嬰幼兒血管瘤治療進展

譚紅梅 吳煒 趙居艷

[摘要]嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一種皮膚良性腫瘤，小兒常見。大部分在1歲后可逐步消退不留痕跡，有少部分患兒不能完全自愈。對于血管瘤面積較大或進行性擴展、位于頭頸部等特殊部位影響美觀而風(fēng)險等級較高的患兒，多數(shù)學(xué)者建議仍需早期干預(yù)。故選擇治療方法前應(yīng)進行分類及疾病風(fēng)險評估，IH治療方法多種多樣，傳統(tǒng)的治療方法有糖皮質(zhì)激素及抗腫瘤化學(xué)藥物等，但都存在潛在的嚴重副作用使之不能滿足臨床需要。隨著激光、β受體阻滯劑和硬化劑等的使用，其治療方法呈現(xiàn)出多樣化，本文就IH的治療進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒;血管瘤;風(fēng)險評估;激光;自愈

[中圖分類號]R732.2 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）03-0163-03

Progress in the Treatment of Infantile Hemangiomas

TAN Hong-mei1，WU Wei1，ZHAO Ju-yan1，ZHANG Pei-lian2

（1.Kunming Medical University，Kunming 650101，Yunnan，China;2.Department of Dermatology，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，Yunnan，China）

Abstract： Infantile hemangioma （IH） is a benign skin tumor that is common in children. Most of them can gradually disappear after 1 year of age without leaving traces， but a small number of children cannot fully self-heal. For children with large areas or progressive expansion of the hemangioma located in the head， neck and other special areas affecting the aesthetic and for high risk children， most scholars suggest that early intervention is still required. Therefore， classification and disease risk assessment should be performed before the treatment is selected. Among the various treatments for IH， the traditional treatment methods include use of glucocorticoids and anti-tumor chemicals， but all of them have serious side effects that cannot meet the clinical needs. With the popularization of laser， the use of β-blockers and sclerosing agents， the treatment methods have diversified. This article will review the progress of treatment of IH.

Key words： infant; hemangioma;risk assessment; laser;self-healing

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一種小兒常見的皮膚良性腫瘤。大部分在1歲后可逐步消退不留痕跡，但有少部分患兒不能完全自愈。對于血管瘤面積較大或進行性擴展、位于頭頸部等特殊部位影響美觀等風(fēng)險等級較高的患兒，多數(shù)學(xué)者建議仍需早期干預(yù)。隨著研究的深入及激光的普及，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素不再作為IH的一線治療藥物。自2008年以來，首次發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可有效治療IH以來，越來越多的研究支持β受體阻滯劑的有效性及安全性。而激光的迅速發(fā)展也為IH的治療帶來了新的選擇，本文將對IH治療進展綜述如下。

1 ?IH的自然病程、分類和風(fēng)險分級

IH根據(jù)其臨床特點，分為早期增殖期、平穩(wěn)期和消退期三個自然病程。目前，其發(fā)病機制尚不清楚，文獻報道[1]與缺氧、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（GLUT-1）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、胰島素樣生長因子2（IGF-2）、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）等的潛在作用相關(guān)。最新IH的分類是2014年國際血管瘤和脈管畸形研究學(xué)會（ISSVA） 的分類方法[2]，依據(jù)IH形態(tài)和侵襲深度進行了分類：①根據(jù)形態(tài)特點分為：局限型、多灶型、節(jié)段型及未分類型;②根據(jù)侵襲深度分為：淺表型、深部型、混合型及其他。目前較公認的風(fēng)險評估方法[3]是以毀容及功能損害風(fēng)險高低進行評估：①低風(fēng)險：軀干、四肢等毀容或功能損害的風(fēng)險很低的非暴露部位;②中風(fēng)險：頭皮、面部兩側(cè)、手足等暴露部位有功能損害風(fēng)險低但有毀形性;頸、會陰、腋下等褶皺部位潰瘍形成風(fēng)險高，軀干、上下肢處的節(jié)段型血管瘤大于5cm，有潰瘍和永久皮膚殘留改變;③高風(fēng)險：除外低度及中度風(fēng)險的血管瘤，如早期有色素減退、面中部、眼周、鼻周、口周血管瘤等。

2 ?IH的治療及方法

2.1 等待觀察：由于IH在出生后數(shù)年內(nèi)可自行消退，低風(fēng)險及部分中度風(fēng)險可選擇等待觀察，一旦風(fēng)險等級上升需考慮采取積極干預(yù)。治療越早（<2個月）效果越好[7]。

