黃褐斑的光電治療進(jìn)展

劉冰 齊婧 李承新

[摘要]黃褐斑是一種常見的發(fā)生于女性面部的色素增加性疾病，發(fā)病因素多樣，具體機(jī)制尚未完全闡明。黃褐斑的治療包括局部外用、系統(tǒng)口服、序貫治療以及聯(lián)合治療，目前認(rèn)為聯(lián)合治療是最佳的治療方案。在聯(lián)合治療中光電治療占有非常重要的地位，主要包括強(qiáng)脈沖光、調(diào)Q激光、皮秒激光、非剝脫性點(diǎn)陣激光、剝脫性點(diǎn)陣激光以及其他激光。其中強(qiáng)脈沖光、調(diào)Q激光及皮秒激光的療效及安全性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，其他光電療法的療效及安全性仍待研究。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑;光電技術(shù);治療;激光;強(qiáng)脈沖光

[中圖分類號(hào)]R758.4+2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）05-0015-04

Progress in Laser and Light Therapy of Melasma

LIU Bing， QI Jing， ?LI Cheng-xin

（ Department of Dermatology，the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China）

Abstract： Melasma is a common acquired condition of symmetric hyperpigmentation， typically occurring on the face， with higher prevalence in females. The etiology of melasma is multifactorial and the pathogenesis has not been fully elucidated. Treatments for melasma include topical， oral， procedural，and combination treatments， of which the combination treatments has been the most accepted. Laser and light therapy for melasma include intense pulsed light， Q-switch lasers， picosecond lasers， nonablative fractional lasers， ablative fractional lasers and other laser and light treatments. Of which the first three were well accepted by physicians and patitents， but the efficacy and safety of other approaches were still controversial.

Key words： melasma; laser and light therapy; treatment; laser; IPL

黃褐斑是一種常見的發(fā)生于女性面部的色素增加性疾病。其特點(diǎn)為發(fā)生于面部的暗褐色斑片，也有一些患者皮損累及頸部、前胸和前臂，少數(shù)患者為男性[1-2]。發(fā)病多與家族史、紫外線暴露和激素水平變化等相關(guān)[3]。黃褐斑的治療包括局部外用、系統(tǒng)口服、序貫治療以及聯(lián)合治療，目前普遍認(rèn)為聯(lián)合治療為最佳治療方法。聯(lián)合治療主要包括局部外用制劑聯(lián)合、多種系統(tǒng)用藥聯(lián)合、多種光電治療聯(lián)合、中藥聯(lián)合針灸、光電聯(lián)合藥物等方法[4-5]。

近年來，光電治療黃褐斑取得了一定療效，其機(jī)制在于光電治療的脈寬在黑素顆粒的熱弛豫時(shí)間內(nèi)，利用光爆破作用將其打碎，而避免損傷周圍皮膚，同時(shí)又可利用選擇性光熱作用改善血管擴(kuò)張、用光調(diào)作用起到修復(fù)皮膚屏障[4]。當(dāng)然，對(duì)于黃褐斑患者，尤其是膚色較深的患者，治療過程中需注意避免炎癥后色素沉著的發(fā)生。本文對(duì)目前臨床中黃褐斑的光電治療進(jìn)行綜述如下。

1 ?強(qiáng)脈沖光治療

強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）治療的優(yōu)勢(shì)在于其波段較寬（400～1 200nm），不論對(duì)于表皮還是真皮的色素都能起到一定的治療效果，且一些設(shè)備在治療過程中可針對(duì)不同的靶色基（如黑色素或血紅蛋白）選擇不同的波段進(jìn)行治療，以達(dá)到更好的治療效果。Hassan等[6]采用了半側(cè)臉對(duì)照研究的方式比較了IPL和PDL治療29例女性患者面部黃褐斑的療效，并采用mMASI評(píng)分（modified Melasma Area and Severity Index score）評(píng)估臨床改善程度，同時(shí)采用免疫組化染色標(biāo)記血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）觀察黃褐斑患者血管變化情況，最終證實(shí)，PDL及IPL對(duì)于黃褐斑治療均有效，而對(duì)于表皮型黃褐斑及血管擴(kuò)張嚴(yán)重的患者，IPL療效更佳。兩種治療方式對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的減少程度一致。

