糖尿病難愈創(chuàng)面新生血管形成的基礎(chǔ)研究進展

張慜晨 高偉成

[摘要]由糖尿病導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面是臨床常見病、多發(fā)病。由于其發(fā)病機制復(fù)雜，臨床尚缺乏較為理想的治療方法。糖尿病創(chuàng)面愈合過程涉及多種復(fù)雜的機制，新生血管的形成是創(chuàng)面愈合過程中的關(guān)鍵因素之一。影響新生血管形成的因素主要包括細胞因素和相關(guān)細胞因子兩大方面。本文從糖尿病創(chuàng)面愈合的特點出發(fā)，就糖尿病創(chuàng)面愈合過程相關(guān)的細胞和細胞因子方面的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]糖尿病;創(chuàng)面愈合;新生血管形成;細胞;細胞因子

[中圖分類號]R587.1 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）05-0166-04

Advances in Basic Research Progress on Neovascularization of Diabetic Wound

ZHANG Min-chen， GAO Wei-cheng

（Department of Plastic and Cosmetic Surgery， Friendship Plastic Surgical Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210029， Jiangsu， China）

Abstract： Chronic wound caused by diabetes mellitus is common clinical diseases. Due to its complicated pathogenesis， there is still a lack of ideal treatment methods.The process of diabetic wound healing involves a variety of complex mechanisms， and the formation of new blood vessels is one of the key factors in the wound healing process. The factors affecting the formation of neovascularization mainly include cellular factors and cytokines. Based on the characteristics of diabetic wound healing， this paper reviews the research progress of cells and cytokines related to the healing process of diabetic wounds.

Key words： diabetes mellitus; wound healing; neovascularization; cells; cytokines

創(chuàng)面是整形外科臨床中常見病、多發(fā)病，其中慢性難愈性創(chuàng)面修復(fù)重建一直是修復(fù)重建外科中較為棘手的難題[1]。慢性難愈性創(chuàng)面可由感染、損傷、潰瘍及糖尿病等因素引起，長期不愈合的創(chuàng)面不僅嚴重影響患者的工作和生活，而且會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)等一系列問題[2]。由糖尿病引起的難愈性創(chuàng)面更是令眾多醫(yī)生頭疼的難題[3]。近年來，糖尿病患病率持續(xù)升高，且發(fā)病年齡趨向年輕化，而15%的糖尿病患者會并發(fā)糖尿病潰瘍，最終導(dǎo)致截肢[4]。糖尿病創(chuàng)面的愈合涉及更為復(fù)雜和難以捉摸的機制，新生血管形成障礙是慢性難愈性創(chuàng)面的主要影響因素之一[5]。本文回顧性總結(jié)近年來關(guān)于糖尿病創(chuàng)面新生血管形成相關(guān)研究進展，以指導(dǎo)臨床研究和實踐工作。

血管生成主要包括血管發(fā)生（Vasculargenesis）和血管新生（Angiogenesis）[6]。組織受損后，必然伴有肉芽組織的形成，而新生血管是肉芽組織中必不可少的組成部分。血管網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)是一個連續(xù)的步驟，包括增強微血管通透性、從活化的內(nèi)皮細胞中釋放蛋白酶，降解現(xiàn)有血管的局部基底膜、內(nèi)皮細胞的遷移和萌芽間隙空間，增殖并分化為成熟血管（動脈或靜脈）[7]。血管生成不僅依賴于細胞和細胞因子的存在，而且依賴于細胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）的產(chǎn)生，這些成分為內(nèi)皮細胞的遷移提供支架并為生長因子提供儲存的空間。毛細血管尖端的內(nèi)皮細胞在受傷第2天開始向傷口遷移，以應(yīng)對血管生成刺激和鄰近細胞的缺失[8]。隨后，整個內(nèi)皮細胞遷移到血管周圍空間，在血管生成芽的頂端附近的母體血管中殘留的細胞開始增殖，提供了連續(xù)的微血管內(nèi)皮來源。新的毛細血管芽在最初發(fā)育時沒有腔，當(dāng)它與相鄰的芽融合形成拱廊后，它就開始通暢，允許紅細胞通過。當(dāng)內(nèi)皮細胞與新的基底膜相互作用時，毛細血管變得穩(wěn)定，通過募集平滑肌細胞和周細胞使血管進一步成熟。新生血管的形成最早始于創(chuàng)傷后第3天，新生的毛細血管網(wǎng)為創(chuàng)面的愈合提供營養(yǎng)。影響新生血管形成的因素主要包括細胞因素和相關(guān)細胞因子兩大方面。

