。復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合中藥與免疫炎癥指標(biāo)的改善均有明顯關(guān)聯(lián)，且復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合蒲公英、杜仲、豬苓、山藥、車前草、黃芩等中藥與IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR等指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度明顯高于對(duì)照組，置信度均在70%以上。

2.5 隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)

2.5.1 2組患者抗CCP抗體隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià) 根據(jù)基線資料分析，2組患者在一般情況及內(nèi)服中藥頻次、核心處方情況等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。據(jù)分析，試驗(yàn)組RA患者抗CCP抗體指標(biāo)共計(jì)687次綜合評(píng)價(jià)記錄，其臨床意義為RA患者綜合指標(biāo)每改善1分，需行走4.32步；或其正向行走1步，則綜合改善率為18.75%；或在評(píng)價(jià)其臨床療效時(shí)，用評(píng)價(jià)指標(biāo)實(shí)測(cè)值乘以0.523 7即為所期望的改善值。對(duì)照組患者抗CCP抗體指標(biāo)共計(jì)634次綜合評(píng)價(jià)記錄，其臨床意義在于RA患者綜合指標(biāo)每改善1分需行走4.76步；或其正向行走1步，其綜合改善率為20.12%；或在評(píng)價(jià)其臨床療效時(shí)，以評(píng)價(jià)指標(biāo)的實(shí)測(cè)值乘以0.512 5即為期望改善值。見(jiàn)表5。

2.5.2 2組患者IgM隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組患者IgM共有573次綜合評(píng)價(jià)記錄，其臨床意義為RA患者綜合指標(biāo)每改善1分，需行走5.12步；或每正向行走1步，其綜合改善率為3.45%；或在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)，將評(píng)價(jià)指標(biāo)實(shí)測(cè)值乘以0.116 5即為期望改善值。對(duì)照組患者IgM共計(jì)有545次綜合評(píng)價(jià)記錄，其臨床意義在于RA患者的綜合指標(biāo)每改善1分，需行走7.34步；或每正向行走1步，其綜合改善率為2.47%；或在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)，用評(píng)價(jià)指標(biāo)的實(shí)測(cè)值乘以0.073 8即為期望改善值。見(jiàn)表6。

3 討 論

RA的發(fā)病與自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞凋亡障礙有關(guān)[7]，抑制凋亡的蛋白分子Bcl-2對(duì)CD4+、CD28+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)失靈，使自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致RA形成。RA時(shí)滑膜細(xì)胞大量產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子。其中IL-1、TNF-α為導(dǎo)致滑膜增殖的重要因子[8]；IL-17可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，抑制滑膜細(xì)胞凋亡和促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，增強(qiáng)炎性細(xì)胞的趨化作用以及滑膜細(xì)胞的侵襲性[9]，促使RA炎癥擴(kuò)大和慢性化。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”“痹證”范疇，歷代有“歷節(jié)”“白虎病”等別名，其中醫(yī)病機(jī)為脾失健運(yùn)、正氣虧虛、風(fēng)寒濕熱、痰瘀痹阻[10]，病理性質(zhì)為本虛邪實(shí)、痰瘀交阻。劉健依據(jù)RA從脾論治的原則，提出“健脾益氣、化濕通絡(luò)”的治療方法，創(chuàng)制了復(fù)方芪薏膠囊，臨床療效顯著。

復(fù)方芪薏膠囊由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣組成，可益氣健牌、化濕通絡(luò)。方中黃芪有益氣養(yǎng)血固表、健脾化濕、除痹之功，薏苡仁亦可健脾利濕、舒筋除痹，兩者共為君藥；雷公藤為臣藥，祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛；蜈蚣祛風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)，為佐藥。諸藥合用，共奏益氣健脾、化濕通絡(luò)之功[11]。由表2可知，2組RA患者IgM、RF、抗CCP抗體治療前后差值均降低，且試驗(yàn)組降低程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域中重要的研究方法之一[12]，主要反映了事物之間的關(guān)聯(lián)性挖掘，關(guān)聯(lián)規(guī)則的問(wèn)題可以轉(zhuǎn)換為尋找滿足最小支持度和最小置信度閾值的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則過(guò)程。由表3、表4可知，復(fù)方芪薏膠囊與免疫炎癥功能指標(biāo)的改善有明顯關(guān)聯(lián)，且復(fù)方芪薏膠囊與IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR等指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度明顯高于對(duì)照組，置信度均在60%以上。說(shuō)明復(fù)方芪薏膠囊與臨床指標(biāo)的改善關(guān)系密切。由表5、表6可知，復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合中藥與免疫炎癥的改善有明顯關(guān)聯(lián)，且復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合蒲公英、杜仲、豬苓、山藥、車前草、黃芩等中藥與IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR等指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度明顯高于對(duì)照組，置信度均在70%以上。內(nèi)服中藥主要以健脾化濕藥黃芪、茯苓、陳皮、炒麥芽、炒谷芽，清熱解毒藥黃芩、蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁，祛風(fēng)除濕藥豨薟草、透骨草、威靈仙，活血通絡(luò)藥當(dāng)歸、紅花、雞血藤等四類為主，正與RA臨床中醫(yī)證候特點(diǎn)“脾虛濕盛、痰瘀痹阻、虛實(shí)夾雜”相應(yīng)，且復(fù)方芪薏膠囊聯(lián)合中藥與指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)置信度進(jìn)一步增強(qiáng)，說(shuō)明雷公藤制劑聯(lián)合中藥內(nèi)服具有有效性及科學(xué)性。

隨機(jī)行走模型是現(xiàn)今評(píng)價(jià)疾病干預(yù)措施的常用方法，可通過(guò)計(jì)算隨機(jī)波動(dòng)冪律值和行走正向增長(zhǎng)率來(lái)衡量療效的好壞[13]。隨機(jī)行走模型分析顯示，2組RA患者抗CCP抗體及IgM的隨機(jī)波動(dòng)冪律值提示其免疫炎癥指標(biāo)抗CCP抗體及IgM的變化與患者接受干預(yù)措施存在著長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)，即治療措施會(huì)影響RA患者免疫炎癥指標(biāo)的變化。試驗(yàn)組抗CCP抗體及IgM指標(biāo)在綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)遞增率、綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)、綜合改善率及期望改善值等方面均優(yōu)于對(duì)照組，反映出復(fù)方芪薏膠囊改善RA患者抗CCP抗體、IgM的確切作用。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方芪薏膠囊能有效改善RA患者免疫炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)RA免疫炎癥反應(yīng)，且聯(lián)合中藥內(nèi)服與免疫炎癥指標(biāo)的改善存在著更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。而2組患者綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)及接受的干預(yù)措施也存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)，試驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)抗CCP抗體、IgM的改善優(yōu)于對(duì)照組。

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收稿日期：2018-09-30；修回日期：2018-11-15