2 ?調(diào)Q激光治療

調(diào)Q激光是常用于解決真表皮色素問題的激光設(shè)備，常用的波長(zhǎng)包括532nm、694nm、755nm和1 064nm。Polnikorn提出采用重復(fù)亞閾值（<5J/cm2）的脈沖調(diào)Q1 064nm激光治療黃褐斑，大光斑重復(fù)能量的治療可以形成亞光熱作用，將黑素顆粒打碎并使它們擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)中而不破壞細(xì)胞質(zhì)，既能起到治療作用又減少了對(duì)黑素細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞的損傷，避免了不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。根據(jù)研究顯示，調(diào)Q 1 064nm激光在治療過程中可通過光調(diào)作用降低黑素蛋白的表達(dá)水平，造成包括α-MSH、酪氨酸酶、TPR-1、TRP-2和NGF表達(dá)下降，而保證黑素細(xì)胞數(shù)量無變化[4]。除調(diào)Q532nm激光因作用深度較淺且易于導(dǎo)致色素沉著，較少用于黃褐斑治療外，其他三種激光在黃褐斑治療中均有一定程度的應(yīng)用。

Choi等[8]對(duì)40例Ⅲ～Ⅳ型皮膚的黃褐斑患者進(jìn)行調(diào)Q1 064nm激光治療，能量1.2～2.0J/cm2，光斑8mm，頻率10Hz，每周治療1次，平均治療10次，采用mMASI及PGA（physician's global assessment）對(duì)皮損改善程度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，治療后mMASI下降54.23%，PGA 2.5%顯著改善、35%改善、37.5%一般改善、15%改善不明顯、10%無改善。不良反應(yīng)方面，2例患者出現(xiàn)色素減退及反彈性色素沉著，最終證實(shí)，大光斑低能量調(diào)Q1 064nm激光對(duì)于亞洲人黃褐斑治療安全且有效。

相對(duì)于調(diào)Q1 064nm Nd：YAG激光，調(diào)Q755nm紫翠寶石激光治療黃褐斑的案例相對(duì)較少，但也有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。Fabi等采用隨機(jī)半側(cè)臉對(duì)照的方式比較了低能量調(diào)Q1 064nm及調(diào)Q755nm激光治療黃褐斑的療效及安全性，該試驗(yàn)納入20例混合型黃褐斑患者，半側(cè)臉隨機(jī)采用調(diào)Q1 064nm及調(diào)Q755nm激光進(jìn)行治療，間隔1周，共治療6次，并在基線、治療三次后及最后一次治療后的2、12、24周進(jìn)行隨訪，采用mMASI及自我調(diào)查問卷來評(píng)估治療效果。結(jié)果顯示，雙側(cè)臉在治療后皮損均顯著改善（22%調(diào)Q1 064nm側(cè)及17%調(diào)Q755nm側(cè)），且兩側(cè)無顯著性差異。不良反應(yīng)方面，僅有1例患者出現(xiàn)了雙側(cè)面部的色素沉著[9]。

在臨床中，調(diào)Q694nm紅寶石激光也常用于黃褐斑的治療。Zhou等研究了調(diào)Q694nm紅寶石激光聯(lián)合超聲導(dǎo)入左旋維C治療黃褐斑的有效性及安全性，該試驗(yàn)納入了26例黃褐斑患者，采用調(diào)Q694點(diǎn)陣激光，能量2.5～4J/cm2，同時(shí)聯(lián)合超聲導(dǎo)入左旋維C，治療間隔2周，共治療4～6次，黃褐斑的MASI從治療前的15.51±3.00下降至10.02±4.39，治療前后比較，具有顯著性差異（P<0.01），不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為暫時(shí)的水腫及紅斑，未見長(zhǎng)期不良反應(yīng)發(fā)生，因而證實(shí)了該治療的安全性及有效性[10]。

3 ?皮秒激光治療

近年來，逐漸興起的皮秒激光將調(diào)Q激光納秒級(jí)脈寬降至皮秒級(jí)，增強(qiáng)了對(duì)色素的爆破能力。目前，皮秒激光的輸出波長(zhǎng)包括532nm、755nm及1 064nm等，但是到今為止尚未有科學(xué)研究指出，是使用良性色素病變治療參數(shù)還是采用大光斑低能量的方式治療效果更佳[2]。但從理論上來講，皮秒激光不失為治療黃褐斑的一種新方法。