1 ?影響糖尿病新生血管形成的細胞因素

1.1 內(nèi)皮細胞：血管內(nèi)皮細胞的損傷和功能異常是糖尿病血管并發(fā)癥的早期改變[9]。內(nèi)皮細胞功能障礙表現(xiàn)為血管舒張功能受損，細胞黏附能力和血栓形成增強，平滑肌細胞過度增殖，更易導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成，使血液流通變緩，影響創(chuàng)面愈合。糖尿病大鼠創(chuàng)傷后，血管內(nèi)皮細胞的數(shù)量并未明顯減少甚至功能活躍，但支持有效血運的新生血管密度顯著降低，傷后血管緊張素Ⅱ持續(xù)高水平表達，提示新生血管的裝配障礙導(dǎo)致血管重構(gòu)受抑，此為糖尿病創(chuàng)面新生血管化障礙的一個重要環(huán)節(jié)。雖然內(nèi)皮細胞在糖尿病創(chuàng)面中是積極增殖的，但是因其不能有效發(fā)揮其功能，形成功能性的毛細血管，導(dǎo)致整個創(chuàng)面供血不足，從而使干擾了創(chuàng)面愈合[10]。血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的功能障礙導(dǎo)致血管舒張能力減弱，使糖尿病創(chuàng)面有效血流灌注及物質(zhì)交換減弱，這可能也是引起創(chuàng)面難以愈合的原因之一。相比于正常大鼠，糖尿病大鼠在創(chuàng)傷后的不同時期都表現(xiàn)出創(chuàng)面血管化受抑制[11]。雖然新生血管化的內(nèi)皮細胞數(shù)量在正常大鼠和糖尿病大鼠中沒有明顯區(qū)別，但是糖尿病大鼠的內(nèi)皮細胞不能形成具有血管功能的新生血管化內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞的功能存在障礙。

內(nèi)皮細胞還可以通過分泌NO來調(diào)節(jié)血管重塑，誘導(dǎo)新生血管的形成。NO是血管內(nèi)皮細胞分泌的一種重要的血管活性物質(zhì)，具有很強的擴血管，抑制血小板的黏附、聚集和活化作用，減少血小板源性生長因子釋放及抑制平滑肌細胞增殖的功能。內(nèi)皮型的一氧化氮合酶能促進視網(wǎng)膜的血管生成，NO也可以促進創(chuàng)面肉芽組織的生成，在人和小鼠的成纖維細胞中均發(fā)現(xiàn)存在iNOS的表達，iNOS的缺失會使小鼠創(chuàng)面的肉芽組織形成和再上皮化延遲，并且抑制巨噬細胞的浸潤和組織纖維化，抑制創(chuàng)面的愈合。糖尿病發(fā)生代謝紊亂時，高血糖、高血脂、氧化應(yīng)激均會抑制eNOS的活性，減少NO的生成[12]。糖尿病創(chuàng)面愈合中，內(nèi)皮細胞NO、eNOS表達激活，NO的生物利用率明顯下降。修復(fù)NO的生物利用率有可能改善糖尿病創(chuàng)面的愈合。有研究表明，應(yīng)用不同的治療干預(yù)手段[12]，比如L-精氨酸補充劑、普萘洛爾或普伐他汀，eNOS的基因治療能夠通過增加創(chuàng)面組織NO的利用率加速創(chuàng)面的愈合。還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用AZL治療組[12]，血管新生情況優(yōu)于正常組大鼠，相比于未處理的糖尿病組大鼠，其血管密度明顯增加。

1.2 巨噬細胞：糖尿病環(huán)境中巨噬細胞的募集和極化發(fā)生了一系列的變化，影響創(chuàng)面的愈合。研究發(fā)現(xiàn)[13]，STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠M1型巨噬細胞的募集到創(chuàng)面的數(shù)目減少，表達iNOS的M1型巨噬細胞數(shù)目增加，但是M1型到M2型極化下降，補充TGF-β后，創(chuàng)面中M1巨噬細胞向M2巨噬細胞的轉(zhuǎn)變趨于正常，加速創(chuàng)面中肉芽組織的生成[14]。全身性地抗TNF-α治療，可以加速糖尿病小鼠創(chuàng)面的愈合，通過減少創(chuàng)面和循環(huán)中的巨噬細胞數(shù)目來實現(xiàn)。Dekker等[15]證實了糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合受損是因為造血干細胞向巨噬細胞分化減少，并且使其向M1型巨噬細胞極化，使創(chuàng)面始終處于高M1型巨噬細胞的炎癥反應(yīng)期，但是缺少足夠的M2型巨噬細胞，從而干擾了創(chuàng)面的愈合重塑，使新生血管生成受到影響[16]。糖尿病干擾了巨噬細胞的功能，通過減少巨噬細胞募集到創(chuàng)面來實現(xiàn)，減少吞噬作用，抑制炎性巨噬細胞向抗炎性巨噬細胞轉(zhuǎn)變，使創(chuàng)面愈合障礙。