2.2 系統(tǒng)藥物治療

2.2.1 糖皮質(zhì)激素：自1967年首次報道糖皮質(zhì)激素治療IH以來，在相當(dāng)長的一段時間里作為IH的一線治療藥物。有學(xué)者以裸鼠為載體，探討糖皮質(zhì)激素治療IH的相關(guān)機制：可能是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子分泌，阻礙血管內(nèi)皮細胞增殖，促進IH的消退[4]。有兩項研究[5-6]將普萘洛爾與皮質(zhì)類固醇激素治療小兒IH，對比實驗發(fā)現(xiàn)普萘洛爾顯示了相似或更為有效的治療效果，且前者不良反應(yīng)低于后者。目前，糖皮質(zhì)激素主要用于治療普萘洛爾禁忌證、嚴重威脅生命的IH或作為誘導(dǎo)劑聯(lián)合其他藥物治療，但應(yīng)注意該藥潛在的不良反應(yīng)，如生長發(fā)育遲緩等。

2.2.2 β受體阻滯劑：2008年，有報道普萘洛爾可有效治療IH，其治療的可能機制包括減少血管內(nèi)NO釋放、抑制促血管生成的信號通路、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的凋亡等。Zhang L等[7]對578例IH行普萘洛爾門診隨診治療，其劑量：年齡<2個月為1.0mg/kg/d;年齡>2個月為2mg/kg/d，平均治療時間為6個月。結(jié)果顯示年齡<2個月組的患兒較年齡>2個月組患兒對普萘洛爾的反應(yīng)良好，分別為98.1%和93.3%。2016年，口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤專家共識[8]建議該藥用藥劑量為1.0～1.5mg/（kg·d），最大劑量不超過2.0mg/（kg·d），依據(jù)年齡及體重選擇不同的初始劑量。由于普萘洛爾對IH具有卓越的治療作用及僅有輕微的不良反應(yīng)，目前已作為一線治療藥物。但有學(xué)者[9]針對普萘洛爾與阿替洛爾治療IH對照研究發(fā)現(xiàn)，兩者治療IH有效性無統(tǒng)計學(xué)差異，但普萘洛爾組出現(xiàn)了腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、肢端發(fā)涼及氣道高反應(yīng)等，相比較阿替洛爾組無不良反應(yīng)或者更少。阿替洛爾為選擇性β1受體阻滯劑，對血管及支氣管平滑肌的β2受體抑制較弱，且不透過血腦屏障，這些可能是其發(fā)生不良反應(yīng)較少的原因。因此，選擇性β受體阻滯劑可能會成為IH治療的更佳選擇，但仍需大數(shù)據(jù)研究證實。

2.2.3 伊曲康唑：ran等[10-11]共報道了7例單獨口服伊曲康唑5mg/（kg·d）成功治療IH。所有病例在3個月內(nèi)都有明顯的臨床改善，治療前后肝功能和血常規(guī)檢查正常。僅有2例出現(xiàn)輕度腹瀉，但并不需要停止治療。伊曲康唑治療IH的作用機制仍不明確，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可能通過抑制血管相關(guān)生長因子（VEGF）、阻滯膽固醇轉(zhuǎn)運通路等發(fā)揮抗血管生成作用。伊曲康唑能否作為IH的一線治療仍需大量的臨床研究。

2.2.4 長春新堿：長春新堿具有抑制有絲分裂和干擾核酸合成的作用，其副作用包括易激惹、胃腸不適、便秘、發(fā)熱、頭痛和周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)病變等。Zhang等[7]對普萘洛爾及口服潑尼松治療不明顯的IH患者，改用靜脈給予長春新堿，每2周靜脈注射1.0mg/m2的劑量，間隔1周，共2次，取得了滿意療效，無嚴重不良反應(yīng)。Jonathan 等[12]報道了1例在服用激素及普萘洛爾治療下產(chǎn)生依賴性的彌漫性肝血管瘤并甲狀腺功能減退癥的7周齡女嬰，出現(xiàn)生長遲緩后改用長春新堿治療，隨訪6年，肝血管瘤聲像基本正常，未見嚴重副作用。