Lee等采用半側(cè)臉對(duì)照的方式比較了755nm紫翠寶石皮秒激光及調(diào)Q1 064nm激光治療黃褐斑的療效性及安全性。該研究納入了12例黃褐斑患者，其中左側(cè)面部采用調(diào)Q1 064nm 激光治療，另一側(cè)采用755nm紫翠寶石皮秒激光治療，治療間隔1月，共治療4次。755nm皮秒激光治療參數(shù)為0.88～1.18J/cm2，調(diào)Q1 064nm激光治療參數(shù)為初起8mm光斑、能量密度2.0J/cm2 ，繼而調(diào)整為6mm光斑、能量密度3.5J/cm2，且最終治療參數(shù)為4mm光斑、3.2J/cm2。治療終點(diǎn)為輕微紅斑、水腫，不伴有瘀斑。由兩名獨(dú)立的皮膚科醫(yī)生對(duì)患者治療前后進(jìn)行評(píng)分以評(píng)估其治療效果。數(shù)據(jù)顯示，治療2次后755nm皮秒側(cè)取得了顯著改善，隨訪3周后，755nm皮秒側(cè)較另外一次皮損改善更為顯著，證實(shí)其效果更佳[11]。泰國(guó)學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、評(píng)估者盲的半側(cè)臉對(duì)照研究，比較了1 064nm皮秒點(diǎn)陣激光聯(lián)合氫醌與單純氫醌乳膏治療黃褐斑療效與安全性[12]。該研究納入了33例混合型黃褐斑女性患者，采用隨機(jī)法確定半側(cè)臉治療方式，并在12周時(shí)采用mMASI評(píng)估臨床療效、Mexameter MX18?評(píng)估色素指數(shù)、受試者評(píng)估滿意度以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）。結(jié)果皮秒治療側(cè)mMASI較對(duì)側(cè)顯著下降（P=0.035），余指標(biāo)無顯著性差異。治療期間不良反應(yīng)包括暫時(shí)性紅斑及輕微鱗屑。

目前，也有少量皮秒激光設(shè)備配備雙波長(zhǎng)模式，可彌補(bǔ)單一波長(zhǎng)不足，雙波長(zhǎng)皮秒激光也可用于黃褐斑的治療。韓國(guó)學(xué)者Choi等采用1 064nm及595nm雙波長(zhǎng)皮秒激光聯(lián)合2%氫醌乳膏進(jìn)行治療，并比較了其與單純2%氫醌乳膏治療的有效性及安全性。該試驗(yàn)納入39例黃褐斑患者，半側(cè)臉隨機(jī)采用1 064nm及595nm雙波長(zhǎng)皮秒激光聯(lián)合2%氫醌乳膏治療（方案2%氫醌乳膏每日1次，治療7周，激光治療每周1次，治療5周）或單純2%氫醌乳膏治療（方案氫醌乳膏每日1次，治療7周），治療后評(píng)估其相對(duì)亮度值（relative lightness values，RLU）、mMASI以及患者滿意度。結(jié)果顯示，39例患者中，聯(lián)合治療側(cè)有76.92%的患者達(dá)到51%以上RLU改善，而對(duì)照側(cè)僅有2.56%。治療7周后，聯(lián)合治療側(cè)mMASI下降程度顯著高于對(duì)照側(cè)（P<0.005），而在其后的觀察中，兩者相比無顯著性差異。在試驗(yàn)及隨訪過程中，未見不良反應(yīng)的發(fā)生。從而證實(shí)，此雙波長(zhǎng)的皮秒激光，對(duì)于亞洲人尤其是韓國(guó)黃褐斑患者治療安全、有效[13]。

4 ?非剝脫性點(diǎn)陣激光治療

非剝脫性點(diǎn)陣激光（NAFL）靶色基為水，在治療中可以在治療區(qū)域形成熱凝固帶而不造成剝脫性損傷，治療期間角質(zhì)層無破損，常見紅斑及輕度腫脹。常見的非剝脫性點(diǎn)陣激光波長(zhǎng)包括1 440nm、1 540nm、1 550nm、1 565nm以及1 927nm。其中1 440nm、1 540nm、1 550nm波長(zhǎng)NAFL激光可穿透皮膚表皮到達(dá)真皮中層（穿透深度約可達(dá)1500μm），因而，可以誘導(dǎo)膠原新生及重塑。治療后經(jīng)表皮微小損傷區(qū)被認(rèn)為有助于真皮內(nèi)色素代謝，這也是目前認(rèn)為NAFL治療黃褐斑的一個(gè)主要機(jī)制[14]。