1.3 內(nèi)皮祖內(nèi)皮細胞：糖尿病時，高血糖和胰島素抵抗內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮前體細胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）的功能和數(shù)量下降，不能對內(nèi)皮損傷有效修復(fù)[17]。體外高糖環(huán)境培養(yǎng)的EPCs數(shù)目明顯減少，并且細胞活性下降，衰老率增加[18]。越來越多的證據(jù)表明，在糖尿病患者和糖尿病小鼠模型中，循環(huán)中EPCs的數(shù)量和功能嚴重受損，而將純化的EPCs移植到糖尿病動物創(chuàng)面，顯著加速了創(chuàng)面的愈合過程。糖尿病患者體內(nèi)的EPCs在黏附、增殖等方面存在功能障礙，使糖尿病患者循環(huán)血中的EPCs損失，EPCs數(shù)量減少，這與糖尿病多種并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)。Zhao等[13]應(yīng)用內(nèi)皮祖細胞來源的外泌體，發(fā)現(xiàn)人臍血EPCs源性外泌體能促進糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面愈合。體外實驗發(fā)現(xiàn)外泌體能促進血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和成管，增加血管生成相關(guān)分子的表達，包括FGF-1、VEGFA、VEGFR-2、ANG-1等表達，從而加速創(chuàng)面的愈合。研究表明，使用高壓氧治療后，循環(huán)中的EPCs顯著性地增加，并且與血管生成相關(guān)的細胞因子如VEGF、SDF-1水平也明顯上升，這將為內(nèi)皮祖細胞在治療糖尿病潰瘍中提供新的思路[5]。

1.4 周細胞：周細胞丟失被認為是糖尿病相關(guān)微血管疾病的早期標志，包括視網(wǎng)膜病變和腎病[19]。功能失調(diào)的周細胞可能通過引起血管收縮和基底膜增厚而積極誘導(dǎo)疾病進展，從而導(dǎo)致組織缺血。研究表明，周細胞與內(nèi)皮細胞相互作用的改變可能導(dǎo)致不同血管床的新生血管化異常和不足[20]。早期的周細胞功能障礙，包括信號和蛋白表達的改變，是糖尿病視網(wǎng)膜病變后期病理生理變化的主要因素。研究表明[21]，周細胞的早期丟失被認為是通過減少周細胞來源的促存活和靜止信號而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的丟失，研究人員對糖尿病患者或?qū)φ帐茉囌咭暰W(wǎng)膜周細胞進行了研究，結(jié)果表明糖尿病供者視網(wǎng)膜周細胞的細胞骨架器官化和收縮能力發(fā)生了改變，包括促血管生成因子（如：VEGF）分泌增加，從而啟動新生血管形成[19]。因為缺乏較為成熟的動物模型，目前在創(chuàng)面中對周細胞的研究較少，大多數(shù)通過研究視網(wǎng)膜病變和腎病來反映糖尿病中新生血管的生成，還需要進一步的研究來確定糖尿病患者周細胞功能改變的機制，以便開發(fā)血管功能正常化和重構(gòu)的治療方法。

2 ?影響糖尿病新生血管形成的細胞因子因素

研究表明[22]，與非糖尿病創(chuàng)面相比，在糖尿病創(chuàng)面中多種促進創(chuàng)面愈合的生長因子呈表達不同程度下調(diào)。在糖尿病創(chuàng)面Ⅱ型糖尿病患者下肢創(chuàng)面（創(chuàng)面邊緣1cm以內(nèi)的皮膚）皮膚樣本中VEGF 46%表達明顯低于非糖尿病患者皮膚組織。此外，補充血管生成生長因子，如：VEGF（Vascular endothelial growth factor）、Ang-1、EGF、bFGF （Fibroblast Growth Factors）、HIF-1α（hypoxia-inducible factor），或通過重組生長因子治療或基因轉(zhuǎn)移將這些因子結(jié)合，對改善糖尿病創(chuàng)面的新生血管形成和愈合效果具有積極作用[23]。