2.2.5 α-干擾素：干擾素能抑制血管內(nèi)皮生長因子釋放和成纖維細胞生長因子的轉(zhuǎn)錄及在血管中的合成，抑制血管內(nèi)皮細胞的增生和遷移。有研究[13]針對11名對普萘洛爾或皮質(zhì)類固醇均無反應(yīng)的巨大多灶性或節(jié)段性血管瘤的嬰兒進行皮下注射干擾素-α2a，劑量為300萬U/m2/d，治療時間為2～4.5個月（中位數(shù)：3個月），結(jié)果顯示9例患者的腫瘤體積減少95%;2例患者的腫瘤體積縮小了75%，總有效率100%，主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹瀉和厭食癥，停藥后均可好轉(zhuǎn)，無嚴重的不良反應(yīng)。

綜上，長春新堿及α-干擾素可作為治療IH安全有效的方法，兩者可用于普萘洛爾及糖皮質(zhì)激素治療效果不佳者，或者影響器官功能或危及生命的患兒。但應(yīng)注意定期監(jiān)測消化道、肝腎功能、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)評估等。

2.3 局部治療

2.3.1 局部外用藥物：皮膚具有吸收功能，經(jīng)皮吸收可通過角質(zhì)層、毛囊、皮脂腺、汗腺途徑，為皮膚外用藥提供理論基礎(chǔ)，主要用于淺表型IH，包括：①β受體阻滯劑：目前淺表型IH局部外用藥物以β受體阻滯劑為主，其中噻嗎洛爾最為常用。一項針對887例IH的分析[14]顯示局部外用噻嗎洛爾較其他對照組如激光、安慰劑、觀察組更為有效和安全，而與外用普萘洛爾相比無顯著性差異。此外，鹽酸倍他洛爾滴眼液[15]也能有效促進血管瘤消退且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng);②咪喹莫特：最近，Rodrigo Rocco等[16]通過三種小鼠血管模型研究發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特以腫瘤選擇性方式影響轉(zhuǎn)化細胞的細胞活性、誘導(dǎo)血管瘤細胞凋亡、抑制黑素瘤細胞和血管瘤細胞遷移、選擇性誘導(dǎo)血管瘤細胞去極化和應(yīng)力纖維缺失。Qiu等[17]對5%咪喹莫特霜和0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療淺表型IH對比研究，治療在4個月時臨床療效相當(dāng)，但咪喹莫特易出現(xiàn)結(jié)痂的不良反應(yīng)。Qiu等[18]針對局部使用5%咪喹莫特的224例淺表型血管瘤患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中9例發(fā)生嚴重的局部反應(yīng)，如永久性瘢痕，涉及皮膚皺褶部位和關(guān)節(jié)部位。所以，外用5%咪喹莫特乳膏治療IH時應(yīng)當(dāng)謹慎，特別是顏面美觀部位以及關(guān)節(jié)等部位。

2.3.2 局部注射與介入栓塞：局部注射通常指經(jīng)皮穿刺瘤體內(nèi)藥物/硬化劑注射，主要有平陽霉素、糖皮質(zhì)激素以及硬化劑聚桂醇（聚多卡醇）。介入栓塞是借助DSA引導(dǎo)，將動靜脈導(dǎo)管導(dǎo)入血管瘤將栓塞劑注入瘤體，使瘤腔閉塞的一種局部治療方法。

2.3.2.1 平陽霉素：其作用機制為抑制細胞DNA合成和切斷DNA鏈，從而影響細胞的代謝功能，促進細胞變性、壞死。國內(nèi)[19]一項針對6 029例IH患者的單中心21年回顧性分析顯示，平陽霉素瘤內(nèi)注射治療血管瘤總有效率為98.76%，不良反應(yīng)為發(fā)熱、破潰感染、納差、過敏反應(yīng)等，但發(fā)生率低（8.33%）且可控。隨著治療的多樣化，目前平陽霉素出現(xiàn)了多種藥物聯(lián)合的治療方式，如平陽霉素聯(lián)合曲安奈德、地塞米松及普萘洛爾等。

2.3.2.2 聚桂醇或聚多卡醇：聚桂醇化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于聚多卡醇，都屬于硬化劑，作用機制為誘發(fā)血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，促進血栓形成并繼發(fā)纖維組織增生，血管閉塞導(dǎo)致病灶萎縮變小。國外學(xué)者[20]用3%聚多卡醇治療40例有效隨訪IH患者，給予1～5次治療，除色素沉著外，未見其他副作用及復(fù)發(fā)。Gao等[21]的一項關(guān)于聚多卡醇治療血管瘤和血管畸形與其他藥物的療效和安全性分析，涉及1 514例患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療（如：平陽霉素或血管夾的聯(lián)合使用）可顯著增加治療效果及顯著降低不良事件發(fā)生，而單獨使用則與其他治療效果無明顯差別。