美國(guó)FDA于2005年批準(zhǔn)1 550nm NAFL應(yīng)用于黃褐斑的治療。Karsai等研究者納入51名黃褐斑患者（90.2%女性，9.8%為男性），隨機(jī)分組分別使用廣譜防曬霜治療（25例，49%）及廣譜防曬霜聯(lián)合1 550nm NAFL治療（26例，51%），比較其療效性及安全性[15]。激光治療組共治療4次，每次間隔三周，能量15mJ/MTZ（microthermal zone），每pass治療密度131 MTZs/cm2，治療總密度1 048 MTZs/cm2，共治療8 passes，總覆蓋面積20%。治療過程中觀察的主要指標(biāo)為黃褐斑面積及mMASI、PGA（physicians global assessment），次要指標(biāo)為患者療效客觀評(píng)估及滿意度評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后皮損均得到顯著改善，但兩者無顯著性差異，其研究結(jié)果不支持1 550nm NAFL對(duì)于黃褐斑治療的有效性。與此同時(shí)，韓國(guó)學(xué)者Kim比較了低能量調(diào)Q1 064nm激光聯(lián)合1 550nm NAFL激光與單純低能量調(diào)Q1 064nm激光治療黃褐斑的療效，納入26例黃褐斑患者，所有患者均進(jìn)行調(diào)Q1 064nm激光治療（6mm光斑，能量1.2～1.4J/cm2），每次間隔2周，共治療10次，同時(shí)在試驗(yàn)側(cè)進(jìn)行1 550nm NAFL治療（dynamic模式，能量6～8mJ/MTZ，總密度300 MTZs/cm2，每次間隔4周，共治療5次。經(jīng)對(duì)比治療后mMASI、PGA，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式間無顯著性差異[16]。因此，近期的研究證實(shí)，不論是在白色人種還是黃色人種中，1 550nm NFAL治療黃褐斑療效仍有待于進(jìn)一步證實(shí)。

1 540nm非剝脫點(diǎn)陣激光用于黃褐斑治療的案例也有報(bào)道。在2012年發(fā)表的一項(xiàng)臨床觀察中，有14例患者接受了半側(cè)臉1 540nm NAFL激光治療，能量320 MTZ/cm2，脈寬15ms，治療時(shí)間分別在第0周、第3～4周、第6～8周，并在第26～28周進(jìn)行了隨訪[17]。治療及隨訪期間醫(yī)生及患者均對(duì)療效進(jìn)行了評(píng)估。在26～28周隨訪中，醫(yī)患評(píng)估治療有效性分別為83%及75%。數(shù)碼照片及SIAscope（?）設(shè)備評(píng)估改善程度分別為第一次治療后54%及85%，第二次治療后61%及85%，第三次治療后41%及58%，其中膚色較淺的患者療效更佳，治療中有2例Ⅲ～Ⅳ型皮膚患者出現(xiàn)了炎癥后色素沉著。該觀察證實(shí)，在局部治療失敗的情況下，可考慮1 540nm NAFL作為Ⅰ/Ⅱ型皮膚的替代治療，而對(duì)于膚色較深的Ⅲ/Ⅳ型皮膚，考慮該治療需慎重。Geddes等[18]回顧了兩年內(nèi)11例血管型黃褐斑患者采用PDL聯(lián)合低能量1 927nm NAFL治療黃褐斑的情況，發(fā)現(xiàn)有54%的患者黃褐斑改善程度超過50%，入組患者面部紅斑改善情況與黃褐斑改善情況類似。在觀察過程中，未見患者病情反彈或加重，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。因而認(rèn)為，對(duì)于血管型黃褐斑，無論是輕微還是亞臨床毛細(xì)血管擴(kuò)張，可考慮血管治療型激光與低能量非剝脫點(diǎn)陣激光聯(lián)合治療，可取得較好的效果及較高的患者滿意度。

5 ?剝脫性點(diǎn)陣激光治療

常見的剝脫性點(diǎn)陣激光包括CO2點(diǎn)陣激光及2 940nm Er：YAG激光，在臨床中，由于剝脫性點(diǎn)陣激光對(duì)皮膚損傷較大，易造成炎癥后色素沉著或黃褐斑加重，故一般較少用于黃褐斑的治療當(dāng)中。