2.1 血管內(nèi)皮細胞生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）：血管內(nèi)皮生長因子及其受體在糖尿病創(chuàng)面的愈合中機制尚不明確。研究表明，VEGF mRNA在遺傳性糖尿病小鼠非損傷皮膚中升高[24]。然而，在全層切除損傷后，VEGF水平最初升高，最終在第5天下降到檢測不到的水平。在此期間，肉芽組織在非糖尿病、正常組織中積累，VEGF達到峰值[25]。此外，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠創(chuàng)面顯示多種生長因子的合成減少，包括VEGF。有研究證實，缺乏VEGFR-2的小鼠血管生成障礙，并且內(nèi)皮細胞數(shù)目減少。而缺乏VEGFR-1的小鼠則過度形成內(nèi)皮細胞，并且伴有內(nèi)皮細胞紊亂地組合成無序的管腔。VEGF基因的表達可被缺氧等因素刺激，缺氧通過HIF-1α誘導(dǎo)VEGF及其受體表達升高[26]。VEGF的表達失調(diào)可能是糖尿病創(chuàng)面難以愈合的另一個原因，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，因缺氧導(dǎo)致VEGF表達增高，新生血管形成紊亂，使用抗氧化劑可使糖尿病鼠的創(chuàng)面愈合幾乎達到正常。而缺少VEGF會使創(chuàng)面愈合變慢，新生血管退化[27]。

2.2 缺氧誘導(dǎo)因子 （hypoxia-inducible factor， HIF-1）：高血糖或糖尿病狀態(tài)下抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄及翻譯，但在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，HIF-1α上調(diào)，促進下游VEGF的表達，HIF-1α和VEGF的表達是相互依賴的并且均明顯升高，這可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變首先發(fā)生血流減少引起嚴重的組織缺氧有關(guān)[28]。而糖尿病創(chuàng)面中，因為組織的相對缺氧，皮膚的愈合過程伴隨著HIF-1α的表達增加，然而又因高血糖環(huán)境HIF-1α的表達受到了抑制，因此，誘導(dǎo)HIF-1α的表達并增加其穩(wěn)定性有利于促進創(chuàng)面的血管化及愈合。在缺血缺氧區(qū)域局部應(yīng)用鐵螯合劑去鐵胺能夠增加HIF-1α的穩(wěn)定性和活性，進而增加EPCs的動員，加速缺血區(qū)域的存活。由此可見，抑制HIF-1α可以預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變微血管的形成，而激活HIF-1α的表達有助于糖尿病潰瘍中創(chuàng)面的愈合。

2.3 基質(zhì)細胞衍生因子SDF-1α（Stroma Cell-Derived Factor-1）：糖尿病通過多種機制損傷SDF-1/CXCR-4/NO軸，在缺血缺氧組織中，高血糖會促進不穩(wěn)定的HIF-1形成，減少了HIF-1控制下的關(guān)鍵性細胞因子的釋放，如：SDF-1α、VEGF[29]。在糖尿病小鼠中，骨髓中SDF-1α缺乏，影響骨髓前體細胞的動員，從而影響創(chuàng)面的愈合。Mohammadjavad應(yīng)用PBMT（Photobiomodulation Therapy）的T1DM大鼠SDF-1α水平增加，并且通過減少中性粒細胞和巨噬細胞數(shù)量、增加成纖維細胞計數(shù)和血管生成，加速耐甲氧西林感染創(chuàng)口模型的皮膚修復(fù)。

2.4 一氧化氮和內(nèi)皮型一氧化氮合酶NO和eNOS：高血糖會使ROS生成增加，從而使超氧陰離子生成增加，NO減少[30]。另一方面，eNOS的脫偶聯(lián)也會使超氧陰離子生成增加，影響NO的生成。eNOS脫偶聯(lián)是指eNOS不能催化L-精氨酸生成NO，但能接受來自NADPH的電子，把電子傳遞給O2產(chǎn)生O2-。糖尿病患者中，eNOS脫偶聯(lián)，不僅無法產(chǎn)生足夠的NO，而且EPCs功能障礙，干擾了新生血管形成，影響了創(chuàng)面的愈合。Li[14]使用STZ誘導(dǎo)eNOS基因敲除的小鼠，發(fā)現(xiàn)缺失eNOS基因的小鼠視網(wǎng)膜血管通透性增加，視網(wǎng)膜血管病變更嚴重，視網(wǎng)膜毛細血管增多且基底膜增厚，血管增生紊亂[31]。

3 ?展望

糖尿病創(chuàng)面的愈合涉及一系列復(fù)雜的病理生理變化，新生血管的形成在創(chuàng)面愈合中至關(guān)重要。隨著細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)及免疫學(xué)等領(lǐng)域的進展，糖尿病創(chuàng)面的血管新生機制必定會有更加清楚的解讀，筆者相信在不久的將來，臨床上可以對糖尿病難愈性創(chuàng)面不再棘手，跨入治療的新篇章。

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[收稿日期]2019-01-16

本文引用格式：張慜晨，高偉成.糖尿病難愈創(chuàng)面新生血管形成的基礎(chǔ)研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：166-169.