2.3.2.3 介入栓塞：方法是借助數(shù)字減影血管造影（DSA）引導(dǎo)，將動靜脈導(dǎo)管導(dǎo)入血管瘤，栓塞劑注入瘤體，使瘤腔閉塞瘤體缺血、變性、壞死。介入栓塞需考慮患兒年齡及凝血功能等影響，且為有創(chuàng)性治療方法，并非常規(guī)治療手段，應(yīng)充分評估選擇。

2.4 激光：目前，脈沖染料激光仍是治療皮膚血管性疾病的金標準。激光對血管內(nèi)皮細胞具有光熱凝固的作用，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞變性、壞死，但周圍正常組織很少吸收或不吸收激光，故對周圍組織影響很小。Zeng等[22]對165名淺表型血管瘤進行對比研究發(fā)現(xiàn)PDL+5-ALA組（5-ALA外涂病變部位10～15mg/cm2，避光3～4h，后接受與對照組相同參數(shù)設(shè)置的595nm脈沖激光照射）較PDL組（選用波長595nm，光斑7mm，能量10～13J/cm2，脈寬20～40s-3）更為有效，分別為67.4%和37.0%，兩組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，短期不良反應(yīng)主要包括：水皰、皮膚糜爛、色素沉著，但3個月內(nèi)可恢復(fù);長期不良反應(yīng)包括：萎縮性瘢痕、色素沉著、色素減退，兩組中不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。近年來，由于長脈寬Nd：YAG 1 064nm激光穿透更深，也逐步廣泛應(yīng)用于IH治療中，有文獻報道[23]其是治療各種類型早期嬰兒血管瘤的有效手段之一，根據(jù)IH分類、面積等設(shè)置不同的治療參數(shù)。雙波長治療技術(shù)（Multiplex技術(shù)）是一種更新的激光技術(shù)，較單一使用脈沖染料激光及長波長激光其效果更好，副作用更低。Li等[24]運用雙波長595nm和1 064nm激光治療22例潰瘍性血管瘤，潰瘍面清創(chuàng)后用595nm PDL治療;非潰瘍面采用雙波長激光系統(tǒng)（Cynergy MultiplexTM，Cynosure，Westford，MA）595nm和1 064nm順序輸送進行治療，取得滿意療效，隨訪無復(fù)發(fā)。此外，長脈寬倍頻Nd：YAG 532nm激光、長脈寬Nd：YAG1 064nm激光、強脈沖光均可用于治療血管瘤，但其穿透表淺，治療次數(shù)增多，療效低于585nm或595nm脈沖染料激光及長脈寬Nd：YAG激光。隨著激光技術(shù)的進步以及治療方式的多樣化，激光治療IH呈現(xiàn)出了不同的組合方式，針對IH的部位、分類、風(fēng)險分級選擇合適的治療參數(shù)及組合方案顯得尤為重要。由于激光沒有藥物的相關(guān)副作用，越來越多的專家及患兒家屬將激光治療作為皮膚型IH的首選治療。

2.5 手術(shù)及聯(lián)合治療：手術(shù)治療非常規(guī)一線治療方法，主要用于改善外形和功能，針對其他治療無效者。由于IH發(fā)生在皮膚的不同部位，并且受分類及風(fēng)險分級的影響，聯(lián)合治療方案越來越被推崇。目前聯(lián)合治療方法多種多樣，如普萘洛爾聯(lián)合β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、脈沖染料激光，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硬化劑，聚桂醇聯(lián)合激光等。聯(lián)合治療的目的是有效治療、降低治療風(fēng)險及縮短治療時間，提高治療滿意度。

3 ?小結(jié)

嬰幼兒血管瘤的治療是否需要早期積極干預(yù)，應(yīng)進行風(fēng)險評估，再確定治療方案。由于IH的風(fēng)險分級不同及存在個體差異，針對風(fēng)險分級高的患兒，應(yīng)早期積極干預(yù)。目前，普萘洛爾和激光作為一線治療方法，但并不適用于所有的血管瘤類型，隨著治療方式的多樣化，聯(lián)合治療將成為一種趨勢，無論何種治療方法都應(yīng)密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并及時調(diào)整。

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[收稿日期]2018-11-10

本文引用格式：譚紅梅，吳 煒，趙居艷，等.嬰幼兒血管瘤治療進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：163-166.