Tawfic等[19]學(xué)者比較了低能量CO2點(diǎn)陣激光單獨(dú)治療與聯(lián)合局部氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效。該實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)半側(cè)臉對(duì)照的方式，納入了30例女性黃褐斑患者，所有患者全臉采用低能量CO2點(diǎn)陣激光治療（能量12W），隨機(jī)一側(cè)治療后外用氨甲環(huán)酸或激光治療前顯微注射氨甲環(huán)酸，該治療每4～6周1次，共治療5次，采用mMASI、黑色素指數(shù)（MI）、紅斑指數(shù)（EI）在治療前及最后一次治療結(jié)束后2周進(jìn)行評(píng)估。治療后患者面部雙側(cè)皮損均得到顯著改善，mMASI、MI較治療前顯著下降，EI僅在CO2點(diǎn)陣激光側(cè)改善明顯。在對(duì)照的半側(cè)臉，mMASI改善程度CO2點(diǎn)陣激光側(cè)優(yōu)于聯(lián)合治療側(cè)，MI兩者無顯著性差異。治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為輕微的疼痛感。因而Tawfic等得出結(jié)論，低能量CO2點(diǎn)陣激光治療黃褐斑安全有效，外用及顯微注射氨甲環(huán)酸對(duì)于黃褐斑的療效仍有待于進(jìn)一步研究。當(dāng)然，對(duì)于亞洲有色人種來說，采用此類激光治療黃褐斑仍然要慎之又慎。

近來，有中國(guó)學(xué)者報(bào)道了2例2 940nm剝脫性點(diǎn)陣激光及調(diào)Q1 064nm激光聯(lián)合治療黃褐斑的案例[20]。該學(xué)者采用2 940nm點(diǎn)陣激光，能量0.7J/cm2，光斑12mm，頻率15Hz，治療至皮損發(fā)白，繼而采用調(diào)Q1 064nm激光，能量2.0J/cm2，光斑10mm，頻率12Hz治療至出現(xiàn)紅斑，在其后的3周內(nèi)，每周進(jìn)行1次調(diào)Q1 064nm激光治療。治療后1個(gè)月，2例患者皮損均得到顯著改善，治療后6個(gè)月隨訪，患者均未出現(xiàn)炎癥后色素沉著或皮損加重等不良反應(yīng)。2 940nm點(diǎn)陣激光對(duì)于表皮的剝脫作用或許有助于其后的調(diào)Q1 064nm激光破壞更深層次的色素顆粒，從而增強(qiáng)其療效[20]。但此類治療對(duì)于能量的控制仍然非常關(guān)鍵，否則易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

6 ?其他治療

可用于黃褐斑治療的其他設(shè)備包括脈沖染料激光（PDL，585nm或595nm）、溴化銅激光（CuBr， 511～578nm）、射頻等[2-3]。此類激光在臨床中使用較少，且多與其他激光聯(lián)合治療。PDL及CuBr激光對(duì)于黃褐斑的治療往往為改善其血管擴(kuò)張的問題，其中PDL對(duì)于黃褐斑的的綜合治療在本文IPL部分已經(jīng)進(jìn)行了介紹[21]。Lee及其同事在2010年對(duì)4名黃褐斑皮損處有毛細(xì)血管擴(kuò)張的患者采用CuBr激光治療，治療后患者的mMASI顯著下降[22]。當(dāng)然，同時(shí)也有其他研究否認(rèn)了CuBr激光治療黃褐斑的有效性[23]。射頻治療的可能機(jī)制為射頻可引起細(xì)胞生物刺激、細(xì)胞內(nèi)氧合作用以及血管擴(kuò)張，進(jìn)而起到治療作用[24]。2014年一項(xiàng)回顧性研究中對(duì)50例黃褐斑患者采用單極射頻曲酸導(dǎo)入治療，結(jié)果獲得MASI評(píng)分下降及炎癥緩解，但由于此臨床觀察并沒有對(duì)照組，因而其結(jié)論有待于進(jìn)一步研究證實(shí)[24]。此類光電治療在臨床中應(yīng)用很少，其療效性也有爭(zhēng)議，在臨床中不應(yīng)作為首選治療方式。

總之，黃褐斑作為一種色素增加性疾病，其機(jī)制復(fù)雜，單一治療往往不能使疾病得到較好的緩解，系統(tǒng)及局部用藥、光電治療、中醫(yī)中藥綜合治療在臨床廣泛應(yīng)用，其中光電治療是其中非常重要的一部分，盡管理論上對(duì)于黃褐斑有效的光電治療很多，但目前得到廣泛認(rèn)可的仍然是強(qiáng)脈沖光、調(diào)Q激光及皮秒激光，其他激光的療效及安全性仍有待于進(jìn)一步評(píng)估。

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[收稿日期]2019-03-26

本文引用格式：劉冰，齊婧，李承新.黃褐斑的光電治療進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：15-18.